TW202412743A - 用於控制釋放活性劑的含改質樹薯澱粉的多層配方 - Google Patents
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Abstract
提供一種多層配方。此多層配方在投藥到受試者後,係可用於活性劑的控制釋放及立即釋放。此多層配方包含第一層,其包含控制釋放組成物,及第二層,其鄰接第一層安置並包含立即釋放組成物。此第一層的控制釋放組成物包含第一活性劑及控制釋放的賦形劑,該賦形劑包含改質的樹薯澱粉。此改質的樹薯澱粉提供此第一活性劑從第一層的控制釋放。第二層的立即釋放組成物包含第二活性劑及賦形劑。此多層配方可為錠劑形式,例如雙層錠劑。此多層配方可經口投藥到受試者,以在受試者胃腸道(GI)的不同位置上提供多種頪型的活性劑(如維生素、礦物質、植物性藥材等)。
Description
相關申請案的交互參考
本申請案請求2022年4月20提申的美國專利臨時申請案第63/332,714號的全部權利,其內容以參考案方式合併在本文。
本案一般相關於用於活性劑釋放的多層配方。本案亦相關於製造多層配方的方法、投送活性劑至受試者的方法、及改質樹薯澱粉在配方攝食後(例如,在受試者胃腸(GI)道內)的改變活性劑釋放速率的用途。多層配方可以是可供投藥至受試者的形式,例如雙層錠劑。
活性劑的控制釋放,藉由降低日常建議攝取量,允許控制受試者的活性劑投藥方案,改善病人順應性,並減輕副作用情況,例如,相關於高血漿峰值(high plasma peak)。控制釋放口服組成物,調節內含活性劑的歷時釋放,並包含控制的、延長的、持續的、延遲的、緩慢的、及/或延展釋放的
配方,用於達成習用口服劑形(如溶液或快速分解劑形)所未提供的治療或便利性目標。
活性劑從口服組成物(如錠劑)的控制釋放,可藉由將活性劑均質地嵌入親水性基質內來完成,此基質係可溶的、部份可溶的或不可溶的黏液網、親水性聚合物,其藉由物理或化學纏結、離子性或結晶性交互作用、複合物成形、氫鍵或凡德瓦爾力,而結合在一起。親水性基質在接觸到水時膨脹,藉此產生保護性膠質層,活性劑藉由:擴散通過此聚合物網、膠質層的蝕離、聚合物的溶解、或這些釋放機制的組合,而從此膠質層緩慢地、逐漸地、或連續地經時釋放。
在膳食補充品中,澱粉係用來作為膳食補充品產品的通用賦形劑。澱粉係從多種植物來源,如玉米、馬鈴薯、樹薯或木薯、米及小麥,來取得。相較於其他澱粉,玉米澱粉係最常用的,因為其有吾人熟知的性質及醫藥等級生材市場上的易取得性。在習用技術中,天然樹薯澱粉可來做為錠劑與膠囊配方中的稀釋劑、黏合劑、及崩解劑。
樹薯澱粉係衍生自樹薯(Manihot esculenta Crantz)的根部。澱粉係樹薯根的主要成分,且可包含高達80重量百分比的(wt%)根乾重。樹薯在世界各地產量豐富易於取得,因此樹薯澱粉的供應係可持久性的、且便宜的。然而,天然樹薯澱粉並未提供具有受試者或其照顧者所想要的口服組成物內的合適控制釋放活性劑的口服組成物。
維生素及礦物質的充足攝取,對於健康係重要的,且可經由健康飲食來取得。在缺乏這類飲食時,膳食補充品可能是一或多種這些微營養素(其可能攝取少於建議量)的有用來源。補充性維生素及礦物質,在胃腸吸收力受損時(其有過量的損失或需求增加),也可能是必要的。缺乏一或更多維生素及礦物質的後果,可能係嚴重的。
市面上許多經時釋放產品,使用高量聚合物來獲取其經時釋放態勢。例如,製造商已經使用親水性水膠體膠凝聚合物,例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、或普魯蘭糖(Pullulan),來形成持久釋放的錠劑或膠囊。這些聚合物在曝露於低pH值水環境時,首先形成膠體,藉此緩慢地擴散出聚合物基質內所含的活性醫藥。當膠體進入較高pH值環境時(如腸道內所發現者)反而溶解,造成較小控制的藥物釋放。為了在較高pH環境中提供較佳的持久釋放性質,某些藥品製造商使用了只在較高pH值時溶解的聚合物,如丙烯酸樹脂、丙烯酸乳膠分散液、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素,其係單獨使用,或與親水性聚合物組合使用。
一般而言,這些配方係由活性劑與親水性聚合物、或親水性及非水溶性聚合物之細微分離粉末的結合而製備。這些組成分與水或有機溶劑混合並顆粒化,且此顆粒進行
乾燥。然後乾的顆粒經常進一步用於混合至多種醫藥添加劑並壓縮成錠劑。
雖然這些類型的配方已經成功地使用來製造展現出持久性釋放性質的劑形,但是這些配方通常並未具有吾人期望的釋放態勢、或經歷延長時間的血清活性劑濃度。又,當嘗試在產品中包含主要天然組成分時,有些聚合物係吾人不想要的。
因此,現在正是時機來提供展示出控制釋放活性劑的配方及其相關方法。再者,經由後文的發明內容及詳細說明以及後附的專利請求項,結合至前述的技術領域與發明背景,其他的改良特色及特徵將會變得明顯。
提供一種多層配方。此多層配方在投藥到受試者後,係可用於活性劑的控制釋放及立即釋放。此多層配方包含第一層,及鄰接第一層安置的第二層。選擇性地,外塗層包覆第一及第二層。
第一層包含控制釋放組成物(及/或由其組成)。控制釋放組成物包含第一活性劑及控制釋放賦形劑。控制釋放賦形劑包含改質樹薯澱粉。
控制釋放賦形劑係經由調適,以改質的方式釋放第一活性劑。許多實施例中,在該受試者攝食該多層配方後一小時內,釋放不大於50重量百分比(wt%)(根據控制釋放組成物
內第一活性劑總重計算)的第一活性劑。在進一步的或其他的實施例中,在該受試者於攝食該多層配方後六小時內,釋放不少於55wt%(根據控制釋放組成物內第一活性劑總重計算)的第一活性劑。某些實施例中,這類釋放量係基於多層配方全體內第一活性劑的總重(或總量)來計算。
第二層包含立即釋放組成物(及/或由其形成)。立即釋放組成物係相異於與第一層相關聯的控制釋放組成物。
立即釋放組成物包含第二活性劑及賦形劑。立即釋放組成物的賦形劑係異於控制釋放組成物的控制釋放賦形劑,例如在組成、類型、數量等之至少一方面上。第二活性劑可相同或相異於第一活性劑。在許多實施例中,活性劑們在(例如)組成、類型,數量等至少一方面上係相異的。
立即釋放組成物係經調適,以相異於第一活性劑釋放的方式來釋放第二活性劑。一般而言,在相同時間下,從多層配方釋放出的總第二活性劑百分比,係大於從多層配方釋出的總第一活性劑百分比。依此方式,活性劑們可能在受試者胃腸(GI)道內不同的位置上進行釋放。例如,第二活性劑主要係在第一活性劑“上游”進行釋放,雖然在受試者GI道內釋放的活性劑係也可能有稍許重疊。
在許多實施例中,在受試者攝食多層配方後一小時內,釋放不小於60wt%的第二活性劑,此係以立即釋放組成物內第二活性劑的總重做為基礎計算。在某些實施例中,這
樣的釋放量係以多層配方全體內的第二活性劑總重(或總量)作為基礎來計算。
也提供多層配方的製造方法。此方法包含,提供控制釋放組成物,及提供立即釋放組成物。此方法更包含,從控制釋放組成物來形成第一層,及從立即釋放組成物來形成第二層。此方法又進一步地包含,將第一及第二層結合,形成多層配方。層體的成形及結合步驟係可分離,或可同時進行。
也提供將活性劑傳送到受試者的方法。此方法包含,提供多層配方。此方法進一步包含,將多層配方投藥至受試者。例如,此多層配方可為經口投藥至受試者。
也提供改質樹薯澱粉的用途,其在用於形成錠劑的配方內做為控制釋放賦形劑。
在許多實施例中,本案相關於配方設計及雙層錠劑開發,更具體而言,係關於雙層、雙重釋放錠劑的新配方設計,其中每一層體分別具有特定的組成分,包含一或更多維生素、礦物質,及/或植物性藥材(總稱為“營養素”或“微營養素”)。參照本說明書描述之下將能明白的是,此雙層體具有不同的溶解釋放態勢,亦即立即釋放及延長釋放。某些實施例中,立即釋放係指一或更多營養素在攝食後一小時內釋放;相對地,延長釋放係指約六小時內。每一層所用的具體維生素及礦物質係可依據整個GI道中優先吸收位址出現來做選擇。相似
地,可根據雙層錠劑攝食後優先釋放與傳送位址,來選取特定植物性藥材。
20:多層配方
22:第一層
24:第二層
26:第三層
28:膜塗層
圖1係多層配方,更具體而言係雙層錠劑實施例的橫斷面視圖;
圖2係雙層錠劑實施例之照片;
圖3A係雙層錠劑另一實施例之立體透視圖;
圖3B係雙層錠劑的另一實施例的橫斷面視圖;
圖4A係多層配方、更具體來說係三層錠劑的另一實施例的立體透視圖;
圖4B係三層錠劑的另一實施例的橫斷面視圖;
圖4C係三層錠劑的另一實施例的橫斷面視圖;
圖4D係三層錠劑的又另一實施例的橫斷面視圖;
圖5係人體胃腸(GI)道的簡單圖表,其附有多個吸收成分及位置;
圖6係用於形成雙層錠劑之製造程序實施例的示意圖;
圖7係顯示經時百分比菸鹼酼胺釋放的圖表;
圖8係顯示經時百分比鐵釋放的圖表;
圖9係顯示經時百分比核黃素釋放的圖表;
圖10係顯示經時百分比葉酸釋放的圖表。
除本文例子外,或除非另有明確說明,否則本說明書中用來指示材料量或反應及\或使用條件的所有數量,應被瞭解係在描述本揭示內容最大範圍之下由字詞“約”來修飾。許多實施例中,字詞“約”及“大約”,當其指稱特定、可測數值(例如參數、數量、持續時間、及相似類等)時,係意謂涵蓋此特定數值及此特定值的變型及來自此特定值的變型,例如+/-10%或較少、可擇地地+/-5%或較少、或可擇地地+/-1%或較少的變異,在此前提之下,這類變型可瞭解係用來完成本揭示內容的實施例。因此,由“約”、“大約”修飾語來指稱的數值,也具體地揭示其本身數值。
