KR20140021585A - 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 조성물 - Google Patents

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마하루크 테매스프 러스톰지
아닐쿠마르 수렌드라쿠마르 간디
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루비콘 리서치 피브이티. 엘티디.
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Abstract

본 발명은 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 조성물 및 이런 조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 사프롭테린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 안정한 조성물에 관한 것이다.

Description

테트라하이드로바이옵테린의 안정한 조성물{Stable compositions of tetrahydrobiopterin}
본 발명은 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 조성물 및 이런 조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 사프롭테린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 안정한 조성물에 관한 것이다.
아미노산은 생명의 근원이며 신체의 20%를 구성한다. 이들은 두 부류 - 신체에서 합성되지 않아서 식품으로부터 반드시 섭취해야 하는 필수 아미노산; 및 비 필수 아미노산으로 나뉜다. 페닐알라닌은 여러 신경전달물질 및 갑상선 호르몬의 합성을 위한 전구체로서 작용하는 티로신의 합성을 위한 중요한 전구체인 8개 필수 아미노산 중 하나이다. 페닐알라닌에 대한 생리학적 조건은 식품 단백질 섭취에 의해 전적으로 충족된다. 단백질의 일반적인 식품 섭취는 과량의 페닐알라닌을 제공하며 혈액 페닐알라닌 수준은 이용, 신진대사 및 배설을 통해 비 독성 수준 내로 유지된다. 그러나 신체가 페닐알라닌을 티로신으로 신진대사 하지 못할 때, 몸에서 페닐알라닌의 수준은 상승하여 중추신경계의 기능을 심각하게 손상시키는 고페닐알라닌혈증으로 불리는 희귀 질환을 일으킨다.
고페닐알라닌혈증(HPA)은 보통 염색체 열성 소질로 유전되고 2mg/dL 또는 120mmol/L의 상부 참조 범위의 한계를 초과하는 혈액 페닐알라닌 수준의 존재를 특징으로 하는 선천적 신진대사 이상이다. HPA는 (i) 섭취한 페닐알라닌의 티로신으로의 변환에 필요한 효소 페닐알라닌 하이드록실라제(PAH)의 결핍, PAH 효소 부존재 또는 돌연변이된 PAH 효소 때문에 유발된 HPA; 이 질환은 페닐케톤뇨증(PKU)으로 알려져 있다 또는 (ii) 생합성 또는 재생의 결함들 때문에 효소 PAH의 테트라하이드로바이옵테린(BH4) 보조 인자의 결핍으로부터 기인한 HPA로 나뉜다.
테트라하이드로바이옵테린은 페닐알라닌 하이드록실라제, 티로신 하이드록실라제, 트립토판 하이드록실라제 및 이들의 활성과 촉매작용을 조절하는 산화질소 신타아제를 포함하는 여러 상이한 효소에 대한 보조 인자인 천연 발생 프테린 패밀리의 생물 활동에 필요한 아민이다. 이런 효소들은 신경전달물질 세로토닌(5-하이드록시트립타민), 멜라토닌, 도파민, 노르에피네프린(노르아드레날린), 에피네프린(아드레날린) 및 산화질소(NO)의 생합성에서 속도를 제한한다.
상기한 두 질환 때문에 유발된 고페닐알라닌혈증을 제어하기 위해서, 식이섭취변화가 뒤따른다. 이런 식이섭취변화는 통상적으로 천연적이며 페닐알라닌이 없거나 적은 식품을 환자에게 투여하는 것을 요구한다. 그러나 적은 페닐알라닌을 제공하는 것은 별론으로 하고, 이런 식이요법은 다른 필수 아미노산, 비타민 및 미네랄의 여러 다른 원료를 제거한다. 결과적으로 이런 식이요법은 부적절한 단백질, 비타민 및 미네랄을 제공하여 정상적인 성장과 발달을 방해한다. 성인들은 별론으로 하고, 아기들의 경우 적은 페닐알라닌 함량을 가지는 신생아 분유는 주요 식품 공급원이다. 구입할 수 있는 페닐알라닌 제거 단백질 분유는 대부분 맛이 써서 식품을 맛없게 한다. 또한 식이 단백질의 엄격한 섭생요법은 모든 연령의 환자들이 일상 생활에서 따르기가 실질적으로 불가능하다.
따라서 식이요법 제약을 제거하고 테트라하이드로바이옵테린의 경구 조성물을 제공함으로써 식이요법을 경구 치료법으로 대체하거나 보충할 필요가 존재한다.
또한 BH4-반응성 PAH 결핍은 효소 활성을 자극하여 혈청 페닐알라닌을 낮춤으로써 경구 BH4 로딩에 반응하는 인간 PAH 유전자의 돌연변이에 의해 유발된 고페닐알라닌혈증 또는 페닐케톤뇨증의 변형으로서 진단되었다. BH4는 PAH 합성에 샤페론-유사 효과(chaperone-like effect)를 가지며 및/또는 효소 자동 불활성화 및 분해에 대한 보호 보조 인자이다.
따라서, BH4 단독의 투여가 BH4-반응성 고페닐알라닌혈증의 치료에 효과적인 것으로 증명되었기 때문에, 유일한 이용가능한 치료는 식이요법이었고, 질병의 효과적인 치료법의 개발, 특히 효과적인 테트라하이드로바이옵테린 제제의 개발은 시급한 요구이다.
