KR19980702301A - 2-아릴프로피온산의 암모니움알킬염을 함유하는 비경구용 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

활성 주성분으로 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염을 함유하는 소염작용과 진통제 특성을 가지는 비경구용 약제학적 조성물.

Description

2-아릴프로피온산의 암모니움알킬염을 함유하는 비경구용 약제학적 조성물

본 발명은 2-아릴프로피온산의 암모니움알킬염을 함유하는 비경구투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명의 비경구용 약제학적 조성물은 소염작용을 가지는 어떠한 2-아릴프로피온산으로 부터도 제조될 수 있지만, 바람직하게는 2-아릴프로피온산으로서 케토프로펜(ketoprofen) 또는 3-벤조일-α-메틸벤젠아세트산, 이브프로펜(ibuprofen) 또는 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산, 나프록센(naproxen) 또는 (S)-6-메톡시-α-메틸-나프탈렌아세트산과 티아프로펜산 또는 5-벤조일-α-메틸-2-티오펜아세트산을 함유하며 특히 2-아릴프로피온산으로서 케토프로펜을 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약제학적 조성물에 의해 나타나는 잇점중에 하나는 쉬운 적용 방법 때문에 널리 사용되는 크림, 로션, 겔 또는 연고와 같이 국부 경로에 의해 투여되는 약제학적 제형에서 보여지는 부작용을 나타내지 않는 비경구적 투여경로에 의해 비-스테로이드계 소염물질의 투여가 이루어지도록 하는 것이다. 비-스테로이드계 소염제는 빛이 있을 때 분해되어 자유라디칼(radical)을 형성함으로써 세포막에 나쁜 손상을 입히는 광불안정성(photolability)으로 인해, 국부투여시 다소 심하게 환자의 피부에 손상을 줄 수 있다는 것은 문헌에 알려진 사실이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 무엇보다도 동일한 소염제를 함유하는 시판되는 조성물과 비교했을 때 사용상 편리함과 안정성과 안전성에서 뚜렷한 향상이 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 결정적으로 더 유익한 면은 이것의 투여로 인해 생기는 불쾌감은 동일한 소염제를 함유하는 시판되고 있는 비경구용 조성물에 의해 생기는 통증, 때로는 매우 심한 통증에 비해 참을 만한 것이라는 점이다.

특히, 케토프로펜에 관한 한, 류마티스 관절염의 증상치료, 골관절염, 강직척추염, 근육골격 시스템의 급성 관절통과 관절주위 증상의 치료, 통풍과 월경곤란증, 정형수술에 수반되거나 후속되는 통증과 염증의 치료에 있어 탁월한 효과와 비교적 작은 부작용으로 인해 현재 치료용도로 사용되는 소염작용을 갖는 비-스테로이드계 의약품중 경구투여에 가장 많이 사용되는 약품중의 하나가 되었다.

케토프로펜의 진통과 소염효과는 그것의 작용능력, 좀더 구체적으로는, 프로스타그랜딘(prostaglandin)의 합성을 저해하는 케토프로펜의 S-에난시오머(enantiomer)의 작용능력과 크게 관계가 있다. 최근에, 인체에서 S-안티포드(antipode)로의 감지할 만한 대사전환을 하지 않는 R-에난시오머가, 아직 명확히 밝혀지지는 않았지만, 프로스타그랜딘 합성저해와는 완전히 독립적으로 보이는 작용 메카니즘에 의해 자체의 진통제 특성을 발휘한다는 것이 인식되어졌다.

활성 주성분으로 케토프로펜 및/또는 케토프로펜의 에난시오머를 함유하는 비경구용 약제학적 제제는 통증의 증상발현이 극도로 악화되는 경우의 치료와 말기 암으로 고통받는 사람의 통증 치료의 보조약으로, 근육이완제, 통증완화제 및 중추진통제와 함께 조합하여 개별적 치료처방에 특별히 유용한 것으로 여겨진다.

본 발명의 소염작용을 지니는 2-아릴프로피온산은 친유성이 높은 카르복실산으로 이루어졌으므로 물에 거의 용해되지 않는다. 그럼에도 불구하고 보존제와 부형제 및/또는 분산제의 존재하에 수산화나트륨, 중탄산나트륨과 같은 수화물, 중탄산염 및/또는 알칼리 카보네이트 또는 알칼리토류 카보네이트, 바람직하게는 염기성 α-아미노산 또는 하이드록시알킬아민을 과량 함유하는 수성 매체(vehicle)에 염화(salification)시키면 용액으로 조제가 가능해진다.