除非明確地陳述反義,否則:百分比、“部份”、及比率數值,係以重量計;相關於發明給定目的之合適或較佳的材料族群或等級的描述,係蘊含:任何二個或更多個該族群或等級之成員的混合物,係等價地合適的或較佳地;以化學專業字詞來描述的構成成員,係指當時添加到本說明書之所述任何組合中的構成成員,且在成員的混合物形成後,沒有必要排除其間的化學交互作用;首字母縮詞或其他縮詞的第一次定義,係運用到後續本文所用之相同縮詞,且依此類推,係適用於此首次定義縮詞的名義文法變型;並且,除非另有明確反義說明,否則性質的測量值,係藉由參照先前或較後相同性質的技術來測定。
也應該注意的是,如本說明及後附專利請求項所使用者,單數形式“a”、“an”、及“the”,包含複數指稱對象,除非上下文中另有清楚地指示。例如,單數組成分的指稱,企圖包含複數組成分。
如本文所使用者,“實施例”意指,具體特色、結構或特徵,係包含在至少一或更多本發明表現形式、例子、實行例子。再者,具體特色、結構或特徵,可依任何合適的方式來結合,如具有本項所屬技術通常知識人士所明瞭的方式。不同實施例特徵的組合,係意指全都在本發明範圍之內,並無需藉由例子來明確地描述每一個可能的等價置換。因此,所主張的實施例之任一者都可使用於任一組合中。
如本文所使用者,“重量百分比”(及其相關縮詞wt%),典型地係指,以乾材料重量來表示重量百分比。如此,應瞭解到,wt%可根據組成物總重來計算,或由混合物中的二個或更多個組成分/部分(如乾材料總重)之間的比率來計算。
本揭示內容全文中,當參照專利、公告或非專利參考文獻時,這些文件的全部內容係以參考方式合併在本文中,以更完全地描述本揭示專利的技術狀態。
定義
以下的定義通常係用來描述本專利請求配方及方法的多個態樣與特徵。
美國藥典總章<1151>醫藥劑型(USP General Chapter<1151>PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM),有以下陳述:藥物釋放有兩種主要範疇:立即釋放及改質釋放。未刻意努力來改質藥物物質釋放態勢時,係觀察到“立即釋放”。例如,膠囊及錠劑被認為係立即釋放,即使其已使用崩解劑或潤滑劑,亦然。“改質釋放”一詞係在下述時刻使用:相較於立即釋放產品可觀察到的或可預期的釋放速率、時間,藥物物質釋放速率及/或時間係已改變。有兩種改質釋放態勢被認可,延遲釋放及延展釋放。“改質釋放”一詞並未用於官方法規標題中。“延遲釋放”係在以下時刻使用:當深思熟慮的配方,於藥物物質起初投藥後某個時段內,取得釋放的延遲時。針對口服產品而言,例如,“腸溶的”或“胃中不溶解的”之類的表示,也已經使用在下述的情況:防止藥物物質在胃環境中釋放,但在腸環境中促進釋放。然而“延遲釋放”一詞,係使用於官方法規標題。在以下時刻係使用“延展釋放”:相較於立即釋放劑型可觀察到的或可預期的釋放,深思熟慮的配方取得延長的藥物物質釋放。“延長釋放”、“重複釋放”、“控制釋放”、“長效作用”及“持久釋放”之類的表示,也已經用來描述這類劑型。然而“延展釋放”係使用在官方法規標題中。
鑑於上述發明背景,且如本文所使用者,“立即釋放”一詞意指,組成分一旦處於其預定位置時,其從配方被釋放並未受到延遲,例如,在上段及中段GI腸道內,配方的一部
分迅速分解且快速地傳送。許多實施例中,幾乎全部的到全部的組成分釋放係可在攝食約一小時之後或更短時間內達成。
此外,“控制釋放”一詞,通常想要排除立即釋放,並企圖包含改質釋放、延展釋放、起伏釋放、持久釋放、延遲釋放、經時釋放、可變釋放、及其組合。因此這些字詞每一者皆可交換使用。
再者,“延展釋放”一詞通常註解的是持續時間,其介於配方投藥、及組成分從特定層釋出之間。許多實施例中,組成分可在攝食約六到八小時後,達到幾乎全部或全部釋放,例如,在中段及下段GI腸道內,配方的一部分迅速分解且快速地傳送。
“充足數量”一詞通常意指,數量符合目前已被接受的人類建議膳食限額與攝取。
“活性”及“活性劑”通常係指,任何藥物、醫藥、植化素、或補充品,比如維生素、礦物質、植物性補充品,或相似之類等。術語“活性”及“活性劑”,係可交換使用。
術語“組成物”或“配方”通常係指某一產品,其治療、改善、促進、增加、管理、控制、維持、最佳化、改質、降低、抑制、或防止,相關於自然狀態、生物程序或疾病或失調的特定病情。
術語“施處”及“投藥”通常係定義為:經由本項技術人士已知的途徑,將組成物送到受試者,其包含但不限於,
局部、靜脈、動脈、口服、非消化道、頰、經皮、直腸、肌肉、皮下、骨內、經黏膜、腹腔的投藥途徑。一般而言,本案配方係經口投藥。
如本文所使用者,“受試者”或“個體”通常包含,可能被施處組成物的哺乳類動物。哺乳動物的非限定例子包含,人類、非人的靈長類、家畜、齧齒類(包含基因轉殖鼠及非基因轉殖鼠)、或相似之類。許多實施例中,受試者係哺乳動物,且許多實施例中,受試者係人類。一般而言,本揭示內容的配方並不限於特定受試者或受試者族群,儘管最常見的是人類投藥。
下文的詳細描述在本質上只是示例,並不想要限制本發明或本發明的應用與用途。再者,在前述發明背景或後述詳細說明中出現的任一理論,也無意限制本發明。
本發明提供多層配方、多層配方製造方法、及將活性劑傳送到受試者的方法。多層配方將在下文立即陳述,接著係製造方法的描述,然後係傳送方法。要明白的是,本案的多層配方並未局限於特定的製造方法、使用方法等。
多層配方
多層配方,在其投藥到受試者後,係用來控制釋放及立即釋放活性劑。多層配方包含第一層及鄰接此第一層安置的第二層。層體們可彼此隔開或接觸。許多實施例中,層體
係在至少一個分享表面上毗連或直接接觸。其他實施例中,層體係由至少一個中間層或分隔層來隔離。
許多實施例中,多層配方係錠劑形式。進一步實施例中,錠劑係雙層錠劑。某些實施例中,第一及第二層分別包含毗連的實質平面層,其形成錠劑。其他實施例中,多層配方包含三、四、或更多層。本項技術領域具通常知識者所認可的是,許多錠劑的配置、結構、形狀、及尺寸都係可能的。
如本項技術領域具通常知識者所瞭解的,雙層錠劑係實心劑形,由單一錠劑單元內的兩個不同層體來組成。代表性的雙層錠劑通常顯示在圖1、2及3A。在這些實施例中,錠劑係物理性地依一方式來設計,其中全部的表面(除一者外)係物理性地彼此不接觸。這類雙層錠劑的應用,通常係相關於外觀(兩個不同層體的)、組成分隔離,以避免物理的及/或化學的不相容性、活性成分的雙重釋放等。總而言之,本案的錠劑係特別地有用於活性劑的雙重釋放。
藉由活性劑安放在不同層體而達成的活性劑隔離,在數個情況下係有利的。例如,隔離可利用於下述情況:活性劑們沒有化學及/或物理相容性。此外,隔離係有用於提供活性劑的立即及延展釋放。又,在層體包含相同或實質相同活性劑的情況下,首先可透過立即釋放層來提供爆發效用,接著透過延展釋放層來提供延展釋放。此爆發效用係有用於GI道內一或更多位址上的目標活性劑傳送。一或更多活性劑的立
即及延展釋放,也都有助於將其分散在GI道內的不同位置上。這樣有用於調飾改變活性劑在特定吸收位址上的傳送、輸送時間、相互作用、及\或共-吸收。一般認為的是,多層配方確保整個GI道內特定吸收位址上的活性劑最佳可取得性。這樣可導致較佳的活性劑吸收及/或利用/可利用性。其有另一種解釋方式,配方經攝食後在GI道中旅行時,活性劑的逐漸式或交錯式釋放。這樣能提供延展的或長時間的營養品支援。
選擇性地,外塗層覆蓋第一及第二層。層體的覆蓋可為完整的或部分的。例如,外塗層可完全地封包或封裝此層體。外塗層可為習用的塗層,但不應是對所想要的活性劑釋放態勢有負面影響者。此配方的這個以及其他的態樣將於下文詳述。
現在參照圖式,其中相似數字指出數個圖式中的全部相似部件,多層配方通常係顯示為20。某些實施例中,例如那些一般示於圖1、2、3A及3B者,多層配方20係雙層錠劑20。雙層錠劑20包含第一層22及鄰接第一層22安置的第二層24。第一及第二層22、24係彼此相異,例如,第一層22係由控制釋放配方形成,及第二層24係由立即釋放配方形成。這類配方係如本文中所述。層體22、24可以交替方式相異或以其他方式相異,例如,它們含有不同的活性劑、有不同量的活性劑等。第一及第二層22、24係如本文所述。第一及第二層22、24在平均厚度方面,彼此係可實質相同或不同。如本文所用者,應該
明瞭的是,“第一”、“第二”無意傳達特定順序或重要性,而只是用來簡化指稱與描述。
其他實施例中,例如那些一般示於圖4A、4B、4C及4D者,多層配方20係三層錠劑20,其更包含第三層26。第三層26可相同或相異於第一及第二層22、24之一者。第三層26可相同於第一層22、相同於第二層24、或與第一及第二層22、24皆不同。例如,第三層26可以具有不同釋放速率、含不同活性劑、有不同量的活性劑等。第一、二、三層22、24、26彼此在平均厚度方面係可實質地相同或相異。
如圖1、2及3A所示,第一及第二層22、24係彼此直接接觸。在這些實施例中,層體22、24通常只在一側或一表面上接觸。在其他實施例中,第一層22係與第二層24在兩個或更多側上或表面上接觸。例如,如圖3B所示,第一層22係受到第二層24的包圍或封裝。於其他實施例(未示)中,第二層24係由第一層22來包圍或封裝。在這類實施例中,封裝得為完整的或部分的。
某些實施例中,層體22、24、26係夾在一起。例如,如圖4A所示,第一層22係夾在第二及第三層24、26之間。此實施例中,第二及三層24、26係彼此隔開,以致它們並未接觸;然而第一層22係分別與第二及第三層24、26的一側或一表面進行直接接觸。其他實施例中(未示),第二層24係夾在第一及三層22、26之間,或第三層26係夾在第一與二層22、24之間。
