JP4964587B2 - Bh4反応性高フェニルアラニン血症治療剤 - Google Patents
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Description
このBH4投与による治療は、フェニルアラニン水酸化酵素(PAH)が欠損するフェニルケトン尿症(PKU)、あるいはPAH欠損症に関しては、BH4の投与により血液中のPhe濃度を低下させることが出来ないため効果がなく、低Phe制限食による食事療法が、唯一の治療方法と考えられていた。
この症例は新しい疾患単位として認識され、BH4反応性高Phe血症あるいはBH4反応性PAH欠損症と呼ばれている。従来、唯一の治療方法として、食事療法しかなかったPAH欠損症であるが、BH4である塩酸サプロプテリンの投与による単独治療が可能であることが判明し、現在その治療方法、特に効果的な塩酸サプロプテリン含有製剤の確立が急がれている。
そのうえ、患者は生涯塩酸サプロプテリンの投与を続ける必要があることから、いずれの年齢においても、好ましく投与できる剤形が要求される。
患者にとっては必須・不可欠な医薬品であるが、製造の規模、適切な保存管理など、医療従事者の立場からは、1種類の製剤ですべての患者に対応できるものが好ましい。
しかしながら、塩酸サプロプテリン自体は保存安定性が低く、また、その服用にあたっては刺激性が強いものであることから、製剤化にあたって、より有効な製剤の開発が求められていた。
(1)有効成分として塩酸サプロプテリンを2.5〜20重量%含有する製剤であって、乳幼児から成人にまでに服用し得ることを特徴とするBH4反応性高フェニルアラニン血症治療製剤としての顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(2)矯味剤を含有することを特徴とする上記1に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(3)着色剤として酸もしくは酸化に対して安定な着色剤を含有することを特徴とする上記1または2に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(4)製剤の水分含有量を0.9%以下に抑えたことを特徴とする上記1ないし3に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(5)安定化剤としてアスコルビン酸およびL-システイン塩酸塩を含有することを特徴とする上記1ないし4に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(6)有効成分として塩酸サプロプテリンを5〜10重量%含有する製剤であることを特徴とする上記1ないし5に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(7)矯味剤として含有される物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム(2水和物)、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素ニナトリウム(12水和物)またはポリリン酸ナトリウムから選択されるものであることを特徴とする上記1ないし6に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(8)矯味剤として含有される物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはリン酸水素カルシウム(2水和物)であることを特徴とする上記1ないし6に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(9)矯味剤として含有させる物質が、製剤調製工程で塩酸サプロプテリンと水の存在下で練合されることを特徴とする上記1ないし8に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(10)着色剤が、リボフラビン、コチニール色素、食用青色1号、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキまたは食用赤色106号から選択されるものであることを特徴とする上記1ないし9に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(11)着色剤が、リボフラビンであることを特徴とする上記1ないし9に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(12)製剤の水分含有量(乾燥減量)の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により乾燥する工程で行なうことを特徴とする上記1ないし11に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(13)製剤の水分含有量(乾燥減量)の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により、15分以上乾燥することを特徴とする上記1ないし11に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(14)包装形態として、外部湿度を遮断した包装形態で包装されることを特徴とする上記1ないし13に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(15)外部湿度を遮断した包装形態として、防湿性の高い包装材を用いることを特徴とする上記1ないし13に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