2-아릴프로피온산의 상기 용액은 점차적인 불안정성을 나타내는데, 이것은 황색으로 변화하는 것으로부터 쉽게 알 수 있으며, 때때로 혼탁과 응결체의 분리를 수반하기도 하는 이런 현상은 온도가 증가할수록 또는 빛에 용액을 오랫동안 둔 후에는 더 뚜렷하게 된다. 이런 문제점을 극복하기 위해, 사용할 시점에 적당한 용매에 용해시킴으로써 주사액으로 재생될 수 있는 동결건조된 약제학적 제형이 만들어졌다. 더구나 이러한 용액들에 주로 메틸과 프로필의 p-하이드록시벤조에이트를 사용하는 다양한 양의 보존제들과 글리신 같은 담지물들을 과량으로 함유시키면 동결건조된 물질자체의 부피와 치밀함(compactness)이 보장된다. 그러나 활성 주성분들과 함께 담지물을 지나치게 과량 사용하면, 제조된 용액의 pH는 6.5에서 7.3까지 다양하게 되며, 고장액(hypertonic)이 된다. 실제로 이런 고장액의 측정된 삼투압은 650~1150mOsm/kg범위이며, 이것은 275~295 mOsm/kg 범위의 삼투압을 나타내는 생체액의 등장성과는 맞지 않는다. 결과적으로 그런 용액의 투여는 환자에게 통증을 유발할 뿐 아니라 표면에 용액의 유출을 일으킨다. 더구나 이 용액에 상당히 많은 양의 부형제와 보존제가 함유된 경우에는 이들 물질에 대한 환자들 개개인의 민감성으로 인한 위험의 원인이 될 수 있다.

즉시 사용을 위해서 L-아르기닌, 벤질알코올과 시트르산을 과량 함유하는 주로 수성의 케토프로펜 용액으로 이루어진 제제가 영국시장에 오래전에 도입되어 왔었다는 것은 알려져 있다 ; 상기 용액은 전체적인 pH가 약 6.7이며, 안정성 관리를 더 좋게 하기 위해 어두운 유리용기로 포장되어 공급된다.

본 발명의 비경구용의 사용에 적합한 약제학적 조성물은 라세미 또는 에난시오머 형태의 케토프로펜, 이브프로펜, 나프록센과 티아프로펜산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염의 수성 용액으로 만들어지며, 이것의 삼투압은 270~310 mOsm/kg의 범위에 있으며 pH는 7.0~7.5의 범위에 있다.

알킬암모니움염기는 결과적으로 하이드록시라디칼로 치환되는 알킬라디칼을 함유하는 유용한 염기이므로 : 알킬암모니움염기가 라세미 또는 에난시오머의 형태로 존재하는 경우에는 그 염은 상기 형태의 어느 한쪽을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 염기는 라이신 같은 α-아미노산이며, 특히 바람직한 것은 천연형의 구조를 갖는 상기 형태의 아미노산으로 이루어진 염이다. 다른 바람직한 염기는 드로프로피진(dropropizine) 또는 3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올이다. 염화하는 산은, 각각의 에난시오머로부터 형성된 염도 본 발명의 범위내에 포함된다고 할지라도, 라세미 형태에서 적용되는 것이 바람직하다.

특별히 바람직한 염은 US 4,279,926호(1981. 7. 21)와 BE 882,889호(1980. 5. 14)에 각각 설명된 d,1-라이신 또는 1-라이신과 (R,S)-케토프로펜과의 염이다. 라이신과 드로프로피진의 독립된 광학 이성체를 지닌 R- 또는 S-케토프로펜염과 같은 다른 염들 또한 알려져 있으며, WO 94/20449호(1994. 9. 15)에 설명되어 있다.

본 발명의 공정에 따르면, 케토프로펜, 이브프로펜, 나프록센과 티아프로펜산으로부터 선택된 2-아릴프로피온산과 알킬암모니움염기로 이루어진 염을 함유하는 비경구용 사용에 적합한 약제학적 조성물은 빛이 없는 상태의 불활성 기체의 분위기하에서, pH 7.0~7.5 범위의 수성 용액에 선택된 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염을 용해시킴으로써 조제된다.

용액의 조제와 그 이후의 보존과정에서의 불활성 기체의 사용은, 용액의 점진적인 황색화를 막기 위해 알코올이나 글리콜 같은 보조용매들과 보존제들의 사용을 피할 수 있을 정도의 안정성을 갖게 해준다. 특히 바람직한 불활성 기체는 용매 및 용질에 대해 화학적으로 불활성이며, 예상되는 약제학적 사용에 적합한 것들 이다 : 이것의 예로는 질소와 헬륨 및 아르곤과 같은 희귀가스와 그 혼합물들이다.