參照圖4B,第一層22係由第二層24來包圍或封裝。第三層26係與第二層24直接接觸。其他實施例中(未示),第二層24及第三層26係由第一層22來包圍或封裝。又於另一實施例中(未示),第一層22或第二層24係由第三層26來包圍或封裝。
參照圖4C,第一層22係部分地由第二層24來包圍或封裝。第三層26係直接接觸第二層24。其他實施例中(未示),第二層24或第三層26係部分地由第一層22來包圍或封裝。又另一實施例中(未示),第一層22或第二層24係由第三層26來部分地包圍或封裝。
參照圖4D,錠劑20可為前述實施例的混合體。具體而言,錠劑20相似於圖1所示者,可由第三層26來包圍或封裝。其他實施例中(未示),錠劑20可具有一核心,其包含不同的層體組合及/或不同的外層。
某些實施例中,多層配方20包含膜(或外)塗層28。這類膜塗層28為選擇性的,但可用於產生許多本項技術人士所知的特性。例如,膜塗層28可用來改善產品外觀、官能性質、貯放壽命及/或幫助吞嚥。某些實施例中,膜塗層28係腸塗層;然而其他實施例中,膜塗層28將不被分類為腸塗層。膜塗層可由本項技術人士所知的許多材料來形成,例如習用的聚合物塗層。參照圖1、3B及4D,膜塗層28係安置在錠劑20的外
表面上。
第一層-控制釋放
現在回到一般的多層配方,第一層包含控制釋放組成物(或由其形成)。控制釋放組成物包含第一活性劑及控制釋放賦形劑。第一活性劑可為習用的活性劑,且其例子係如下文所述。
控制釋放賦形劑包含改質的樹薯澱粉。“改質的”通常意指,天然(或未改質的)樹薯澱粉係經過物理性及/或化學性修飾,以改變其物理及/或化學性質。控制釋放賦形劑也可指稱控制釋放劑。
某些實施例中,控制釋放賦形劑係改質的樹薯澱粉(或由其組成)。這些或其他實施例中,改質樹薯澱粉可能是第一層內唯一存有的(釋放)賦形劑。換句話說,第一層可排除相關聯於錠劑配方交替釋放性質的其他習用賦形劑。一般咸信,改質的樹薯澱粉提供第一活性劑的控制釋放。例如,當投藥至受試者時,改質樹薯澱粉提供第一活性劑從多層配方第一層進行控制釋放。
某些實施例中,改質樹薯澱粉係選自以下者組成的族群:羥丙基樹薯澱粉、羧甲基樹薯澱粉、酸改質的樹薯澱粉、交聯改質的樹薯澱粉(如交聯的羧甲基瓜爾膠及改質的樹薯澱粉、交聯的樹薯澱粉磷酸酯、及交聯的樹薯澱粉硼酸尿素)、接枝的樹薯澱粉(如甲基丙烯酸甲酯接枝的羥丙基樹薯澱
粉及甲基丙烯酸乙酯接枝的樹薯澱粉)、酶催化的樹薯澱粉、預糊化的樹薯澱粉、及其組合。合適的改質樹薯澱粉的非限定例子係商業上可購自伊利諾州Ingredion Incorporated of Westchest公司之商名為ULTRA-TEX®者,例如,ULTRA-TEX® 2、ULTRA-TEX® 3、ULTRA-TEX® 4、ULTRA-TEX® 8、ULTRA-TEX® SR、及ULTRA-TEX® 2131。
許多實施例中,改質的樹薯澱粉包含羥丙基樹薯澱粉(或由其組成)。合適的羥丙基樹薯澱粉可商業上購得或自行製備,例如,在鹼性條件下使用環氧丙烷,其中羥丙基取代基係藉由乙醚鏈結而添加到天然樹薯澱粉的脫水葡萄糖單元(AGU)的OH位置。例如,見以下反應方案:
要瞭解的是,控制釋放組成物可包含前列之兩種或更多的改質樹薯澱粉。此二種或更多的改質樹薯澱粉可為配製者提供對控制釋放組成物的各種性質進行控制的能力,其包含但不限於:成形特性、溶解態勢、崩解態勢、及活性劑釋放態勢。此二或更多種改質樹薯澱粉,可組成以下形式:在整個控制釋放組成物中延伸的異質混合物形式、從控制釋放組成物之內部延伸到外部的梯度、或分離的層體。
改質的樹薯澱粉可具有或展現出多種性質,其包含但不限於:保濕成分、pH、黏度、及密度。改質的樹薯澱粉可具有不大於15%的保濕成分。改質的樹薯澱粉的pH值,在10%w/w淤漿測定下,係約4至約8。改質的樹薯澱粉的黏度,在相關聯於CML-M404H來測定15分鐘時,係約500至約1200 MVU。某些實施例中,改質樹薯澱粉的黏度,對於由錠劑親水性基質來形成膠體,係有效的。
許多實施例中,控制釋放組成物,除了改質樹薯澱粉外,係實質地不含或完全地不含賦形劑。如本文所使用者,“實質地不含”一般意指,組成物的含量小於5wt%、可選用地小於2wt%、可選用地小於1wt%、或可選用地接近0wt%。典型地,改質樹薯澱粉在價格上、對活性劑控制釋放影響力、及市場潛力(例如,使用更多“天然物質”包圍的賦形劑,相較於使用“化學品”包圍的賦形劑,可藉由更多“友善標籤”,
而在市場佔有率上有優勢),係接近等價或優於習用的賦形劑(如HPMC或HAS)。
許多習用的聚合物或“非天然”賦形劑,當消費者在參考被列出的這類成分化學名稱的產品標籤時,係容易產生混淆或厭惡感。另一方面,樹薯及其製成的樹薯澱粉,對許多消費者而言係熟知的,且通常被認為對消費者係安全的,而無副作用。
許多實施例中,控制釋放組成物(及其第一層),係實質沒有或完全不具聚合物交聯,例如,藉由習用聚合賦形劑或相似之類等所產生者。進一步的或其他實施例中,控制釋放組成物係實質或完全不含羥丙基甲基纖維素澱粉(HPMC)。又另一或其他實施例中,控制釋放組成物係實質或完全不含高直鏈澱粉(HAS)。又另一或其他實施例中,控制釋放組成物係實質或完全不含甲基纖維素(MC)。又再一或其他實施例中,控制釋放組成物係實質或完全沒有羥丙基纖維素(HPC)。又再一或其他實施例中,控制釋放組成物係實質或完全沒有乙基纖維素(EC)。
第一活性劑及控制釋放賦形劑,可在控制釋放組成物(及其第一層)中具有許多重量比率。此即是說,一般認為的是,某些重量比對第一層產生優良的或吾人想要的釋放性質,此係取決於特定活性劑、其數量、錠劑尺寸及形狀等。合適的重量比可經由常規實驗來判定,且可取決於意圖或需求。
許多實施例中,第一活性劑與控制釋放賦形劑的重量比,係約0.001:1至約4:1,可選用地約0.01:1至約4:1,可選用地約0.1:1至約4:1,可選用地約0.3:1至約3.7:1,可選用地約0.4:1至約3.5:1,可選用地約0.5:1至約3.5:1,可選用地約1:1至約3:1,可選用地約2:1至約3:1,或可選用地約2.5:1。在不受到任何特定理論的限制之下,一般認為的是,某些重量比在整個GI道內特定吸收位址上,係有用於選擇性的活性劑傳送。合適的活性劑與賦形劑的比例,可經由常規實驗來判定。
第一活性劑可以任何數量存於控制釋放組成物中(及其第一層)。許多實施例中,第一活性劑呈現的數量係約1至約50,可選用地約15至約45,可選用地約30至約40,或可選用地約35wt%,這是根據控制釋放組成物的總重來計算。第一活性劑可包含單一活性劑或兩種或更多種不同的活性劑的組合。總重的其餘部分可為控制釋放賦形劑及選擇性地一或更多添加劑。
控制釋放賦形劑可以任何數量存於控制釋放組成物(及其第一層)中。許多實施例中,控制釋放賦形劑呈現的量係約1至約50、可選用地約5至約30,可選用地約10至約20,或可選用地約15wt%,此係以控制釋放組成物總重做為基礎計算。總重的其餘部分可為第一活性劑及選擇性地一或更多添加劑。
第一層可有不同尺寸。許多實施例中,第一層的總重係約1至約5000,可選用地約5至約3000,可選用地約50至約1500,可選用地約100至約1000,可選用地約250至約1000,或可選用地約500至1000mg。此總重包含第一活性劑及控制釋放賦形劑(如前文所述範圍),及可選用地其餘部分係如本文所述的其他組成分,例如示例中所述者。
第一活性劑及控制釋放賦形劑可實質均質地在整個第一層內來安置。在整個第一層內實質均質地來安置的控制釋放賦形劑,可以稱為親水性基質。
控制釋放組成物係經調適,而依改質的方式來釋放第一活性劑。第一活性劑可經時以不同數量來釋放,例如在攝食後1、3及6小時,具有特定的釋放臨界值或目標值。某些實施例中,大多數至全部的第一活性劑,係在多層配方攝食後約6至約12小時、可選用地約6至10小時、或可選用地約6至約8小時,從第一層釋出。
許多實施例中,受試者攝食多層配方後1小時內,不大於50wt%的第一活性劑釋出,此係以控制釋放組成物內的第一活性劑總重做為基礎來計算。在某些實施例中,控制釋放組成物係經調適,而在受試者攝食多層配方後1小時內,釋放不大於45wt%、或可選用地不大於40wt%的第一活性劑。
在進一步或其他實施例中,受試者攝食多層配方後3小時內,不小於30wt%的第一活性劑釋出,此係以控制釋
放組成物內第一活性劑的總重做為基礎來計算。某些實施例中,控制釋放組成物係經調適,在受試者攝食多層配方後3小時內,釋放不小於35wt%、或可選用地不小於40wt%的第一活性劑。
在另一或其他實施例中,受試者攝食多層配方後6小時內,不小於55wt%的第一活性劑釋出,此係以控制釋放組成物內第一活性劑的總重做為基礎來計算。某些實施例中,控制釋放組成物係經調適,在受試者攝食多層配方後6小時內,釋放不小於60wt%、或可選用地不小於65wt%的第一活性劑。在這些或其他實施例中,上述的釋放量係以多層配方全體內第一活性劑的總重(或總量)做為基礎來計算。
許多實施例中,第一層係經調適,而在受試者攝食後至少10、可選用地至少30、或可選用地至少40分鐘,抑制完全的崩解。因此,第一層可被定義:完全崩解之前的延遲釋放及完全崩解之後的延展釋放。如本文所使用者,片語“完全崩解”,依照美國藥典2010年3月1日修訂公告標題“<2040膳食補充品之崩解與溶解>”(the Revised Bulletin dated March 1,2010 entitled“<2040>Disintegration and Dissolution of Dietary Supplements”by The United States Pharmacopeial Convention.)中所描述的方法,通常係有如下定義:一種狀態,其中殘留在試驗設備濾網上的、或黏附在碟子下表面上(假設有使用)的第一層的