(16)防湿性の高い包装材が、透湿度30g/m2/日より低いものであることを特徴とする上記1ないし13に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
である。
(17)有効成分として塩酸サプロプテリンを5〜10重量%含有する製剤であって、矯味剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはリン酸水素カルシウム(2水和物)を含有し、着色剤としてリボフラビンを含有し、製剤の水分含有量を0.9%以下に抑えた乳幼児から成人にまでに服用感がよく、服用し得ることを特徴とするBH4反応性高フェニルアラニン血症治療製剤としての顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤;
である。
(18)有効成分として塩酸サプロプテリンを含有する顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤であって、矯味剤を含有し、着色剤として酸もしくは酸化に対して安定な着色剤を含有し、さらに製剤の水分含有量を0.9%以下に抑えたことを特徴とするBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(19)有効成分である塩酸サプロプテリンの含有量が、2.5〜20重量%であることを特徴とする上記18に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(20)有効成分である塩酸サプロプテリンの含有量が、5〜10重量%であることを特徴とする上記18に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(21)矯味剤として含有させる物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム(2水和物)、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素ニナトリウム(12水和物)またはポリリン酸ナトリウムから選択されるものであることを特徴とする上記18ないし20に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(22)矯味剤として含有させる物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはリン酸水素カルシウム(2水和物)であることを特徴とする上記18ないし20に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(23)矯味剤として含有させる物質を、製剤調製工程で塩酸サプロプテリンと水の存在下で練合されることを特徴とする上記18ないし22に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(24)着色剤が、リボフラビン、コチニール色素、食用青色1号、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキまたは食用赤色106号から選択されるものであることを特徴とする上記18ないし23に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(25)着色剤が、リボフラビンであることを特徴とする上記18ないし23に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(26)製剤の水分含有量の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により乾燥する工程で行なうことを特徴とする上記18ないし25に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(27)製剤の水分含有量の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により、15分以上乾燥することにより行なうことを特徴とする上記18ないし25に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(28)安定化剤としてアスコルビン酸およびL-システイン塩酸塩を含有することを特徴とする上記18ないし27に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(29)包装形態として、外部湿度を遮断した包装形態で包装されることを特徴とする上記18ないし28に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(30)外部湿度を遮断した包装形態として、防湿性の高い包装材を用いることを特徴とする上記18ないし28に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
(32)防湿性の高い包装材が、透湿度30g/m2/日より低いものであることを特徴とする上記18ないし28に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
である。