사프롭테린 다이하이드로클로라이드는 자연적으로 발생하는 테트라하이드로바이옵테린의 합성 형태이다. 사프롭테린 다이하이드로클로라이드는 화학적으로 (6R)-2-아미노-6-[(1R,2S)-1,2-다이하이드록시프로필]-5,6,7,8-테트라하이드로-4(1H)-프테리디논 다이하이드로클로라이드로 나타내어진다. 6R 형태는 약리학적으로 효과적인 반면 6S 형태는 페닐알라닌 하이드록실라제의 불활성화를 일으켜서, 6R 형태의 효과를 억제할 수 있다. 사프롭테린 다이하이드로클로라이드는 결정 분말이며, 흡습성이며 물에 매우 잘 녹으며 용해도는 1g/ml보다 크다. 이는 다형성을 나타내며 여러 결정 형태가 확인되었고; 모든 다형성 형태 중에서, 형태 B는 열역학적으로 안정한 결정 무수물 형태로 확인되었다. 사프롭테린 다이하이드로클로라이드는 현재 상품명 쿠반(Kuvan)TM으로 100mg의 경구 가용성 정제로 구입할 수 있다. 이것은 미국에서 바이오마린에 의해 그리고 유럽에서는 머크 세로노에 의해 판매된다. 쿠반(Kuvan)TM은 고페닐알라닌혈증이 희귀질환이기 때문에 희귀약품으로 지정되었다. 쿠반(Kuvan)TM은 테트라하이드로바이옵테린 반응성 페닐케톤뇨증에 의한 고페닐알라닌혈증을 가진 환자들에서 혈중 페닐알라닌 수준을 낮춘다. 이는 페닐알라닌 제한 식이요법과 함께 사용될 것이다. 페닐케톤뇨증을 가진 환자들에서 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 역할은 내생적 페닐알라닌 하이드록실라제 활성을 가능하게 하는 것이며 페닐알라닌의 산화성 신진대사를 부분적으로 회복하여, 혈중 페닐알라닌 수준을 낮추는 것이다. BH4 결핍을 가진 환자들에서, 사프롭테린 다이하이드로클로라이드는 사라진 보조 인자의 외인성 공급원을 제공함으로써 내생 페닐알라닌 하이드록실라제 활성을 회복한다.
테트라하이드로바이옵테린은 불안정한 화합물이며; 주위 온도에서 분자 산소의 존재하에서 자동산화되기 쉽다( Davis et al ., Eur . J. Biochem ., Vol 173, 345-351, 1988). 이는 또한 pH 7.4에서 수용액에서 자동 산화가 일어나서 7,8-다이하이드로바이옵테린(BH2)을 형성한다(Thonyl et al., 2000). 테트라하이드로바이옵테린은 또한 매우 흡습성이다. 따라서 실온에서 분해되기 쉬운 테트라하이드로바이옵테린을 포함하는 안정한 경구 조성물의 개발은 힘든 작업이다.
미국특허 7566462에 개시된 대로 쿠반(Kuvan)TM의 제제는 안정한 정제 제제의 제조를 위한 (6R)-L-에리쓰로-테트라하이드로바이옵테린 다이하이드로클로라이드의 다형체 B, 항산화제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체의 사용을 기술하며; 약 1:5 내지 약 1:30의 항산화제 대 (6R)-L-에리쓰로-테트라하이드로바이옵테린 다이하이드로클로라이드의 비 중량비가 사용되었다. 실온과 약 60% 습도에서 용기 속에서 6개월 후 이런 조성물은 최초량의 적어도 약 95%의 (6R)-L-에리쓰로-테트라하이드로바이옵테린 다이하이드로클로라이드를 보유한다. 쿠반(Kuvan)TM은 25℃ 이하에서 저장할 때 3년의 사용 수명을 가진다. 유럽 공개공보 1757293A1은 활성 성분으로 사프롭테린 하이드로클로라이드; 향료; 산 및 산화에 안정한 착색제; 및 안정제로서 아스코르브산 또는 L-시스테인 하이드로클로라이드를 포함하며, 과립, 미세 과립 또는 마른 시럽 형태로 제공된 BH4-반응성 고페닐알라닌혈증의 치료를 위한 약학적 제제를 개시하며, 제제는 0.9% 이하의 수분 함량을 가진다(건조감량). 유럽 공개공보 1757293A1은 수분에 의해 유발된 사프롭테린 하이드로클로라이드의 분해는 생산하는 동안 0.9% 이하로 제제의 수분 함량을 유지함으로써 예방될 수 있다는 것을 개시한다. 미국 특허 4778794는 담체 이외에, 테트라하이드로바이옵테린을 안정화하는 항산화제를 포함하는 약학적 조성물을 개시하며; 항산화제 대 활성 성분의 중량비는 0.2 - 1.5이다. 또한 스키릭 실험실로부터의 테트라하이드로바이옵테린 정제는 1:1의 비율로 활성 성분과 항산화제 아스코르브산을 포함하며 실온에서 이런 정제는 2개월의 사용 수명을 가지며 5℃ 이하에서 4개월 동안 안정하다.
따라서 비록 연구자들이 다양한 비율로 안정제를 포함하는 스프롭테린의 조성물을 개발하였으나, 이런 조성물들의 안정성은 실온 또는 40℃/75% 상대 습도에서 낮으며 냉장하에서 저장될 필요가 있다. 이런 테트라하이드로바이옵테린 조성물의 낮은 안정성은 상업적으로 바람직하지 않으며 부적절한 저장에 의한 현저한 분해는 치료를 방해할 수 있다. 따라서 냉장하지 않을 때에도 장기간 동안 더욱 안정하며 원하는 활성 성분의 양을 보유하는 테트라하이드로바이옵테린의 제제에 대한 요구가 존재한다.
또한 사프롭테린의 조성물에 존재하는 안정제 및 다른 부형제의 양과 형태가 활성 성분 및 이의 조성물의 안정성을 결정한다. 너무 작거나 너무 많은 안정제는 사프롭테린의 조성물의 안정성에 영향을 줄 수 있고 따라서 적절한 양의 안정제가 이런 조성물에 존재해야 한다. 또한 테트라하이드로바이옵테린은 수분의 존재하에서 분해되고 환원당과 반응할 수 있거나 강한 환원력 때문에 일부 부형제의 탈색을 일으킬 수 있다. 또한 사프롭테린의 안정성은 이의 조성물의 제조 과정 동안 보장될 필요가 있다.
따라서, 적절한 양의 안정화제 및/또는 다른 부형제를 가지는 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 조성물을 개발할 필요가 존재한다. 철저한 연구 후에 본 발명자들은 테트라하이드로바이옵테린의 안정성과 관련된 문제들을 극복하였고 테트라하이드로바이옵테린 및 냉장하지 않을 때에도 장기간의 시간 동안 안정한 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 경구 조성물을 개발하였다. 따라서 본 발명에 따른 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 조성물은 제품의 전체 사용 수명 동안 원하는 양의 활성 성분을 제공한다.