任何殘餘,除任何不可溶的塗層或膠囊外殼(假設有使用)的片段外,係柔軟質團,不具有明顯硬核。
許多實施例中,於第一層崩解期間、及完全崩解後,腹腔內的流體可與第一層的控制釋放賦形劑(或親水性基質)進行反應,形成膠體。在第一活性劑進入受試者腹腔後預定時間內,此膠體可抑制其釋放。
第二層-立即釋放
第二層包含立即釋放組成物(或由其組成)。立即釋放組成物係相異於第一層的控制釋放組成物。某些實施例中,立即釋放組成物係本項技術人士所知的習用組成物。這類者的例子,以及實施例中可使用的其他習用組成分,係如美國專利公開案第2017/0281666號所述者,此公開案合併於本文以供參照全文。
立即釋放組成物包含第二活性劑及賦形劑。第二活性劑可相同或相異於第一活性劑。許多實施例中,活性劑們係相異的,例如在類型及/或數量方面。某些實施例中,第一及第二活性劑係相同或實質相同。對於活性劑而言,這樣允許起初的爆發效用及後繼的持久緩慢效用。第二活性劑可為習用的活性劑,其例子如美國專利公開案第2017/0281666號,及下文所述者。
立即釋放組成物的賦形劑係異於控制釋放組成物的控制釋放賦形劑。賦形劑可為習用的賦形劑,其例子係如美
國專利公開案第2017/0281666號所述,及進一步下文與例子中的”其他組成分”。
應理解的是,賦形劑可為單一的組成分或組成分們的混合物,且本項技術人士也可指出這類組成分的其他名字,例如黏合劑、稀釋劑、增積劑或相似類等。這是因為立即釋放組成物的賦形劑,不類似於控制釋放賦形劑,通常並未對第二活性劑的釋放進行改質或控制,而只是做為暫時的載具或載體,直到多層組成物被投藥時為止,例如,由受試者吞嚥。
許多實施例中,立即釋放組成物(及其第二層)係實質或完全不含聚合交聯,例如,由習用聚合物賦形劑或其相似類者所產生者。進一步或其他實施例中,立即釋放組成物係實質或完全不含HPMC。再另一或其他實施例中,立即釋放組成物係實質或完全不含HAS。又另一或其他實施例中,立即釋放組成物係實質或完全不含MC。另一或其他實施例中,立即釋放組成物係實質或完全不含HPC。另一或其他實施例中,立即釋放組成物係實質或完全不含EC。相似於前文關於第一層的描述,從第二層排除某些組成分,可使全部的多層的組成分,貼在對病人、消費者等更友善的標籤上。例如,較少“化學品包圍”的組成分係有利的。某些、更多的天然組成分,相較於其合成的或較不天然的對應者,也具有價格優勢。
出現在立即釋放組成物(及其第二層)中的第二活性劑及賦形劑,可有多種重量比。亦即,一般皆認為,某些比
例可對第二層產生優良的或令人企盼的釋放性質,此係取決於特定活性劑、其數量、錠劑的尺寸及形狀等。可經由常規實驗來判定合適的比例,且可依照企求及需要來判定。
出現於立即釋放組成物(及其第二層)中的第二活性劑,可為任意數量。許多實施例中,所出現的第二活性劑數量係約1至約50、可選用地約15至約45、可選用地約30至約40、或可選用地約35wt%,這是以立即釋放組成物的總重做為基礎來計算。第二活性劑可包含單一活性劑,或兩種或更多不同活性劑的組成物。此總重的其餘部分可為賦形劑,及選擇性地一或更多的添加劑。
賦形劑得以任何數量出現於立即釋放組成物(及其第二層)中。賦形劑可包含單一賦形劑或兩種或更多不同賦形劑的組合。可經由常規實驗來判定合適的數量,且可依照期望或需要來判定。
第二層可有不同尺寸。許多實施例中,第二層的總重係約1至約5000、可選用地約5至約3000、可選用地約50至約1500、可選用地約100至約1000、可選用地約250至約1000、或可選用地約500至約1000mg。此總重包含第二活性劑及賦形劑,例如前文所述範圍內者,且可選用地,其餘部分係本文所述的其他組成分,例如例子中所述者。
賦形劑得以任意數量出現在立即釋放組成物(及其第二層)中。許多實施例中,所出現的賦形劑的數量係約1至
約50、可選用地約5至約30、可選用地約10至約20、或可選用地約15wt%,這是根據立即釋放組成物的總重來做計算。此總重的其餘部分可為第二活性劑,及可選用地一或更多添加劑。
第二活性劑及賦形劑可實質均質地安置在整個第二層內。
立即釋放組成物係經調適,以不同於第一活性劑釋放的方式來釋放第二活性劑。第二活性劑可經時以不同數量來釋放,例如在攝食後1小時有特定釋放臨界值或目標值。某些實施例中,大多數至全部的第二活性劑係在攝食多層配方後約30分至約2.5小時後從第二層釋放、可選用地約1至約2小時後、或可選用地約1小時後。
許多實施例中,不小於60wt%的第二活性劑係在受試者攝食多層配方後1小時內釋放,這是根據立即釋放組成物內第二活性劑總重來計算。某些實施例中,立即釋放組成物係經調適,在受試者攝食多層配方後1小時內釋放不小於65wt%、可選用地不小於70wt%、可選用地不小於75wt%的第二活性劑,這是根據立即釋放組成物內第二活性劑總重來計算。這些或其他實施例中,前述釋放量係以多層配方整體內第二活性劑的總重(或總量)做為基礎來計算。
活性劑
多層配方並不限於特定活性劑。例如,合適的活性劑係可根據企求或需求來選用。許多實施例中,每一活性劑係分別選自下列者組成的族群:維生素、礦物質、植物性藥材、植化素、及其組合。植化素可取得自或分離自植物性藥材、植物性藥材內的殘餘、或來自植物性藥材的分離組成分。如本項技術人士所知的,植物性藥材可為植物材料,或以植物材料做為基底,例如萃取物。許多萃取方法係可使用,且許多植物部位係可使用。植物性藥材在商業上可購自許多供應商。某些實施例中,至少一個或每一層體所用的活性劑,係根據整個GI道內出現的較佳吸收位址(例如見圖5)來做選取。
許多實施例中,每一活性劑分別地、或可選用地至少第一活性劑,係選自下列者組成的族群:鋅、鉻、錳、鐵、鎂、鈣、維生素C、維生素B5、維生素B6、硫胺素、菸鹼酸、維生素B12、及其組合。進一步或其他實施例中,每一活性劑係分別地或可選用地至少第二活性劑係選自下列者組成的族群:銅、碘、鉬、鈣、磷、硼、硒、維生素A、維生素E、維生素D、維生素K、維生素B12、生物素、葉酸、核黃素、及其組合。應瞭解的是,每一活性劑可包含一或更多不同的活性化合物或組成分,例如兩種維生素、維生素加礦物質等。
合適維生素的進一步例子包含但不限於:維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6、葉酸(維生素B9)、維生素B12、綜合維生素B、抗壞血酸(維生
素C)、維生素D、維生素D2、維生素D3、維生素E、維生素G、維生素H、維生素K、維生素M、維生素O、維生素Q10。許多實施例中,至少一活性劑包含抗壞血酸。某些實施例中,抗壞血酸及控制釋放賦形劑的重量比係約1.5:1至約3.5:1、可選用地約2:1至約3.5:1、或可選用地約3:1。進一步或其他實施例中,至少一活性劑包含葉酸。某些實施例中,葉酸與控制釋放賦形劑的重量比係約0.4:1至約3:1、可選用地約1:1至約2.5:1、或可選用地約2:1。
合適礦物質的進一步例子係包含但不限於:鐵、碘、鎂、鋅、硒、銅、鈣、錳、矽、鉬、釩、硼、鎳、錫、磷、鉻、鈷、氯、鈉、硫、鉀、及微量元素。許多實施例中,至少一活性劑包含礦物質,例如鐵。某些實施例中,礦物質與控制釋放賦形劑的重量比係約0.1:1至約4:1、可選用地約0.3:1至約3.7:1、或可選用地約0.4:1至約3.5:1。
合適植化素的進一步例子包含但不限於:植物雌激素(如異黃酮)、木脂素、兒茶素、酚酸、皂素、類黃酮、生物鹼(如咖啡因)、及植物衍生的其他非維生素化合物。許多實施例中,至少一活性劑包含咖啡因。某些實施例中,咖啡因與控制釋放賦形劑的重量比係約0.4:1至約3:1、可選用地約1:1至約2.5:1、或可選用地約1.5:1至約2:1。
許多實施例中,至少一組成物(及其對應層)可包含其他化合物,其包含但不限於:5-HTP(5-羥色胺酸)、7-酮
-DHEA(脫氫異雄固酮)、醋酸鹽、乙醯左旋肉鹼、AE941、α-胡蘿蔔素、α-羥基酸、α-胺基苯丙酸、α-酮戊二酸、α-半乳糖苷酶、α-亞麻酸、α-硫辛酸、α-生育醇、雄烯二醇、雄烯二酮、精胺酸、天門冬胺酸(aspartate)、β-丙胺酸、肌肽、β-胡蘿蔔素、β-隱黃質、β-D-呋喃果糖苷酶、聚維酮碘(betadine)、β-葡聚糖、β-聚糖、甜菜鹼、β-穀固醇、β-生育酚、碳酸鈣基質、磷酸鈣、辛酸、角黃素、CDP-膽鹼、螫合鈣、膽鈣化醇、膽鹼、硫酸軟骨素、胞磷膽鹼、檸檬酸、肌酸、隱黃素、半胱氨酸、本多酸鈣、脫氫異雄固酮、σ-生育酚、右泛醇、右旋糖酐鐵、DGL(去甘草甜素甘草)、EA(脫氫異雄固酮)、活性維生素B12(dibencozide)、二氯乙酸、二甲基甘胺酸、二甲基碸、二琥珀酸二鈉蝦紅素(disodium disuccinate astaxanthin)、D,L-苯丙氨酸、DMAE(二甲基胺基乙醇)、D-甘露糖、DMSO(二甲基亞碸)、二十二碳六烯酸、多庫酯鈉(docusate sodium)、伊比南烷-14-羧酸(eburnamenine-14-carboxylic acid)、EDTA(乙二胺四乙酸)、EFA(必需脂肪酸)、鞣花酸、二十碳五烯酸、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、5-羥色氨酸、類黃酮、葉酸、葉酸鹽、毛猴素(forskolin)、果寡醣、GABA(γ-氨基丁酸)、氫溴酸加蘭他敏(galanthamine hydrobromide)、γ-胡蘿蔔素、γ-亞麻油酸、γ-穀維素、γ-穀胱甘肽(γ-glutamylcysteinylglycine)、γ-生育酚、葡萄糖胺、硫酸鹽葡萄糖胺、麩醯胺酸、麩胺酸、穀胱甘肽、甘油、甘油磷酸膽