(32)有効成分として塩酸サプロプテリンを5ないし10%含有する顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤であって、矯味剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはリン酸水素カルシウム(2水和物)を含有し、着色剤としてリボフラビンを含有し、さらに製剤の水分含有量を0.9%以下に抑えたことを特徴とするBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤;
である。
したがって、嚥下不能な乳幼児や嚥下困難な高齢者などの患者に対しても、幅広く適用し得るものであり、また、その幅広い投与量に対応することが可能となる。
すなわち、錠剤、カプセル剤などの剤形の場合には、嚥下不能な乳幼児や嚥下困難な高齢者などの患者には投与できないが、顆粒剤、細粒剤などの散剤、あるいはドライシロップ剤であれば、そのままでも服用でき、あるいは用時溶解し溶液として投与することも可能となる。
また、経口吸収率の個人差をできるだけ少なくするために、薬物の消化管内の通過速度を平均化できるという点からも、顆粒剤、細粒剤などの散剤あるいはドライシロップ剤の剤形が好ましい。
(1)原薬である塩酸サプロプテリンが塩酸塩であり、服用時に塩酸塩由来による酸味や刺激感が発生した場合、いかに服用感を改善するか。
(2)製剤としての安定性をいかに確保するか。
(3)有効成分である塩酸サプロプテリン自体が、水分の存在下では分解されやすいので、製剤化工程或いは製剤に用いる物質により不安定になった場合、いかに安定性を確保するか。
下記表1に記載した配合処方(配合量:mg)により、塩酸サプロプテリンの含有量を2.5%、5%および10%とした各種顆粒剤または細粒剤を以下の方法により調製し、その服用感を評価した。
また、細粒剤の調製方法は、塩酸サプロプテリン、D−マンニトールを混合し、これに別途調製したヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液にリボフラビンを分散させた結合液を噴霧しながら流動層造粒した後、乾燥し、これを整粒した。
上記で得た各製剤について服用感を評価した。
服用感の評価方法は、以下のとおりである。
パネラー:20歳代〜40歳代の成人3名
試験方法:各製剤を、それぞれ0.5gを服用し、咽頭部に約5秒間滞留させ、その刺激性について、「ある:1」から「ない:5」の5段階で採点し、その平均点を比較した。
それらの結果をあわせて下記表2に示した。
顆粒剤などの剤形において、原薬由来の苦味などの不味さがある場合には、コーティングによって味を隠蔽する方法が常法として用いられる。しかしながら、この方法は製造工程が複雑になり、また、コーティング剤により経口吸収率などの製剤特性に影響を及ぼす可能性や、含量の均一性に問題が生じることが懸念される。
塩酸サプロプテリンと各甘味剤を1:5の比率で混合し、混合したもの2gをガラス瓶に入れ、開放したままで40℃、75%湿度条件下に保存し、製剤の安定性および塩酸サプロプテリンの安定性を評価した。その結果、甘味剤を添加しなかった場合は、保存後8週でも外観は変わらず、含量低下も認められなかったのに対し、甘味剤を加えた場合は保存後2週で極度な変色が認められ、白糖および果糖の場合は、混合物自体も潮解した。その結果を表3に示した。なお、塩酸サプロプテリンの含有残存率は、塩酸サプロプテリンが類縁物質と分離定量できる液体クロマトグラフ法により測定し、塩酸サプロプテリンのピーク面積を求め、算出した(以下の実施例においても同じ)。
下記表4に記載した配合処方(配合量:mg)により、塩酸サプロプテリン含量10%の各種顆粒剤を調製し、その服用感を評価した。調製は実施例1と同様に行なった。
なお、矯味剤の添加量は、上記実施例1において2.5%顆粒の場合に「服用性に困難はない」という評価であったので、2.5%顆粒を水溶液に混濁した場合のpHの範囲が口腔内で好ましいpH範囲であるとして、各種矯味剤の添加量を設定した。
上記で得た各製剤について服用感を評価した。なお、あわせて実施例1の製剤例3aについても評価を行なった。
服用感に関する評価方法は以下のとおりである。
パネラー:20歳代〜40歳代の成人3名
試験方法:実施例1の方法と同様に、製剤例3a、5a、5b、6a、7、8、9、10および11の顆粒剤を服用し、評価した。
評価項目として、
(1)味については自由意見とし評価を行ってもらい、また、
(2)刺激性については、「ある:1」から「ない:5」の5段階で採点してもらい、平均点を比較した。
その結果を下記表5に示した。
また、炭酸水素ナトリウム(製剤例8)を用いた場合、やはり2週間後で開始時より黄色みの色が濃くなり変色を示し、含量残存率も2週間後で96.6%、8週間後で93.4%となった。
したがって、炭酸カルシウム(製剤例7)、炭酸水素ナトリウム(製剤例8)を用いた場合、顆粒の変色が認められること、また含量残存率が8週間後には95%以下となることから、好ましくないと判明した。
このうちの保存安定性試験(残存率)の結果を、下記表6に示す。
そこで、さらにこのうち、製剤例5a、6aおよび4について、服用感の評価を行なった。
服用感に関する評価方法は以下のとおりである。
パネラー:20歳代〜50歳代の成人11名
試験方法:パネラーに製剤例5a、6aの顆粒剤および製剤例4の細粒剤を、試験の客観性を保つため、順序は任意かつ盲検法(パネラーには中身が知らされていない)で服用してもらい、その後アンケート用紙に回答させる方式を用いた。