본 발명은 테트라하이드로바이옵테린 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 안정한 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 안정한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
본 발명은 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 조성물 및 이런 조성물을 생산하는 방법 및 이런 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 테트라하이드로바이옵테린 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 안정한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 사용된 테트라하이드로바이옵테린은 유리 염기, 유리 산 또는 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 전구체, 활성 대사물질, 유도체, 유사체, 다형체, 용매화물, 수화물, 비결정 형태, 거울상이성질체, 광학 이성질체, 호변이성질체, 라세미 혼합물 등 또는 이의 임의의 혼합물 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 형태의 전구체는 다이하이드로네옵테린 트라이포스페이트, 바이옵테린, 세피압테린, 7,8-다이하이드로바이옵테린 등 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 테트라하이드로바이옵테린의 적절한 유도체는 N2-메틸 H4 바이옵테린, N5-메틸 H4 바이옵테린, N5-포밀 H4 바이옵테린, N5-아세틸 H4 바이옵테린, 1',2'-다이아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로바이옵테린, 6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드롭테린, 6-하이드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드롭테린, 6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드롭테린, 테트라하이드롭테린의 하이드라진 유도체, 2-N-스테아로일-1',2'-다이-O-아세틸-L-바이옵테린, L-테트라하이드로바이옵테린, 테트라하이드로퓨란일피리미딘 유도체, 7,8-다이하이드로바이옵테린, 다이하이드로리포산과 같은 테트라하이드로바이옵테린의 리포산 유도체 등 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 테트라하이드로바이옵테린의 적절한 유사체는 6-메톡시메틸-테트라하이드롭테린, 프테리딘, 네옵테린, 바이옵테린, 7,8-다이하이드로바이옵테린, 6-메틸테트라하이드롭테린, 6-치환 테트라하이드롭테린, 6R-L-에리쓰로-테트라하이드로바이옵테린, 세피압테린, 6,7-다이메틸테트라하이드롭테린, 6-메틸 바이옵테린, 7-테트라하이드로바이옵테린 등 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
산 또는 염기 첨가염과 같으나 이에 제한되지 않는 적절한 약학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 테트라하이드로바이옵테린의 적절한 약학적으로 허용가능한 염기 첨가염은 알칼리 및 알칼리토금속 또는 유기 아민과 같으나 이에 제한되지 않는 금속 또는 아민으로 형성될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리, 알킬리토금속, 암모늄 및 4차 암모늄 양이온과 같으나 이에 제한되지 않는 약학적으로 허용가능한 양이온으로 제조될 수 있다. 적절한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 칼슘 또는 철 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 아민은 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 히스티딘, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 약학적으로 허용가능한 산 첨가염은 무기 또는 유기산 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 산 염의 예들은 하이드로클로라이드, 아세테이트, 시트레이트, 살리실레이트, 나이트레이트, 포스페이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 적절한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 타르타르산 또는 만델산, 염산, 브롬산, 황산 또는 인산; 유기 카복실산, 설폰, 설포 또는 포스포산 또는 N-치환 설팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 옥살산, 글루콘산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세트옥시벤조산, 엠본산, 니코틴산 또는 아이소니코틴산; 및 아미노산, 천연 단백질의 합성에 관여하는 20 알파 아미노산, 예를 들어, 글루탐산 또는 아스파라트산 및 페닐아세트산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 2 하이드록시에테인설폰산, 에테인 1,2 다이설폰산, 벤젠설폰산, 4 메틸벤젠설폰산, 나프탈렌, 2 설폰산, 나프탈렌 1,5 다이설폰산, 2 또는 3 포스포글리세레이트, 글루코오스 6 포스페이트, N 사이클로헥실설팜산(사이클아메이트의 형성과 함께), 또는 다른 산 유기 화합물, 아스코르브산을 포함한다.
한 실시태양에서, 본 발명의 조성물에 사용된 테트라하이드로바이옵테린은 다이하이드로클로라이드 염 형태이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물에 사용된 테트라하이드로바이옵테린은 사프롭테린이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물에 사용된 테트라하이드로바이옵테린은 (6R)-L-에리쓰로-5,6,7,8-테트라하이드로바이옵테린 다이클로로클로라이드 또는 (6R)-2-아미노-6-[(1R,2S)-1,2-다이하이드록시프로필]-5,6,7,8-테트라하이드로-4(1H)-프테리디논 다이하이드로클로라이드 또는 사프롭테린 다이클로로클로라이드이다.
본 발명은 모든 다형체, 용매화물 및 수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는 비결정 또는 결정 형태의 사프롭테린을 고려한다. 다양한 결정 다형체 형태는 형태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N 및 O를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 목적 내에 안정한 다형체 B의 제조에 사용될 수 있는 모든 결정 형태이다. 한 실시태양에서, 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 형태 B는 본 발명의 조성물에 존재한다.
본 발명의 조성물은 약학적 유효량의 테트라하이드로바이옵테린을 사용한다. 용어 "약학적 유효량"은 치료적 효과 및/또는 유익한 효과를 성취하는데 효과적인 양을 의미한다. 한 실시태양에서 조성물에 사용된 테트라하이드로바이옵테린의 양은 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 95중량%이다. 다른 실시태양에서 조성물에서 테트라하이드로바이옵테린의 양은 조성물의 총 중량의 약 2중량% 내지 약 90중량%이다. 또 다른 실시태양에서, 조성물에서 테트라하이드로바이옵테린의 양은 조성물의 총 중량의 약 5중량% 내지 약 85중량%이다. 한 실시태양에서 본 발명의 조성물은 약 1mg 내지 약 900mg의 테트라하이드로바이옵테린 또는 그 이상의 복용량을 투여할 수 있다. 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물은 약 5mg 내지 약 600mg의 테트라하이드로바이옵테린의 복용량을 투여할 수 있다. 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물은 약 100mg의 복용량을 투여할 수 있다.