鹼、甘胺酸、組胺酸、HMB(β-羥基-β-甲基丁酸酯一水合物)、羥鈷胺、羥基檸檬酸、羥甲基丁酸酯、5-羥色氨酸、丁基東莨菪鹼(scopolamine)、羥離胺酸、羥脯胺酸、次黃嘌呤核苷、吲哚-3-甲醇、肉苷、聚六煙酸、六磷酸肌醇、異抗壞血酸、異黃酮、異白胺酸、乳酸、左旋精氨酸、左旋抗壞血酸、左旋天門冬醯酸、左旋肉鹼、L-多巴、白胺酸、左旋苯丙氨酸、左旋色胺酸、2-二苯基-N-乙醯色胺(luzindole)、茄紅素、離胺酸、蘋果酸、間質聚糖(mesoglycan)、甲硫胺酸、甲鈷胺、甲基胍乙酸(methylguanidien acetic acid)、甲基硫醯基甲烷、單不飽和脂肪酸、N-3脂肪酸、N-乙醯半胱氨酸、N-乙醯D-葡萄糖胺、N-乙醯-5-甲氧色胺、N-乙醯天門冬氨酸、NADH、菸鹼酸、菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸、去甲二酸愈創木酸(NDGA)、二十八醇、辛酸、橄欖苦苷、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、PABA(對胺基苯甲酸)、潘氨酸、泛雙硫醇、泛酸、泛醇、紫蘇醇、PGG-葡聚糖、乙酸苯酯、磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、植物雌激素、維生素K1(phytonadione)、植物固醇、多酚、多醣-K、多不飽和脂肪酸、聚乙烯吡咯烷酮碘、鉀、天門冬氨酸鉀、磷酸鉀、聚維酮碘、孕烯醇酮、黃體酯酮、維生素原a、葉酸(pteroylglutamic acid)、吡哆醇、5-磷酸吡哆醛、槲皮素、槲皮醇-3-鼠李糖葡萄糖苷、槲皮素-3-芸香苷、奎寧、白蔾蘆醇、視黃醇、核黃素、5-磷酸核黃素、水楊苷、水楊酸鹽、SAM-e(腺苷蛋氨酸)、谷甾烷醇(sitostanol)、麥固醇、
谷甾烷醇素(sitosterolins)、海藻酸鈉、抗壞血酸鈉、氯化鈉、葡萄糖酸鈉鐵、碘化鈉、苯乙酸鈉、磷酸鈉、山梨酸、豆甾醇、蘿蔔硫素、辛弗林、單寧酸、茶胺酸、可可鹼、噻胺、硫辛酸、生育酚、生育三烯酚、三酸甘油酯肪酶(triacylglycerol lipase)、檸檬化三膽汁鹼(TRI)、曲克蘆丁、色胺酸、酪胺酸、乙醯左旋酪胺酸、泛癸利酮(ubidecarenone)、泛醌、熊果酸、松蘿酸、纈氨酸、木糖醇、或玉米黃素。
具體實施例中,第一及/或第二活性劑可包含一或更多礦物質,例如鋅(如10mg)、鉻(如50mg)、錳(如4mg)、鐵(如21mg)、或其組合;及一或更多維生素,如維生素C(如40mg)、維生素B5(如5mg)、維生素B6(如2mg)、硫胺(如1mg)、菸鹼酸(如12mcg)、或其組合。此外,第一及/或第二活性劑可包含一或更多礦物質,如銅(如1.7mg)、碘(如150mcg)、鉬(如45mcg)、硒(如40mcg)、或其組合;維生素,例如維生素A(如600mcg)、維生素E(如10mg)、維生素D(如400IU)、維生素K(如55mcg)、維生素B12(如1mcg)、生物素(如30mcg)、膳食葉酸鹽(如200mcg)、核黃素(如1.1mg)、或其組合。再者,第一及/或第二活性劑可包含一或更多植物性藥材,如西印度櫻桃粉、紫胡蘿蔔汁粉、接骨木莓萃取物、積雪草(如25:1)萃取物、菖蒲(如12:1)萃取物、黃細心(如25:1)萃取物、丁香(如20:1)萃取物、或其組合。積雪草也可稱為雷公根(gotu kola)。許多其他活性劑數量及組合也被考慮在內(如維生素、
礦物質及植物性藥材)。許多實施例中,多層配方具有13種維生素及11種礦物質,其數量係依照印度醫學研究會(ICMR)公告的推蔫膳食攝取量(RDA)指南、印度食品安全標準局(FSSAI)改編之NIN。
其他組成分
除活性劑及賦形劑之外,每一組成物也可分別包含一或更多組成分或添加劑,只要被企望的活性劑釋放態勢不受到損害即可。此一或更多添加劑可包含但不限於:稀釋劑、填料、香味劑(如酸化劑、甜味劑、香水等)、潤滑劑、黏合劑、著色劑、表面活性劑、稳定劑、發泡劑、或其組合。如前文介紹的,賦形劑可進一步分類成其他組成分。具體來說,用於口服固態劑形的賦形劑已根據其功能而分類成數個族群,例如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、壓縮輔助劑、粒化劑、助滑劑、潤滑劑、釋放控制聚合物、稳定劑(如抗氧化劑、螫合劑、及pH改質劑)、膜塗層聚合物、膜塗佈劑、基劑(vehicles)、塑化劑、表面活性劑、著色劑、甜味劑及香味劑。
許多實施例中,至少一組成物包含至少一組成分,其選自下列者所組成的族群,黏合劑、潤滑劑、助滑劑、及其組合。某些實施例中,立即釋放組成物包含至少一崩解劑。總的來說,這類額外成分可為本項技術人士所知道的。例如,美國專利公開案第2017/0281666號揭示數種適合形成雙層
錠劑的習用組成分、這類組成分的合適數量、及由其形成錠劑的方法。
許多實施例中,至少一組成物包含一或更多的化合物,其包含但不限於:甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、阿拉伯膠、樹膠、臘、單硬脂酸甘油酯、丙烯酸聚合物及共聚物、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣、糖、微晶纖維素(MCC)、澱粉、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、及硬脂酸鎂。可使用這類組成分的組合,這類使用於習用錠劑的組成分或其他組成分係本項技術人士所瞭解的。
某些實施例中,改質樹薯澱粉係多層配方中唯一使用的天然賦形劑。在這類實施例中,沒有聚合物用來做為釋放控制賦形劑或添加劑。
如本文所使用者,“稀釋劑”可為惰性物質,其被添加以增加至少一種組成物的體積,使錠劑有實用尺寸可供壓縮。如此,它們也被稱為膨脹劑。常用的稀釋劑包含但不限於:微晶纖維素(MCC)、木材纖維素、玉米澱粉、改質的玉米澱粉、磷酸(三)鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、乾澱粉、(粉末狀)糖、糊精、甘露醇、山梨醇、及相似類等。稀釋劑/膨脹劑可單獨使用,或用於許多基質內,且可依本項技術人士所知的任何數量被利用於口服組成物內。
如本文所用者,“香味劑”係經設計以提供更多美味至組成物的化合物。香味劑在化學結構方面係非常多種,其範圍從簡單酯類、醇類、及醛類,到羧酸酯類與複雜的揮發性油類。幾乎任何受到企盼的合成香味劑類型,現在已是易於取得,且係本項技術領域具通常知識者所知。如果從起始材料所衍生的辣味(hard taste)、酸味或苦味可由調味或香味來抑制,則在組成組內可包含,例如,酸化劑(如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等)、甜味劑(如糖精鈉鹽、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜等)、或香水(如許多水果香水,其含檸檬油、甘橘油或草莓、優格、薄荷、薄荷醇等)。香味劑可單獨使用或存於許多混合物中使用,且可依照本項技術人士所知的任何數量來使用於口服組成物。
如本文所使用者,“潤滑劑”係執行數種相關於組成物功能的材料。某些實施例中,類似於錠劑的製造,潤滑劑執行一或更多(例如)下述的功能:改善錠劑顆粒流動速率、防止錠劑材料黏附在衝模及衝頭表面上、降低微粒間的磨擦、以及幫助錠劑從衝具孔射出。合適潤滑劑的例子包含但不限於:硬脂酸鋅、阿拉伯膠粉末、可可脂、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、海狗肽(caropeptide)、水基二氧化矽、乾的氫氧化鋁膠、甘油、矽酸鎂、輕無水矽酸、輕液態石蠟、晶型纖維、硬化油、合成矽酸鋁、芝麻油、小麥澱粉、白蜂蠟、氧化鎂、聚二氧矽烷、酒石酸鉀鈉、脂肪酸蔗糖酯、甘油酸酯、
矽氧樹脂、氫氧化鋁膠、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、聚烴氧硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、硬脂酸鎂、十六醇、明膠、滑石、碳酸鎂、澱析碳酸鈣、玉米澱粉、乳糖、硬脂肪、蔗糖、馬鈴薯澱粉、羥丙基纖維素、延胡索酸、延胡索硬脂酸鈉、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)、聚山梨醇酯、蜂蠟、偏矽酸鎂鋁(magnesium aluminometasilicate)、甲基纖維素、日本蠟、甘油單硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂、液態石蠟、磷酸、棕櫚酸、及氫化蔬菜油與脂肪。潤滑劑可單獨使用,或在多種混合物中使用,且可依照本項技術人士所知的針對口服組成物的數量來使用。