アンケートの評価方法は、パネラーに(1)酸味、(2)苦味またはえぐみ、(3)刺激感、(4)刺激の残留感の各項目について、服用感の良い方から、以下の基準で採点をしてもらい、各項目の総合点を比較した。
感じない:0点
わずかに感じる:1点
感じる:2点
強く感じる:3点
その結果を、下記表7にまとめた。
次に、この矯味剤の混合方法について検討した。
刺激感の強かった製剤例4の10%細粒900mgに各矯味剤100mgを加えて混合し、矯味剤を加えていないコントロール(製剤例4)との味を比較した。また、この混合物200mgに精製水1mLを加えて溶解または懸濁してpHを測定した。この結果を表8に示した。
刺激感の強かった製剤例3aの10%顆粒剤1000mgに以下の矯味剤を加えて混合し、矯味剤を加えていないコントロール(製剤例3a)との味を比較した。この結果を表9に示した。
矯味剤を加えた製剤と矯味剤を加えていない製剤について、安定化剤としてアスコルビン酸およびL−システイン塩酸塩を加えたときの水に懸濁後の安定性を評価した。
下記表10に基づく配合処方(配合量:mg)による製剤1gに水25mlを加え懸濁して、25℃で1000LUX条件下にて24時間保存した後のpH、含量残存率および類縁物質含量を測定した。この結果を表11に示した。
そこで、まず変色が目立たない方法を模索した。一般的に、経時的な変色がある場合には、コーティングや着色剤の添加により、変色を目立たせない方法が常法として用いられている。
しかしながら、以下の通り、塩酸サプロプテリン自体が強い還元力を有するため、加湿条件下に保存した場合には、配合した着色剤が分解して退色することが判明した。
この場合の退色の原因は、塩酸サプロプテリンの還元力が強いために着色剤として添加した食用黄色5号アルミニウムレーキが還元され発色がなくなるためと考えられた。
そこで、最初に、患者に服用時に好感を与える黄色〜赤色の範囲で、配合して有効な着色剤の検討を行なった。これらの結果を、下記実施例に示した。
塩酸サプロプテリンと各着色剤を200:1の比率で混合し、各混合物0.2gをガラス瓶に入れ、金属キャップで密封し、40℃/75%湿度条件下に4週間保存し、その安定性(外観変化、残存率)を評価した。
その結果を下記表14中にまとめて示した。
製剤例3aの処方により、リボフラビンの代わりに、着色剤として、リボフラビン、コチニール色素(カルミン)、食用青色1号、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキおよび食用赤色106号を用い、10%顆粒を調製した。調製した各顆粒2gずつをガラス瓶に入れ密栓し、60℃条件下で8週間保存し、その安定性(外観変化、残存率)を評価した。なお保存に際しては、シリカゲル共存下(シリカゲル0.5g)と、シリカゲル非共存下での検討を行なった。
その結果を下記表15および16中に示した。
以上から、本発明においては、着色剤として、リボフラビン、コチニール色素(カルミン)、食用青色1号、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用赤色106号などの着色剤を加えることにより、塩酸サプロプテリンの含有率の低下も無く、原薬の変色が隠蔽され、退色も認められないことが判った。これら着色剤は、任意に用いることができるが、原薬由来の酸に対して、着色が影響を受けないものを選択する必要がある。着色剤として添加する量は、使用する着色剤により望みの発色程度に適った量であれば良いが、0.1%以下(製剤1000mg中に1mg以下)の範囲内での添加が好ましい。例えば、リボフラビンの場合は、0.01ないし0.05%程度が適量と考えられる。
本発明は、顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤であるので、その製剤の製造工程中に水を添加することが多く、製剤中の水分量は、原料由来以外に工程由来の水分があるので、重要な課題となった。
上記の課題の解決のために、保存安定性(外観変化、残存率)が良好な結果を示している製剤例6aによる処方の塩酸サプロプテリンを10%含有する顆粒を調製した。この調製では、工程中に乾燥時間15分で乾燥を行なっており、調製後の顆粒の水分含量は、1.08%であった。調製した顆粒の水分含量を下記表の6つの水準に強制的に乾燥させて調整し、得られた顆粒を各5gずつアルミ分包して、40℃/6ヶ月保存による経時的安定性を検討した。なお、水分含量は、乾燥減量値であり、日本薬局方 一般試験法 乾燥減量試験法により測定した。
その結果を下記表17に示した。
したがって、製剤の外観の経時的安定性を確保するためには製剤中の水分量をコントロールする、すなわち製造工程において製剤中の水分量を低減させることが重要と考えられた。
そこで、製剤例6aによる処方の塩酸サプロプテリンを10%含有する顆粒製剤の製造工程中における乾燥工程について種々の条件検討を実施した。
造粒製剤の工程には、乾燥工程があり、例えば押し出し造粒した顆粒を流動層乾燥機により乾燥している。そこで、仕込み量500gにて、吸気温度を80℃に固定して、乾燥時間を15分または30分になるように設定し、製剤例6aの塩酸サプロプテリン10%含有顆粒を調製して水分量(乾燥減量)を測定した。顆粒は2ロット(1ロット2バッチ構成)調製し評価を行なった。その結果を、下記表18に示した。
したがって、製剤の水分含有量(乾燥減量)の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により、15分以上乾燥することにより、塩酸サプロプテリンおよび本発明の医薬品の安定性を保てることが判った。乾燥の温度は、塩酸サプロプテリン、各配合物および本発明の医薬品に対して、ダメージを与えない温度であればいずれでも良い。任意で、減圧下で乾燥させることも可能である。