테트라하이드로바이옵테린은 분말, 과립, 펠렛, 비드, 미니정제 등의 형태로 본 발명의 제제에 사용될 수 있다. 테트라하이드로바이옵테린의 과립은 습식 과립화, 건식 과립화 또는 롤 압축, 용융 과립화 등과 같으나 이에 제한되지 않는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 활성 성분과는 별개로, 하나 이상의 안정화제를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해서 용어 "안정제"("stabilizer") 및 "안정화제"("stabilizing agent")는 상호교환해서 사용될 수 있고 테트라하이드로바이옵테린 및 이의 조성물을 안정화하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용된 안정화제는 항산화제, 킬레이트제, 다이사카라이드 또는 고급 폴리올, 사이클로덱스트린, 수분 보유제, 소수성제 등 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시태양에서 본 발명의 조성물에 사용된 안정화제는 적어도 하나의 항산화제이다. 항산화제는 산화로부터 활성 성분의 분해를 막기 위해 본 발명의 조성물에 포함된다. 본 발명의 조성물에 사용된 항산화제는 유기 항산화제 및 무기 항산화제 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물에 사용된 유기 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), tert-부틸-하이드로퀴논(TBHQ), 4-하이드록시메틸-2,6-다이-tert-부틸페놀(HMBP), 2,4,5-트라이하이드록시부티로페논(THBP), 알킬갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 에톡시퀸, 갈산, 노르다이하이드로구아이아레트산, 글리신, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트 및 아스코르빌 스테아레이트와 같은 아스코르브산의 지방산 에스터 및 아스코르브산 나트륨, 칼슘 또는 칼륨과 같은 아스코르브산의 염; 에리쓰로브산, L-카르니틴, 아세틸, L-카르니틴, 티오글리세롤, 티오글리콜산(TGA), 시스테인, N-아세틸 시스테인, 메티오닌, 글루타티온, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 글리콜산, 옥살산, 말산, 엘라그산, 알파 토코페롤, 델타 토코페롤과 같으나 이에 제한되지 않는 토코페롤; 리포산, 폴리카르보필-시스테인, 폴리메타크릴-SH, 카복시 메틸셀룰로오스-시스테인과 같은 티올화된 폴리머; 베타-카로틴, 카로티노이드, 플라보노이드, 플라본, 아이소플라본, 플라바논, 카테킨, 안토시아니딘, 칼콘, 비타민, 아미노산; 수퍼옥사이드 디스뮤타제와 같으나 이에 제한되지 않는 효소; 등 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 실시태양에서 유기 항산화제는 산성, 비 산성 또는 이의 임의의 조합일 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용된 무기 항산화제는 메타이아황산 나트륨, 아황산 칼륨, 아황산 나트륨, 티오황산 나트륨 및 이아황산 나트륨과 같은 아황산의 칼륨 및 나트륨염을 포함하나 이에 제한되지 않는 아황산염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 한 실시태양에서 본 발명의 조성물에 사용된 안정화제는 적어도 하나의 킬레이트제이다.
킬레이트제는 테트라하이드로바이옵테린 및 이의 조성물을 안정화 및/또는 산화에 촉매작용을 미치는 중금속 이온들과 반응함으로써 항산화제의 작용을 강화시킨다. 에틸렌 다이아민테트라아세트산(EDTA), 데스페리옥사민 B, 데페르옥사민, 다이티오카르브 나트륨, 페니실아민, 펜티테이트 칼슘, 펜티트산의 나트륨염, 숙시머, 트라이엔틴, 나이트릴로트라이아세트산, 트랜스-다이아미노사이클로헥세인테트라아세트산(DCTA), 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산, 다이하이드로에틸글리신, 비스(아미노에틸)글리콜에터-N,N,N',N'-테트라아세트산, 이미노다이아세트산, 폴리(아스파라트산), 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말산, 레시틴 또는 이의 임의의 염 등 또는 이의 조합과 같으나 이에 제한되지 않는 킬레이트제가 사용될 수 있다.
한 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물에 사용된 안정화제는 적어도 하나의 다이사카라이드 또는 고급 폴리올이다.
본 발명의 조성물에 사용된 "다이사카라이드 또는 고급 폴리올"은 수소화 다이사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드 또는 이의 임의의 유도체를 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 하나 이상의 다이사카라이드 폴리올은 이소말트, 수소화 말투로스, 락티톨, 말티톨, 이소말티톨 또는 이의 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 하나 이상의 고급 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드 폴리올은 말토트리톨, 말토테트라이톨 또는 전분의 가수분해 뒤이은 수소화에 의해 얻은 다른 수소화 올리고- 및 폴리사카라이드, 셀로비톨, 셀로트리톨, 자일로비톨, 자일로트리톨, 이눌로트리톨 또는 셀룰로오스, 자일란 또는 프룩탄의 가수분해 뒤이은 수소화에 의해 얻은 이눌린과 같은 다른 수소화 올리고- 및 폴리사카라이드; 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물에 사용된 안정화제는 적어도 하나의 사이클로덱스트린이다.
사이클로덱스트린은 α-(1,4)-연결 D-글루코피라노스 단위로부터 형성된 사이클릭 올리고사카라이드이다. α, β 및 γ-사이클로덱스트린은 각각 6개, 7개 및 8개 단위로 구성된다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 적절한 사이클로덱스트린은 (2,6-다이-o-메틸)-β-사이클로덱스트린(DIMEB), 랜덤 메틸화-β-사이클로덱스트린(RAMEB) 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD), 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 다이하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에터 사이클로덱스트린(SBE-CD), 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 다이글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트라이오실-β-사이클로덱스트린, 말토트라이오실-γ-사이클로덱스트린, 다이말토실-β-사이클로덱스트린과 같은 α, β 및 γ-사이클로덱스트린 또는 알킬화, 하이드록시알킬화, 에스터화, 글리코실화 유도체 또는 이의 치환된 유도체 및 말토실-β-사이클로덱스트린/다이말토실-β-사이클로덱스트린과 같은 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물에 사용된 안정화제는 적어도 하나의 수분 보유제이다.