如本文所使用者,“黏合劑”係用來使粉末材料產生黏性的化學藥劑。黏合劑,或有時候它們被稱為“粒化劑”,對錠劑配方產生黏性,這樣確保錠劑在壓縮後保持緊密,並藉由形成有所想要硬度及尺寸的顆粒,改善自由流動性。通常用來做為黏合劑的材料包含但不限於:澱粉,例如玉米澱粉及預糊化澱粉;明膠;醣類,如蔗糖、葡萄糖、糊精、糖蜜、及乳糖;天然及合成的樹膠,如阿拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭苔萃取物、潘瓦爾膠、甘地膠、伊沙波耳殼黏質(mucilage isapol husks)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、矽酸鋁鎂、微晶纖維素、微晶糊精、直鏈澱粉、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、乙基纖維素、纖維素乙酸酯、
及相似之類等。黏合劑可單獨使用或在許多混合物中使用,並可依本項技術人士所知的針對口服組成物的任何數量來使用。
如本文所使用的,“著色劑”係提供更令人喜愛外觀給予組成物的藥劑,此外,幫助製造商在產品製造時來控制產品,及幫助使用者來指認產品。任何經核准認證的水溶性FD&C染料、其混合物、或其相對應的色澱,都可用來著色錠劑。色澱係藉由重金屬水合氧化物來吸收水溶性染料而形成的組成物,其結果造成不溶性染料。著色劑可單獨使用,或在多種混合物中使用,且可依本項技術人士所知之針對口服組成物的任何數量來使用。
可選用地在多層配方中出現的其他習用組成分包含,防腐劑、稳定劑、抗黏劑或矽石流動調節劑或助滑劑,例如SYLOID®二氧化矽。這類成分得單獨使用或在許多混合物中使用,且可依本項技術人士所知的針對口服組成物的任意數量來使用。
製造方法
也提供製造多層配方的方法。此方法包含,提供控制釋放組成物及提供立即釋放組成物。此方法還包含,由控制釋放組成物形成第一層,及由立即釋放組成物形成第二層。此方法更包含,將第一及二層結合,以形成多層配方。成形及結合的步驟係得分開或可同時執行。
許多實施例中,取決於組成分的應用及物化性質,可使用直接壓縮或粒化混合物,來製備雙層錠劑混合物。雙層錠劑的生產,係非常相似於習用單層錠劑。其一差別在於製造加壓設計,對於兩層的錠劑,有兩個進料箱及兩個壓縮循環。其一例子如,圖6所繪出的簡易製造程序。
許多實施例中,使用直接壓縮或粒化作用(如濕式粒化或乾式粒化),來形成多層配方。某些實施例中,多層配方係由直接壓縮來形成。應理解的是,第一活性劑從多層配方來控制釋放,可能會受到多層配成形方法的影響。應瞭解的是,藉由某些製造方法來取得的多層配方的釋放態勢,可能與其他方法不相符,雖然其活性劑及賦形劑的比例係相同。
某些實施例中,由多層配方的親水性基質來形成膠體,及其成品的釋放態勢,係取決於錠劑製造方法。例如,多層配方的粒化成形,包含使用液態黏合劑的微粒結聚,此黏合劑對於由多層配方親水性基質來形成膠體可能有影響。
此方法更包含,在多層配方上形成外塗層。此外塗層可由習用塗佈組成物來形成。此外塗層也可使用技術領域具通常知識者所知的用在錠劑上形成塗層的任何方法來形成。
習用的塗層配方可包含一或更多膜成形劑或黏合劑,例如親水性聚合物,如羥丙基甲基纖維素(HPMC),及疏水性聚合物,如乙基纖維素、纖維素乙酸酯、聚乙二醇馬來酸酐共聚物、丙烯酸共聚物、β-蒎烯聚合物、木脂的甘油酯、及
相似之類等,及一或更多增塑劑,例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、酞酸二乙酯、丙二醇、甘油、酞酸丁酯、蓖麻油、蠟,如卡拿巴蠟及相似之類等。
膜成形劑,通常係由含有一或更多溶劑的溶劑系統來施處,溶劑包含水、醇類,如甲醇、乙醇、或異丙醇,酮類,如丙酮或乙基甲基酮,氯化的烴類,如氯甲烯、二氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷。膜成形劑及/或溶劑的組合物也可使用。許多實施例中,外塗層係與習用腸塗層不同,因為這類腸塗層可避免第二活性劑從第二層釋放。
多層配方係可有不同尺寸。許多實施例中,多層配方的總重係約2至約10000、可選用地約10至約6000、可選用地約100至約3000、可選用地約200至約2000、可選用地約500至約2000、可選用地1000至約1750、或可選用地約1250至約1500mg。一般來說,較小的錠劑係較佳的,以利於吞嚥。因此,某些劑量係可分割成兩個或更多的較小錠劑。
投藥方法
也提供將活性劑傳送到受試者的方法。此方法包含,提供多層配方。此方法還包含,投藥此多層配方至受試者。例如,多層配方可以口服投藥至受試者。許多實施例中,多層配方係以雙層錠劑來投藥。許多實施例中,多層配方可稱為天然補充品、膳食補充品、或相似之類等。
典型地,多層配方係口服(或攝食)投藥,例如經由口腔(或“經口(peros)”)。更典型地,至少一部分的多層配方係內部地投藥(或消化),如經由胃腸(GI)道(或“經腸道(enteros)”)。受試者典型地係人類,且可包含許多年齡的男性及女性。本揭示方法/配方並未局限於特定受試者。
多層配方係可依照需要來施處,每日一次、每日數次或依任何合適方案來施處,以致取得企盼的結果。一般而言,此方案包含攝食此多層配方每日一次或兩次,以包含早上一次投藥及/或晚間一次投藥。多層配方的施處數量及/或頻率,可取決於數項因子,其包含企盼結果的程度及特定多層配方。
投藥後,在相同期間內,從多層配方釋出的總第二活性劑百分比,通常大於從多層配方釋出的總第一活性劑百分比,例如在投藥第一小時內。依此方式,活性劑可在受試者GI道內不同的位置上來釋放。例如,第二活性劑優勢地在第一活性劑的“上游”來釋放,雖然在受試者GI道內的釋放是有一些重疊。一簡化的GI道係繪於圖5。
總的來說,第一層在受試者GI道的第二、較後、或後序位置上,(此乃相對第二層所提供的釋放而言),提供第一活性劑的控制釋放。某些實施例中,受試者GI道內的第二位置,係選自下列者組成的族群:十二指腸、空腸、迴腸、大腸
及其組合。空腸及迴腸也可稱為小腸。進一步實施例中,目標吸收位址係在空腸、迴腸及更深入的GI道。
第二層在受試者的GI道的第一、先前、或起始位置上,(此乃相較於第一層所提供的釋放而言),提供第二活性劑的立即釋放。某些實施例中,受試者GI道內的第一位置係選自下列者組成的族群:胃、十二指腸、及其組合。進一步實施例中,目標吸收位址係在胃及十二指腸。
因此,可以贊同的是,在GI道中的第二位置,可能與第一位置相同,(例如,可能在較下位的十二指腸中有一些重疊),可能在相較於第一位置的GI道更深下游,或可為此兩者。為了GI道內不同位置上不同活性劑吸收效率的最大化,此二層體提供雙重作用,其中控制釋放層通常提供改質的第一活性劑釋放,且立即釋放層通常提供瞬間或接近瞬間的第二活性劑釋放。
將某些活性劑分隔成為數個層體的一項優點在於,這樣允許在對應於GI道中最佳吸收位置的時間點及位置上,從層體進行控制釋放。這種分隔,對於可能降低某些活性劑生體可用率的食物與其他微粒而言,也限制非企盼的結合潛在性。藉由將許多不同組成分隔離於配方的不同層體中,它們彼此互相幫助以最佳化吸收,且讓GI道內的組成分干擾被保持在最小化。
將活性劑分隔於數層中的另一優點在於,某些活性劑的改質釋放,藉由最小化小腸內針對運輸蛋白的競爭飽和,有助於限制相關聯於大的、立即釋放的劑量的浪費。某些活性劑,如維生素B12,也很可能在胃內被酸崩解,所以這類活性劑比較適合改質或控制釋放(雖然立即釋放也是可能的)。
某些實施例中,多層配方係經調適,以在進入受試者胃部後,以預定時間跨度進行崩解。胃部內的流體可能與多層配方交互作用,以支持多層配方的崩解。許多實施例中,多層配方崩解期間或之後,胃部內的流體可與多層配方的一或更多賦形劑進行反應,以形成膠體,例如,改質的樹薯澱粉。因此,在進入受試者胃部後的預定時間跨度內,此膠體可抑制活性劑釋放。
範例
提供下述例子來說明本文所思及的許多實施例。本技術領域具通常知識者應瞭解,代表由發明人發現的技術的示例中所揭示的技術,在本發明實行時功能良好,因此,可認為其建構可供實行的令人企盼模組。然而,鑑於本揭示內容,本項技術領域具通常知識者應瞭解的是,可對已揭示的諸具體實施例,完成許多改變,並仍取得相似的或類似的結果,而不偏離本發明的精神與範圍。
除另有指示外,全部的百分比係wt%,且全部的測量係在約37℃下進行。應瞭解,表II、IV、VI、VIII、IX、
X、及XI中的活性劑溶解百分比,可有+/-10%的誤差。也應瞭解,結果超過100%的情況,這類結果可能歸究於一或更多因子,其包含例如:1)製造時錠劑重量變異(較高或較低於企盼重量),這可能導致較高或較低於目標值的輸入值;2)活性劑生材檢測的效力變異;及/或3)溶解數量的定量分析誤差。示例I:包含抗壞血酸的組成物的評估
包含抗壞血酸(活性劑I及II)的示例及比較例組成物,係依照下述表I提供內容來形成。使用直接壓縮,將組成物形成錠劑。錠劑含0.8至1.2克組成物。錠劑係橢圓配置。示例組成物(如配方1-4)包含抗壞血酸及改質樹薯澱粉,其重量比約0.1:1至約4:1。比較例組成物(如比較例配方1-5)包含許多比較賦形劑,或包含抗壞血酸及賦形劑,其重量比大於或小於0.1:1至約4:1。
活性劑I係商業上可購得的抗壞血酸組成物,其包含97wt%的抗壞血酸(以抗壞血酸組成物總重量百分比做為基礎計算)。
活性劑II係商業上可購得的針葉櫻桃粉末組成物,其包含25wt%的抗壞血酸,(以針葉櫻桃粉末組成物總重量百分比做為基礎計算)。
活性劑III係商業上可購得的柑橘生物類黃酮脫水組成物。
賦形劑I係商業上可購得的羥丙基樹薯澱粉。
賦形劑II係商業上可購得的馬鈴薯澱粉。