したがって、極力、包装内に外部からの水分が入り込まないような包装形態として、かつ包装形態中に乾燥剤を入れるなどし、入り込んだ水分に対しても製剤に影響を与えないよう防げる環境で保存することを考えた。そこで、湿度が入り込まない包装形態の設計と包装中に乾燥剤を同封するなどにより入り込んだ水分の存在を低減することにより経時的な外観の変色を防ぐことが可能であるかを検証した。
塩酸サプロプテリン原薬、D−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)およびリン酸水素カルシウムを高速攪拌混合機にて混合した。これに別途調製した結合液とさらに適量の水を加えて、高速攪拌機を用いて練合した。結合液は、ポビドン、アスコルビン酸、L-システイン塩酸塩を精製水に溶解した水溶液にリボフラビンを分散させることにより調製した。練合物を押し出し造粒機にて造粒した後、流動層乾燥機にて乾燥し、これを振動篩装置にて整粒した。
D−マンニトールおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを高速攪拌混合機にて混合した。さらに別途調製した塩酸サプロプテリン溶液と適量の水を加えて練合した。塩酸サプロプテリン溶液は塩酸サプロプテリン原薬、ポビドン、アスコルビン酸、L−システイン塩酸塩を精製水に溶解した水溶液にリボフラビンを分散させることにより調製した。練合物を押し出し造粒機にて造粒した後、流動層乾燥機にて乾燥、着香して、これを振動篩装置にて整粒した。
特に、原薬である塩酸サプロプテリン自体の塩酸塩由来による酸味や刺激感を、従来から全く検討されていなかった矯味剤とを配合することにより、抑制することができ、また、製剤としての安定性、特に着色変化による安定性を、酸化に強い着色剤を配合することにより隠蔽し得るものである。
Claims (10)
- 有効成分として塩酸サプロプテリンを5〜10重量%含有する製剤であって、矯味剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはリン酸水素カルシウム(2水和物)を含有し、着色剤としてリボフラビンを含有し、製剤の水分含有量を0.9%以下に抑えた乳幼児から成人にまでに服用感がよく、服用し得ることを特徴とするBH4反応性高フェニルアラニン血症治療製剤としての顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤。
- 安定化剤としてアスコルビン酸およびL−システイン塩酸塩を含有することを特徴とする請求項1に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤。
- 矯味剤を、製剤調製工程で塩酸サプロプテリンと水の存在下で練合されることを特徴とする請求項1に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤。
- 製剤の水分含有量(乾燥減量)の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により乾燥する工程で行なうことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤。
- 製剤の水分含有量(乾燥減量)の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により、15分以上乾燥することを特徴とする請求項1、2又は3に記載の顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤。
- 有効成分として塩酸サプロプテリンを5ないし10%含有する顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤であって、矯味剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはリン酸水素カルシウム(2水和物)を含有し、着色剤としてリボフラビンを含有し、さらに製剤の水分含有量を0.9%以下に抑えたことを特徴とするBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤。
- 安定化剤としてアスコルビン酸およびL−システイン塩酸塩を含有することを特徴とする請求項6に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤。
- 矯味剤を、製剤調製工程で塩酸サプロプテリンと水の存在下で練合されることを特徴とする請求項6又は7に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤。
- 製剤の水分含有量の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により乾燥する工程で行なうことを特徴とする請求項6、7又は8に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤。
- 製剤の水分含有量の調整を、造粒した顆粒を流動層乾燥機により、15分以上乾燥することにより行なうことを特徴とする請求項6、7又は8に記載のBH4反応性高フェニルアラニン血症治療剤。
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