우선적으로 수분을 흡수하여 활성 성분을 보호하기 위해서, 수분 보유제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 이런 수분 보유제는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 글리세롤 및 지방산 에스터 또는 이의 글리세롤 에스터; 락트산 및 락트산 나트륨, 락트산 칼슘, 락트산 마그네슘과 같으나 이에 제한되지 않는 이의 염; 콜로이드성 이산화규소 등 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시태양에서 킬레이트제, 다이사카라이드 또는 고급 폴리올, 사이클로덱스트린, 수분 보유제는 항산화제들의 작용을 개선하거나 이들의 작용을 보존하여 테트라하이드로바이옵테린 및 이의 조성물의 안정성을 증가시킨다.
한 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물에 사용된 안정화제는 적어도 하나의 소수성제이다.
수분으로부터 보호하기 위해서, 소수성제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 이런 소수성제는 지방산, 긴 사슬 지방 알코올, 지방 및 오일, 왁스, 인지질, 테르펜 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용될 수 있는 지방산은 수소화 야자나무 낟알유, 수소화 땅콩유, 수소화 야자나무유, 수소화 평지씨유, 수소화 쌀 왕겨유, 수소화 대두유, 수소화 해바라기유, 수소화 피마자유, 수소화 목화씨유 등 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 지방산은 데세노산, 도코사노산, 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산 등 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 긴 사슬 지방 알코올은 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
왁스는 긴 사슬 알코올을 가진 지방산의 에스터이다. 본 발명에 사용될 수 있는 왁스는 동물 왁스, 식물 왁스 및 석유 왁스(즉, 파라핀 왁스, 미세결정 왁스, 석유 왁스, 미네랄 왁스)와 같은 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구체적인 예들은 경랍 왁스, 카나우바 왁스, 일본 왁스, 베이베리 왁스, 플락스 왁스, 밀랍 왁스, 중국 왁스, 셸락 왁스, 라놀린 왁스, 사탕수수 왁스, 칸델리아 왁스, 파라핀 왁스, 미세결정 왁스, 석유 왁스, 카보왁스 등 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 왁스와 지방산의 혼합물이 사용될 수 있다. 또한 왁스는 약 10 내지 약 22 탄소 원자를 가진 지방산 및 글리세롤로 형성된 모노글리세릴 에스터, 다이글리세릴 에스터, 또는 트라이글리세릴 에스터(글리세라이드) 및 이의 유도체이며, 글리세롤의 하나 이상의 하이드록실기는 지방산에 의해 치환된다. 본 발명에 사용된 글리세라이드는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 다이팔미테이트, 글리세릴 트라이팔미테이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 다이라우레이트, 글리세릴 트라이라우레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 다이도코사노에이트, 글리세릴 트라이도코사노에이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노카프로에이트, 글리세릴 다이카프로에이트, 글리세릴 트라이카프로에이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 다이미리스테이트, 글리세릴 트라이미리스테이트, 글리세릴 모노데세노에이트, 글리세릴 다이데세노에이트, 글리세릴 트라이데세노에이트, 글리세릴 비히네이트, 폴리글리세릴 다이아이소스테아레이트, 라우로일 매크로골글리세라이드, 올레일 매크로골글리세라이드, 스테아로일 매크로골글리세라이드 등 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시태양에서 안정화제는 조성물의 약 0.001중량% 내지 약 80중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 다른 실시태양에서 안정화제는 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 75중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 다른 실시태양에서 안정화제는 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 70중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물에서 안정화제 대 테트라하이드로바이옵테린의 중량비는 약 0.001:1 내지 약 5:1의 범위이다. 다른 실시태양에서 중량비는 약 0.005:1 내지 약 4.5:1이다. 한 실시태양에서 본 발명의 조성물에서 안정제 대 테트라하이드로바이옵테린의 중량비는 약 0.001:1 내지 약 0.03:1의 범위이다. 한 실시태양에서 본 발명의 조성물에서 안정제 대 테트라하이드로바이옵테린의 중량비는 약 0.2:1 내지 약 5:1의 범위이다. 한 실시태양에서 본 발명의 조성물에서 안정제 대 테트라하이드로바이옵테린의 중량비는 약 2:1 내지 약 5:1의 범위이다.
본 발명의 안정한 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 부형제"는 생물학적이지 않거나 바람직하지 않은 것이 아닌 재료를 의미하는데, 즉, 이 재료는 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 상기 재료가 포함된 제제의 임의의 구성요소와 해로운 방식으로 상호작용하지 않고 제제에서 활성 성분 및 안정화제와 함께 개인에게 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 제조 방법을 간편하게 할 뿐만 아니라 제형의 성능을 개선한다.