賦形劑III係商業上可購得的(非改質)樹薯澱粉。
賦形劑IV係商業上可購得的預糊化玉米澱粉。
添加劑I係商業上可購得的硬脂酸鎂。
添加劑II係商業上可購得的二氧化矽。
針對錠劑完全分解(崩解)時間,以及在2小時、6小時及8小時的抗壞血酸釋放(溶解)時間,對表I的示例組成物及比較例組成物,進行評估。錠劑的完全崩解,係依照2010年3月1日由美國藥典公布的、標題為<2040>膳食補充品的崩解與溶解(Disintegration and Dissolution of Dietary
Supplements)的改編公告(於後文係指改編公告)中所描述的方法,來進行判定。相似地,抗壞血酸的釋放(溶解),係依照改編公告描述的方法,進行判定。評估結果係如下文表II所示。
示例II:包含葉酸的組成物的評估
包含葉酸(活性劑IV)的示例及比較例組成物,係依照下文表III所提供的內容來形成。使用直接壓縮將組成物形成錠劑。錠劑包含0.30至0.55克的組成物。錠劑係圓形配置。示例組成物(示例組成物5-11)包含葉酸及改質的樹薯澱粉,其重量比約0.1:1至約4:1。比較例組成物(比較例組成物6-8)包含許多比較賦形劑,或包含葉酸與賦形劑,其重量比大於或小於0.1:1至約4:1。
活性劑IV係商業上可購得的葉酸組成物,包含91.50wt%的葉酸(以葉酸組成物總重做為基礎計算)。
活性劑V係商業上可購得的菸鹼醯胺組成物,包含98.50wt%的菸鹼醯胺(以菸鹼醯胺組成物總重做為基礎計算)。
活性劑VI係商業上可購得的單硝酸硫胺素組成物,包含97.00wt%的單硝酸硫胺素(以單硝酸硫胺素組成物總重做為基礎計算)。
活性劑VII係商業上可購得的鹽酸吡哆醇組成物,包含98.00wt%的鹽酸吡哆醇(以鹽酸吡哆醇組成物總重做為基礎計算)。
活性劑VIII係商業上可購得的本多酸鈣組成物,包含8.20wt%的本多酸鈣(以本多酸鈣組成物總重做為基礎計算)。
活性劑IX係商業上可購得的生物素組成物,包含1.00wt%的生物素(以生物素組成物總重做為基礎計算)。
賦形劑I係商業上可購得的羥丙基樹薯澱粉。
賦形劑II係商業上可購得的馬鈴薯澱粉。
賦形劑III係商業上可購得的(非改質)樹薯澱粉。
賦形劑IV係商業上可購得的預糊化玉米澱粉。
添加劑III係商業上可購得的硬脂酸鎂。
添加劑IV係商業上可購得的二氧化矽。
添加劑V係商業上可購得的鹼性酵母。
添加劑VI係商業上可購得的藍藻粉末。
針對錠劑完全分解(崩解)時間,以及在2小時、4小時、6小時及8小時的葉酸釋放(溶解)時間,對表III的示例組成物及比較例組成物,進行評估。錠劑的完全崩解,係依照改編公告中所描述的方法來進行判定。相似地,葉酸的釋放(溶解),係依照改編公告描述的方法,進行判定。評估結果係如下文表IV所示。
示例III:包含咖啡因的組成物的評估
如下文表V提供的內容,形成包含綠茶萃取物(活性劑X)咖啡因的示例及比較例組成物。使用直接壓縮將組成物製成錠劑。錠劑包含0.3至0.5克的組成物。錠劑有圓形的配置。示例組成物(示例配方12-14)包含咖啡因及改質的樹薯澱粉,其重量比約0.1:1至約4:1。比較例組成物(如比較例配方9)包含比較例賦形劑或包含咖啡因與賦形劑,其重量比大於或小於0.1:1至約4:1。
活性劑X係商業上可購得的含咖啡因綠茶萃取物。
賦形劑I係商業上可購得的羥丙基樹薯澱粉。
賦形劑II係商業上可購得的微晶纖維素。
添加劑I係商業上可購得的硬脂酸鎂。
添加劑II係商業上可購得的二氧化矽。
針對錠劑完全分解(崩解)時間及葉酸在2小時、4小時、6小時、及8小時的釋放(溶解)時間,對表V的示例組成物及比較例組成物進行評估。錠劑的完全崩解係依照改編公告所描述的方法來判定。相似地,咖啡因的釋放(溶解)係依照改編公告所述方法來判定。評估結果係如下文表VI。
雙重釋放評估
鑑於上述發現,其中改質樹薯澱粉及更多這類者如羥丙基樹薯澱粉提供優良的釋放態勢,來對於多層配方進行評估。口服實心劑形(如本例的雙層雙重釋放錠劑)的釋放,描述了在特定時間內溶解的被分析物的累積數量。術語“雙重釋
放”通常係指,同一雙層錠劑(如圖1及2所示者)內的立即釋放及延展或改質釋放的組合。
每單位時間溶解的被分析物的溶解態勢或累積量,可依據以下來設計:針對所涉及的被分析物的臨床證據、同行評審論文參考及/或法定文件中已建立的專論。缺乏已建立的專論之情況下,產品開發小組可能依據公開的文獻及臨床證據,來設計所想要產品的溶解態勢。
本評估例子中,立即釋放態勢係經設計,而在適當溶液介質中體外溶解1小時內,釋放不小於(NLT)80%、可選用地NLT 75%的宣示標籤值(label claim)。術語“宣示標籤值”通常係指,產品標籤上所列出的特定活性劑(如維生素、礦物質、植物藥材等)的數量。
反之,延展或改質釋放態勢係經設計,而在適當溶液介質中體外溶解6小時內,釋放不小於(NLT)65-85%、可選用地NLT 80%的宣示標籤值。延展釋放態勢係進一步仔細分析如下:
分析標誌:1.菸鹼醯胺;以及2.鐵
針對菸鹼醯胺的建議規格:
溶解的累積%
‧於1小時:不多於40%
‧於3小時:40%至85%
‧於6小時:NLT 85%
針對鐵的建議規格
溶解的累積百分比
‧於1小時:不多於40%
‧於3小時:40%至65%
‧於6小時:NLT 65%
立即釋放及延展釋放層所用的代表性分析標誌,係依照被陳述在美國藥典(USP)2040“膳食補充品的崩解與溶解”(USP 2040“DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OF DIETARY SUPPLEMENTS”)中的指南,來進行選取。
其他合適的分析標誌包含但不限於:葉酸、銅、及抗壞血酸。研究並評價分析標誌的溶解性質,對於其他活性劑(如維生素及礦物質)的建模而言,係有用的。例如,立即釋放(IR)層配方中,除了添加可能的維生素與礦物質外,葉酸也能用來代表在IR層中出現的維生素溶解組態,而銅係用來代表在IR層中出現的礦物質溶解組態。如一具體示例,針對葉酸溶解的一個目標值或規格係,葉酸在60分的溶解係不小於(NLT)80%。如另一具體示例,針對銅溶解的一個目標值或規格係,銅在60分的溶解係不小於(NLT)80%。
進一步來說,延展釋放(ER)層配方,除了添加的可能維生素及礦物質外,可使用抗壞血酸來代表ER層中出現的維生素溶解組態,且可使用鐵來代表ER層中出現的礦物質
溶解組態。如某一具體示例,針對抗壞血酸溶解的一個目標值或規格係,葉酸在60分的溶解係NLT 15%、在3小時係NLT 45%及在6小時係NLT 80%。如另一具體示例,針對鐵溶解的一個目標值或規格係,鐵在60分的溶解係NLT 15%,在3小時係NLT 45%及在六小時係NLT 80%。
立即釋放層配方
立即釋放層係經調配,以在攝食後1小時內釋放活性劑。此配方係類似於習用單層立即釋放錠劑。其係由活性劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、及助滑劑來組成。其這類組成分及數量係如下文表VII所示。
延展釋放層配方
延展釋放層係經調配,以在攝食6-8小時內釋放活性劑。此配方係由活性劑、黏合劑、改質釋放劑、潤滑劑、及助滑劑來組成。其組成分及數量係如下文表VII所示。改質釋放劑係商業上可購得的羥丙基樹薯澱粉。改質釋放劑及其數量與藉此數量而來的對所用之活性劑的相對比例,係有助於獲取獨特的溶解態勢,其如上文所詳述。
改質釋放劑,一旦被攝食,就形成一個現場親水性凝膠基質。所形成的膠體係用來做為活性劑貯池,且活性劑可經由多種機制而從此貯池釋出。這些機制包含但不限於:活性劑經由a)擴散來釋放,b)活性劑經由膠孔來釋放,這根據活
性劑的分子大小來判定,c)膠體基質經時腐蝕造成活性劑釋放。
例IV:包含維生素與礦物質的雙重釋放雙層組成物的評估
形成雙重釋放雙層組成物的另一示範配方,其包含兩個獨特的維生素及礦物質複合物(活性劑XI及XII),係如下文表VII所示來形成。此雙重釋放層組成物係由配製方法來形成。配製方法包含每一層組成分的稱重步驟。組成分各自過篩,然後混合在一起以形成組成物。然後加壓組成物,形成層體,及由此製成的雙層錠劑。然後對此雙層進行塗覆。
活性劑XI係銅、碘、鉬、鈣、磷、硼、硒、維生素A、維生素E、維生素D、維生素K、維生素B12、生物素、葉酸、及核黃素的混合物。
活性劑XII係鋅、鉻、錳、鐵、鎂、維生素C、維生素B5、維生素B6、硫胺素、菸鹼酸(如維生素B3/菸鹼醯胺)、及維生素B12的混合物。
溶解數據
根據美國藥典專利2040:膳食補充品的崩解與溶解通章(General Chapter USP 2040:DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OF DIETARY SUPPLEMENTS)所述的特定的指標維生素與礦物質,來選取雙層錠劑各層所用的分析標誌。也根據在整個GI道內吸收位址上的目標釋放(其企圖取得維生素與礦物質的最佳釋放),來選取之。針對延展釋放層來選取水溶性
維生素與非水溶性礦物質的混合物,以顯示出本技術成功地延展了兩者的釋放。
鐵(存於活性劑XII中)、菸鹼醯胺、核黃素(存於活性劑XI中)、及葉酸(存於活性劑XI中)的釋放(溶解),係依照改編公告所述的方法來判定。圖7係一圖表,顯示了經時菸鹼醯胺釋放百分比。圖8係顯示經時鐵釋放百分比的圖表。圖9係顯示經時核黃素釋放百分的圖表。圖10係顯示經時葉酸釋放百分比的圖表。如圖所示,能夠實現維生素及礦物質的立即及延展釋放的組合。
進一步研究