본 발명의 안정화된 약학적 조성물에 존재할 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 접합제, 분해제, 윤활제, 착색제, 향료, pH 조절제, 완충제, 점도조절제, 부착방지제, 방부제, 활택제, 산미료, 인공 및 천연 스위트너 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물에 선택적으로 포함될 수 있는 희석제는 활석, 만니톨, 자일리톨, 수크로오스, 소르비톨, 미세결정 셀룰로오스, 규화 미세결정 셀룰로오스 이염기 인산칼슘, 전분, 옥수수 전분, 선젤라틴화 전분, 부분 선젤라틴화 전분 등 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물에 사용된 접합제는 미세결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐피롤리돈, 옥수수 전분, 선젤라틴화 전분, 부분 선젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물에 사용된 분해제는 글리콜산 전분 나트륨, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 전분, 선젤라틴화 전분, 부분 선젤라틴화 전분 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아릴 푸마르산 나트륨 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 활택제는 콜로이드성 실리카, 실리카겔, 침전화 실리카 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사용된 적절한 부착 방지제는 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 곱게 나뉜 실리카 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사용된 적절한 pH 조절제 또는 완충제는 시트르산 나트륨, 시트르산 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사용된 적절한 산미료는 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 글리콜산, 옥살산, 말델산, 인산, 아스파르트산, 글루탐산 및 이의 염 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 선택적으로 포함될 수 있는 케이킹 방지제(anti-caking agent)는 콜로이드성 이산화규소, 인산 삼염기 칼슘, 분말 셀룰로오스, 삼살리실산 마그네슘, 전분 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적절한 점도조절제는 미세결정 셀룰로오스 및 소듐카복시메틸셀룰로오스소듐(Avicel RC591, Avicel CL-611)과 같으나 이에 제한되지 않는 공동가공된 미세결정 셀룰로오스; D-소르비톨 용액, 폴리에틸렌 산화물과 같으나 이에 제한되지 않는 폴리알킬렌 산화물; 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 소듐 카복시 메틸셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스와 같으나 이에 제한되지 않는 셀룰로오스 에터; 검 아라비아 알지네이트, 아가, 소듐 알지네이트, 구아검, 로커스트 빈, 카라기난, 타라, 검 아라비아, 트라가캔트, 펙틴, 잔탄, 겔란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 퍼스튤란, 라미나린, 스클레로글루칸, 검 아라빅, 이눌린, 카라야, 휠란(whelan)과 같으나 이에 제한되지 않는 검; 다이프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 소르비톨 및 글리세롤과 같으나 이에 제한되지 않는 폴리올; 선젤라틴화 전분, 아크릴산 및 메타크릴산 폴리머 및 이의 에스터, 말레 무수물 폴리머와 같으나 이에 제한되지 않는 카르보폴, 전분 및 전분계 폴리머; 폴리말레산; 폴리(아크릴아마이드); 폴리(올레핀 알코올); 폴리(N-바이닐 락탐); 폴리옥시에틸화 사카라이드; 폴리옥사졸린; 폴리바이닐아민; 폴리바이닐아세테이트; 폴리이민; 포비돈, 바이닐피롤리돈/바이닐 아세테이트 코폴리머 및 폴리바이닐 아세테이트, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물, 키틴, 젤라틴, 키토산 등 또는 이의 임의의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적절한 스위트닝제는 아스파르탐, 스테비아 추출물, 감초, 사카린, 사카린 나트륨, 아세설팜, 수크라로스, 다이포타슘 글리사이르히지네이트(dipotassium glycyrrhizinate), 수크로오스, 당, 말토오스, 부분 수화 전분, 옥수수 시럽 고체, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨 등 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 조성물은 민트 향료, 오렌지 향료, 레몬 향료, 딸기 향기, 바닐라 향료, 나무딸기 향기, 체리 향료, 튜티 프루티 향료(tutty frutty flavor), 마그나스위트 135, 키라임 향료, 포도 향료, 트루실 아트 511815 및 과일 추출물 등과 같으나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 천연 및/또는 인공 향료를 포함할 수 있다. 본 발명에 기술된 조성물에 사용하기 위한 방부제들의 비 제한적인 예는 메틸 또는 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올, 페놀, 티메로살, 벤조산나트륨 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 착색제는 FD&C 레드, 리보플라빈, 카르민, FD&C 옐로우, FD&C 그린 및 FD&C 블루 등 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "조성물" 또는 "제제" 또는 "제형"은 본 발명의 목적을 위해 상호교환해서 사용될 수 있으며 환자에 투여하는데 적합한 약학적 조성물인 것을 의미한다. 한 실시태양에서, 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 약학적 조성물은 경구 전달용이다. 경구 전달용 조성물은 액체, 고체 또는 반-고체 제제 등과 같으나 이에 제한되지 않는 임의의 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 현탁액, 시럽 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 형태일 수 있다. 경구 투여용 고체 제제는 가용성 정제, 분산성 정제, 재조합용 건식 현탁액, 용액 또는 현탁액용 분말 또는 과립, 과립, 웨이퍼, 물기-분산(bite dispersion) 정제, 캡슐, 정제, 캐플릿, 경구 분산 정제 등 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 형태일 수 있다. 한 실시태양에서 본 발명의 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 약학적 조성물은 안정한 정제이다. Ph.Eur에 따라 가용성 정제는 투여 전에 물에 용해되도록 코팅되지 않은 정제 또는 필름 코팅 정제이며 15-25℃에서 물에 3분 내에 분해될 것을 필요로 한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 즉시 방출 제형의 형태이다. 한 실시태양에서 본 발명의 조성물은 기질 형태 제제이다. 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물은 다미립자 형태 제제이다. 본 발명의 정제는 타원형, 삼각형, 아몬드, 땅콩, 평행사변형, 오각형을 포함하나 이에 제한되지 않는 모양으로 변할 수 있다. 제형이 캡슐화되거나 코팅될 수 있다는 것이 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 발명의 안정한 제제는 건조성 캡슐 또는 파우치가 제공된 HDPE 병에; 또는 호일-온-호일 블리스터 포장 또는 블리스터 포장에, 예를 들어, 정제 또는 알약 또는 캡슐로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 테트라하이드로바이옵테린을 포함하는 안정한 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이런 방법은 테트라하이드로바이옵테린을 적어도 하나의 안정화제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따라 정제는 직접 압축, 건식 과립화 및 습식 과립화 압출/용융 과립화 등과 같이 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 한 실시태양에서, 본 발명의 안정한 고체 조성물은 활성 성분과 적어도 하나의 안정화제를 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 건식 혼합하고 정제로 압축하여 제조될 수 있다. 본 발명의 다른 실시태양에서 테트라하이드로바이옵테린의 과립은 테트라하이드로바이옵테린의 안정성을 손상시키지 않고 건식 과립화, 롤 압축, 습식 과립화, 용융 과립화 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며; 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 다른 실시태양에서, 안정화제의 과립, 펠릿 등 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제가 제조되어 본 발명의 안정한 약학적 조성물을 제제화하는데 사용될 수 있다. 다른 실시태양에서, 테트라하이드로바이옵테린의 과립, 안정화제 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제가 제조되어 본 발명의 안정한 약학적 조성물을 제제화하는데 사용될 수 있다. 습식 과립화의 경우 활성 성분은 접합제와 혼합되고 과립화는 용매를 사용하여 실행된다. 선택적으로 활성 성분과 다른 비활성 부형제의 혼합물은 접합제 용액을 사용하여 과립화된다. 그런 후에 이런 과립은 적어도 하나의 안정화제 및 다른 부형제와 혼합된다.
한 실시태양에서, 테트라하이드로바이옵테린을 포함하는 안정한 조성물의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 활성 성분과 적어도 하나의 안정화제, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계(a)의 혼합물을 윤활하고 압축하여 정제를 형성하는 단계.
다른 실시태양에서, 테트라하이드로바이옵테린을 포함하는 안정한 조성물의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 활성 성분 및 적어도 하나의 안정화제를 접합제 용액으로 과립화하여 약품 과립을 형성하는 단계;
(b) 단계(a)의 약품 과립을 적어도 하나의 안정제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(c) 단계(b)의 혼합물을 윤활하고 압축하여 정제를 형성하는 단계.
다른 실시태양에서, 테트라하이드로바이옵테린을 포함하는 안정한 조성물의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 활성 성분, 적어도 하나의 안정화제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 접합제 용액으로 과립화하여 약품 과립을 형성하는 단계;
(b) 단계(a)의 약품 과립을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(c) 단계(b)의 혼합물을 윤활하고 압축하여 정제를 형성하는 단계.
다른 실시태양에 고페닐알라닌혈증의 치료를 위한 의약 제조용 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 약학적 조성물의 용도가 제공된다. 또한, 본 발명은 본 발명의 테트라하이드로바이옵테린의 안정한 약학적 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 고페닐알라닌혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양에서 테트라하이드로바이옵테린은 로플루밀라스트(roflumilast); 로플루밀라스트-N-산화물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 혼합될 수 있다. 다른 실시태양에서 테트라하이드로바이옵테린 또는 이의 유도체, 전구체 또는 유사체를 포함하는 조성물은 글리세릴 트라이나이트레이트; 아이소소르비드 다이나이트레이트; 아이소소르비드-5-모노나이트레이트; 아토르바스타틴; 및 아몰디핀과 같은 유기 나이트레이트와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 안정한 약학적 조성물은 폴레이트 전구체, 폴산 또는 폴레이트 유도체를 포함하는 폴레이트; 및/또는 아르기닌; 및/또는 비타민 C 및/또는 비타민 B2(리보플라빈) 및/또는 비타민 B12와 같은 비타민; 및/또는 L-도파 또는 카르비도파와 같은 신경전달물질 전구체를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 구체적인 실시태양의 관점에서 기술되었지만, 특정한 변형 및 등가물은 당업자에 명백할 것이며 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 설명을 위한 것이며 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는 다음 실시예들에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1: 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제 조성물
사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제를 아래 표 1의 조성물에 따라 제조하였다:
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 가용성 정제의 조성물
성분 mg /정제
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 100
코포비돈, USPNF 20
D-만니톨, USP 235.5
크로스포비돈, USP/NF 35
메타이아황산 나트륨, USPNF 2.4
카르민 0.1
민트 항료 2
스테아릴 푸마르산 나트륨, USPNF 5
전체 400
절차: 활성 성분을 윤활제 이외의 모든 부형제와 건식 혼합하여 혼합물을 형성하였다. 그런 후에 혼합물을 윤활하고 압축하여 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제를 형성하였다.
실시예 2: 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제 조성물
사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제를 아래 표 2의 조성물에 따라 제조하였다:
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 가용성 정제의 조성물
성분 mg /정제
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 100
포비돈, USPNF 12
D-만니톨, USP 258
크로스카르멜로스 나트륨, USPNF 20
메타이아황산 나트륨, USPNF 2.4
EDTA 테트라나트륨, USP 0.5
리보플라빈 0.1
오렌지 향료 2
스테아릴 푸마르산 나트륨, USPNF 5
전체 400
절차: 활성 성분 및 D-만니톨의 일부, EDTA 테트라나트륨 및 메타이아황산 나트륨을 혼합하고 혼합물을 포비돈의 용액으로 반죽하였다. 반죽된 덩어리를 과립화하고, 건조하고 일정 크기로 만들어 과립들을 얻었다. 이런 과립들을 윤활제를 제외한 잔존하는 부형제와 혼합한 후, 윤활하고 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제로 압축하였다.
가용성 정제는 15-25℃의 물에서 2분 미만의 분해 시간을 가졌다.
실시예 3: 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제 조성물
사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제를 아래 표 3의 조성물에 따라 제조하였다:
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 가용성 정제의 조성물
성분 mg /정제
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 100
선젤라틴화 전분, USPNF 70
이소말트, Ph.Eur 150
크로스포비돈, USP/NF 20
아스코르브산 나트륨, USP 2.4
시트르산, USP 0.5
리보플라빈 0.1
오렌지 향료 2
스테아릴 푸마르산 나트륨, USPNF 5
전체 350
절차: 활성 성분, 선젤라틴화 전분, 이소말트의 일부 및 아스코르브산 나트륨을 혼합하고 롤 압축하였다. 압축된 덩어리를 일정 크기로 만들어 과립을 형성하였고 윤활제를 제외한 잔존하는 부형제와 혼합하였다. 그런 후에 혼합물을 윤활하고 압축하여 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 정제를 형성하였다.
이런 가용성 정제는 HDPE 용기에 40℃와 75% 상대 습도에서 저장할 때 6개월 후 활성 성분의 최초량의 99% 이상을 보유하는 것으로 발견되었다.
실시예 4: 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제 조성물
사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제를 아래 표 4의 조성물에 따라 제조하였다:
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 가용성 정제의 조성물
성분 mg /정제
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 100
D-만니톨, USP 155.6
코포비돈, USP 15
부틸화 하이드록시 톨루엔, USPNF 0.3
베타 사이클로덱스트린, USPNF 50
크로스포비돈, USP/NF 22
카르민 0.1
민트 향료 3
스테아릴 푸마르산 나트륨, USP 4
전체 350
절차: 활성 성분을 윤활제 이외의 모든 부형제와 건식 혼합하여 혼합물을 형성한다. 그런 후에 혼합물을 윤활하고 압축하여 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 가용성 정제를 형성하였다.
이런 가용성 정제는 HDPE 용기에 40℃와 75% 상대 습도에서 저장할 때 6개월 후 활성 성분의 최초량의 99% 이상을 보유하는 것으로 발견되었다.