進行了雙層、雙重釋放(DLDR)配方的進一步評估。具體地說,對DLDR錠劑進行溶解分析,且針對延展釋放的被分析物於超過6小時期間,計量此所選的被分析物,反之,針對立即釋放被分析物係於1小時期間。選用於延展釋放的被分析物係鐵及抗壞血酸;相對地,針對DLDR錠劑的立即釋放態樣,對銅及葉酸進行試驗。
下文的表VIII顯示抗壞血酸、鐵、銅、及葉酸的溶解釋放態勢。請注意:時間點“0”的%累積溶解“0%”,並未被測試。但為了代素銅及葉酸的溶解,其已添加。曲線/圖形係根據下述數值來產生。
對於含有相同維生素、礦物質及植物性藥材組成物的立即釋放錠劑,也進行溶解分析。研究這些錠劑內的鐵及菸鹼醯胺的釋放。下文的表IX顯示,IR錠劑vs.本發明DLDR錠劑內抗壞血酸及鐵溶解的比較。曲線/圖形係根據下述數值來產生。
由表IX所示之比較溶解分析顯示出,被分析物抗壞血酸及鐵的釋放態勢差異(被製成IR錠劑vs.DLDR錠劑時)。其顯示出,DLDR錠劑配方,以控制的方式在整個延展期間釋放這些被分析物。IR配方則無法取得相同的控制釋放。DLDR技術的另一關鍵高光點係,其控制相同劑量單位內相對較水溶性維生素(菸鹼醯胺)、及相對較不水溶性礦物質(鐵)的
釋放。DLDR錠劑在溶解期間所形成的基質,係有獨特的方式來針對這類釋放組態。
進一步結論
溶解結果研究顯示,被選來做為延展釋放層的標誌營養分,具有延遲的釋放態勢,其中溶解係發生於1至6小時的時間跨度內,因此,本層內的成分將相應地在GI道內釋放。科學文獻指出,延展釋放層內的營養分,有位在胃部及十二指腸更深遠處的吸收位址,且如本文研究中所顯示的延遲態勢,將可幫助營養分更容易到達空腸及後序位址,吾人知悉它們將於此處被吸收。
對照之下,添加在習用IR層的組成分,被期待於1小時內釋放,這如同兩個參照組營養分的溶解態勢所指出的,因而(如文獻所指出的),其可進入胃部、十二指腸及/或空腸,這些處所是它們被期待的吸收位址。
這種新穎的“雙層雙重釋放”方法論,組合了有利的雙層技術機制(具有立即及延展釋放組成分),其可幫助本配方中營養分的更佳的可取得性(以及其可能的可用性)。
應該瞭解的是,後附的專利請求項並不限制在表述詳細說明書中所描述的具體化合物、組成分或方法,它們在落入後附專利請求項範圍內的具體實施例中,係可變異。關於本文中為了描述多種實施例之特定特色或態樣而使用的馬庫
西族群,不同的、特別的、及/或未被期待的結果係可由各個馬庫西族群的每一構成成員來取得,此係獨立於全部其他的馬庫西成員。馬庫西族群的每一成員,可以是個體使用的,及/或組合使用的,並且對於後附權利請求項範圍內具體實施例,提供足夠的支持。
再者,用來描述本發明許多實施例的任何範圍或次範圍,係獨立地及集體地落入後附請求項的範圍之內,且被認為係描述及考慮到全部範圍(其包含本文所述的整數及/或分數數值),儘管這些數值並未明白陳述於本文。本項技術領域具通常知識者可輕易認知的是,數字範圍及次範圍充分地描述本發明的許多實施例並使之能夠實施,且這類範圍及次範圍可進一步被劃分成為相關連的一半、三分之一、四分之一、五分之一等等。例如,“0.1至0.9”這個範圍,可能進一步地被劃分成為較小的三分之一(亦即0.1至0.3)、中間三分之一(即0.4至0.6)、以及上三分之一(即0.7至0.9),它們分別地及集體地都在後附請求項範圍之內,且都可以個別地或集體地來使用,並對於後附請求項範圍內的具體實施例,提供充分支持。此外,關於定義或修飾範圍的語言,例如“至少”、“大於”、“小於”、“不多於”、及相似者等等,應被理解為,這些語言包含次範圍及/或上或下限。如另一例子,“至少10”這個範圍,包含至少10至35的次範圍、至少10至25的次範圍、25至35的次範圍等等,並且每一個次範圍均係可個體地及/或集體地來使用,而
且對於後附請求項範圍內的具體實施例,提供充分的支持。最後,所揭示範圍內的一個個別數字係可使用,且對於後附請求項範圍內的具體實施例,提供充分的支持。例如,“1至9”這個範圍包含許多個別整數,例如3,以及許多包含小數點的個別數字,例如4.1,它們均可使用,且對於後附請求項範圍內的具體實施例,提供充分的支持。
在本文中已經以說明的方式來陳述本發明,且應瞭解的是,所使用的專業術語意圖在於描述字詞本質而非限制。鑑於前述的教示,可能完成許多本發明的修飾及變型。在後附請求項範圍內具體描述者之外,也可實行本發明。本文明確考慮到,獨立項及附屬項(單一或多項附屬)之全部組合的標的。
20:多層配方
22:第一層
24:第二層
28:膜塗層
Claims (20)
- 一種被投藥到一受試者後用來作為活性劑的控制釋放及立即釋放的多層配方,該多層配方包括:i)一第一層,包括一控制釋放組成物ii)一第二層,係鄰接該第一層來安置,並包括一立即釋放組成物,其相異於該控制釋放組成物;iii)選擇性地一外塗層,其包覆該第一層及該第二層;其中該第一層的該控制釋放組成物包括:一第一活性劑;及一控制釋放賦形劑,包括一改質樹薯澱粉;其中該控制釋放組成物係經調適以釋放:在該受試者攝食該多層配方後一小時內,不大於50重量百分比(wt%)的該第一活性劑;及/或在該受試者於攝食該多層配方後六小時內,不少於55wt%的該第一活性劑,上述每一者皆根據該控制釋放組成物內出現的該第一活性劑的一總重來計算;及其中該第二層的該立即釋放組成物包括:一第二活性劑;及一賦形劑,係相異於該控制釋放賦形劑;其中該立即釋放組成物係經調適以釋放:在該受試者攝食該多層配方後一小時內,不小於60wt%的該第二活性劑,此係根據該立即釋放組成物內出現的該第二活性劑的一總重來計算。
- 如請求項1的多層配方,其中該第一層內的該第一活性劑及該控制釋放賦形劑的重量比係約0.001:1至約4:1、或可選擇地約0.4:1至約3.5:1。
- 如請求項1的多層配方,其中:i)該控制釋放賦形劑係該改質樹薯澱粉;及/或ii)在投藥到該受試者時,該改質樹薯澱粉導致該第一活性劑從該第一層的控制釋放;及/或iii)該改質樹薯澱粉係該第一層內出現的唯一賦形劑。
- 如請求項1的多層配方,其中該改質樹薯澱粉包括或係為一羥丙基樹薯澱粉。
- 如請求項1的多層配方,其中至少該第一層係、或可選擇地該第一層及該第二層皆係實質地或完全地沒有:i)聚合交聯;及/或ii)羥丙基甲基纖維素澱粉(HPMC);及/或iii)高直鏈澱粉(HAS);及/或iv)甲基纖維素(MC);及/或v)羥丙基纖維素(HPC);及/或vi)乙基纖維素(EC)。
- 如請求項1的多層配方,其中該第二層提供在該受試者的胃腸(GI)道內一第一位置上的該第二活性劑的立即釋放,選擇性地其中該受試者的GI道的該第一位置係選自下列者組成的族群:胃、十二指腸或其組合。
- 如請求項1的多層配方,其中該立即釋放組成物係經調適,以在該受試者攝食該多層配方後一小時內,釋放不小於65wt%、或選擇性地不小於70wt%、或選擇性地不小於75wt%的該第二活性劑,此係根據該立即釋放組成分內出現的該第二活性劑的一總重來計算。
- 如請求項1的多層配方,其中該第一層提供在該受試者的胃腸(GI)道內一第二位置上的該第一活性劑的控制釋放,選擇性地其中該受試者的GI道的該第二位置係選自由十二指腸、空腸、迴腸、大腸及其組合所組成的族群。
- 如請求項1的多層配方,其中該控制釋放組成物係經調適以釋放:i)在該受試者攝食該多層配方後一小時內,不大於45wt%、或選擇性地不大於40wt%的該第一活性劑;及/或ii)在該受試者攝食該多層配方後六小時內,不小於60wt%、或選擇性地不小於65wt%的該第一活性劑,其皆是根據該控制釋放組成物內出現的該第一活性劑的一總重來計算。
- 如請求項1的多層配方,其中每一該活性劑分別選自由維生素、礦物質、植物性藥材、植化素及其組合所組成的族群。
- 如請求項1的多層配方,其中每一該活性劑係分別選自、或選擇性地其中至少該第一活性劑係選自,由鋅、鉻、錳、鐵、 鎂、鈣、維生素C、維生素B5、維生素B6、硫胺素、菸鹼酸、維生素B12及其組合所組成的族群。
- 如請求項1的多層配方,其中每一該活性劑係分別選自、或選擇性地其中至少該第二活性劑係選自,由銅、碘、鉬、鈣、磷、硼、硒、維生素A、維生素E、維生素D、維生素K、維生素B12、生物素、葉酸、核黃素、及其組合所組成的族群。
- 如請求項1的多層配方,其中該等組成物之至少一者係包括至少一個組成分,其選自,由黏合劑、潤滑劑、助滑劑、及其組合所組成的族群,且選擇性地其中該立即釋放組成物包括至少一崩解劑。
- 如前述請求項中任一項的多層配方,其中該多層配方係一錠劑的形式,及可選擇地其中該錠劑係一雙層錠劑。
- 如請求項14的多層配方,其中該第一層及該第二層分別包括形成該錠劑的毗連的、實質平面的層體。
- 如請求項1的多層配方,其中該外塗層係存有的,且其包覆該第一層及該第二層。
- 一種製造根據請求項1、或請求項2至16中任一項之多層配方的方法,該方法包括:提供該控制釋放組成物;提供該立即釋放組成物;由該控制釋放組成物形成該第一層;由該立即釋放組成物形成該第二層;及將該第一層及該第二層結合,以形成該多層配方。
- 如請求項17的方法,更包括以一塗層組成物將該第一層及該第二層包覆,以形成包覆該第一層及該第二層的該外塗層。
- 一種將活性劑投送到一受試者的方法,該方法包括:提供一多層配方;及投藥該多層配方至該受試者;其中該多層配方係根據請求項1所述,或根據請求項2至16中任一項所述。
- 一種在用於形成錠劑的一配方中以一改質樹薯澱粉做為一控制釋放賦形劑的用途,且選擇性地其中該改質樹薯澱粉包括、或係為一羥丙基樹薯澱粉。
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