실시예 5: 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 정제 조성물
사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 정제를 아래 표 5의 조성물에 따라 제조하였다:
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 정제의 조성물
성분 mg /정제
사프롭테린 다이하이드로클로라이드 100
미세결정 셀룰로오스, USP 184
프로필 갈레이트, USPNF 0.4
아스코르브산 55
옥살산 2
크로스포비돈, USP/NF 22.5
활석, USP 8
카르민 0.1
스테아르산 마그네슘, USP 3
전체 375
절차: 활성 성분을 윤활제 이외의 모든 부형제와 건식 혼합하여 혼합물을 형성하였다. 그런 후에 혼합물을 윤활하고 압축하여 사프롭테린 다이하이드로클로라이드의 정제를 형성하였다.

Claims (18)

  1. 테트라하이드로바이옵테린 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    테트라하이드로바이옵테린은 유리 염기, 유리 산 또는 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 전구체, 활성 대사물질, 유도체, 유사체, 다형체, 용매화물, 수화물, 비결정 형태, 거울상이성질체, 광학 이성질체, 호변이성질체, 라세미 혼합물 또는 이의 임의의 혼합물 형태인 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    테트라하이드로바이옵테린은 사프롭테린 다이하이드로클로라이드인 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    안정화제는 항산화제, 킬레이트제, 다이사카라이드 또는 고급 폴리올, 사이클로덱스트린, 수분 보유제, 소수성제 또는 이의 임의의 조합인 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    항산화제는 유기 항산화제, 무기 항산화제 또는 이의 임의의 조합인 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    유기 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, tert-부틸-하이드로퀴논, 4-하이드록시메틸-2,6-다이-tert-부틸페놀, 2,4,5-트라이하이드록시부티로페논, 알킬갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 에톡시퀸, 갈산, 노르다이하이드로구아이아레트산, 글리신, 아스코르브산, 아스코르브산의 지방산 에스터, 아스코르브산의 염, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르빌 스테아레이트, 아스코르브산 나트륨, 아스코르브산 칼슘, 아스코르브산 칼륨, 에리쓰로브산, L-카르니틴, 아세틸, L-카르니틴, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 시스테인, N-아세틸 시스테인, 메티오닌, 글루타티온, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 글리콜산, 옥살산, 말산, 엘라그산, 토코페롤, 리포산, 티올화된 폴리머, 베타-카로틴, 카로티노이드, 플라보노이드, 플라본, 아이소플라본, 플라바논, 카테킨, 안토시아니딘, 칼콘, 비타민, 아미노산, 효소 또는 이의 임의의 조합인 약학적 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    무기 항산화제는 메타이아황산 나트륨, 아황산 칼륨, 아황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 이아황산 나트륨 또는 이의 임의의 조합인 약학적 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    킬레이트제는 에틸렌 다이아민테트라아세트산, 데스페리옥사민 B, 데페르옥사민, 다이티오카르브 나트륨, 페니실아민, 펜티테이트 칼슘, 펜티트산의 나트륨염, 숙시머, 트라이엔틴, 나이트릴로트라이아세트산, 트랜스-다이아미노사이클로헥세인테트라아세트산, 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산, 다이하이드로에틸글리신, 비스(아미노에틸)글리콜에터-N,N,N',N'-테트라아세트산, 이미노다이아세트산, 폴리(아스파라트산), 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 글리콜산, 옥살산, 말산, 엘라그산, 락트산, 레시틴 또는 이의 임의의 염 또는 이의 조합인 약학적 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    다이사카라이드 또는 고급 폴리올은 이소말트, 수소화 말투로스, 락티톨, 말티톨, 이소말티톨, 말토트리톨, 말토테트라이톨, 셀로비톨, 셀로트리톨, 자일로비톨, 자일로트리톨, 이눌로트리톨, 전분의 가수분해 뒤이은 수소화에 의해 얻은 다른 수소화 올리고- 및 폴리사카라이드, 셀룰로오스, 자일란 또는 프룩탄의 가수분해 뒤이은 수소화에 의해 얻은 수소화 올리고- 및 폴리사카라이드 또는 이의 유도체 또는 이의 임의의 조합
    인 약학적 조성물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, (2,6-다이-o-메틸)-β-사이클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 다이하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에터 사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 다이글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트라이오실-β-사이클로덱스트린, 말토트라이오실-γ-사이클로덱스트린, 다이말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린/다이말토실-β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 또는 이의 임의의 혼합물인 약학적 조성물.
  11. 제 4 항에 있어서,
    수분 보유제는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤, 글리세롤 에스터, 락트산, 락트산 나트륨, 락트산 칼슘, 락트산 마그네슘; 콜로이드성 이산화규소 또는 이의 임의의 조합인 약학적 조성물.
  12. 제 4 항에 있어서,
    소수성제는 지방산, 긴 사슬 지방 알코올, 지방, 오일, 왁스, 인지질, 테르펜 또는 이의 조합인 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    안정화제 대 테트라하이드로바이옵테린의 비는 약 0.001:1 내지 약 5:1인 약학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    안정화제 대 테트라하이드로바이옵테린의 비는 약 0.001:1 내지 약 0.03:1인 약학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    안정화제 대 테트라하이드로바이옵테린의 비는 약 0.2:1 내지 약 5:1인 약학적 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    안정화제 대 테트라하이드로바이옵테린의 비는 약 2:1 내지 약 5:1인 약학적 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하며; 이 부형제는 희석제, 접합제, 분해제, 윤활제, 착색제, 향료, pH 조절제, 완충제, 점도조절제, 방부제, 부착방지제, 활택제, 산미료, 스위트너 또는 이의 임의의 조합인 약학적 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    조성물은 액체, 고체 또는 반-고체 제형의 형태이며, 이 고체 제형은 가용성 정제, 분산성 정제, 재조합용 건식 현탁액, 용액 또는 현탁액용 분말 또는 과립, 과립, 웨이퍼, 물기-분산(bite dispersion) 정제, 캡슐, 정제, 캐플릿 또는 경구 분산 정제인 약학적 조성물.
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