본 발명의 조성물은 참을만한 통증을 주는 것 외에, 벤질 알코올 또는 주사제 조제용수를 제외한 다른 용매를 사용하지 않음으로 인해 소비자들에게 그 조성물 자체의 질에 대한 정확한 정보를 제공해 준다. 즉, 본 발명의 조성물은 부적절한 보관시에 변질되며, 특징적인 유백광의 발현으로 변질이 이루어졌음을 즉시 나타내며, 그러므로 이런 조성물은 투여되지 않을 것이다.

상기 유백광의 발현은 본 발명의 조성물에 함유된 활성 주성분의 약제학적 질에 대한 매우 민감한 지표가 되어 조성물의 질을 보증하는 것이 되며, 이는 특히 벤질알코올과 같은 보조용매제를 함유함으로 인해 결과적으로 조성물의 약제학적 질이 허용할 수 없을 정도로 변질되었는지의 여부를 명확히 알 수 없는 그러한 조성물들에 비하여 뚜렷한 향상을 나타낸다.

어두운 유리용기에 적절히 포장하고, 필요에 따라 각각의 용기를 상자안에 포장함으로써 본 발명의 조성물의 다른 특징과 더불어 제품의 완전한 안정성이 보장된다는 것이 실험을 통해 증명되었다.

또한 주사액의 pH를 7.0에서 7.5 사이로 조절함으로써 약간 저삼투압 보다 더 양호한 주사액의 내성을 갖게 하는 정도의 고삼투압 수준으로 삼투압이 유용하게 증가될 뿐만 아니라, 열안정성 시험이나 광안정성 시험에서 용액의 흑색화와 탁도에 대한 안정성이 현저히 증진된다는 것이 관찰되었다. 2-아릴프로피온산염의 pH 조절과 그에 따른 삼투압의 조절을 위해서는, C₃-C₅하이드록시 디-카르복실산과 트리-카르복실산, 그리고 탈트론산(tartronic acid), 말산, 타르타르산과 시트르산으로 구성된 그룹에서 선택된 산의 알칼리염과 알칼리토류염의 혼합물을 사용한다. 특히 바람직한 것은 수산화 나트륨 및/또는 나트륨 시트레이트와 시트르산을 함께 사용하는 것이다.

특히 바람직한 유리용기는 290~450nm 파장의 빛에 불투명인 붕규산 유리병이다.

실시예 1

빛이 차단된 거품이 부글대는 질소분위기하에서 시트르산 37.5g(약 0.195M)과 수산화나트륨 22.5g(0.5625M)을 미리 탈기한 멸균된 주사용수 12L에 녹인다. 이와 같이 얻어진 용액에 교반을 하며 용액의 pH를 조절하기 위해 d, 1-라이신의 (R, S)-케토프로펜염 1.2kg(3M)을 첨가하고 수산화나트륨을 추가함으로써 최종적으로 pH를 7.0 내지 7.5로 조절한다. 염을 완전히 녹인 후에, 미리 탈기한 멸균된 주사용수를 넣어 이 용액의 부피가 15L가 되게 한다. 15분동안 교반을 계속해서 용액이 균질해지도록 한다. 질소는 15분동안 용액에서 거품으로 남아 있는다. 질소분위기하의 기압상태에서 작업이 진행되도록 한다. 용액을 0.22 마이크론의 카트리지로 여과하고, UV 빛에 노출되지 않도록 적절히 보호될 수 있는 적합한 차단용기에 모은다. 그런 다음 충진기를 사용하여 2ml 유리앰플들에 넣은 후 질소분위기하에서 밀봉한다.

멸균후에, 각각의 약병을 하나 이상의 약병을 넣도록 만들어진 용기에 넣는다. 하나의 약병을 넣은 용기들은 빛이 투과되지 않는 불투명한 필림(film)에 의해 각각 보호될 수 있도록 하는 것이 바람직하다.

실시예 2

(R,S)-케토프로펜의 d,1-라이신염 대신에, 물 700ml에 d,1-라이신 0.2M을 녹인 후 끓는점까지 가열하면서 미세하게 분쇄된 (R,S)-나프록센 0.202M을 첨가하여 제조된 (R,S)-나프록센의 d,1-라이신염을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시한다. 반응혼합물을 증류하여 물을 제거함으로써 염을 분리한다.

Claims (10)

1. 에난시오머형 또는 라세미형의 케토프로펜, 이브프로펜, 나프록센과 티아프로펜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염을 함유하며, 삼투압이 270~310 mOsm/kg이고, pH가 7.0에서 7.5 사이인 수성용액으로서, 보존제와 담지물을 함유하지 않으며, 불활성기체 분위기에서 조제되고 유지되는 것을 특징으로 하는 소염작용과 진통제의 특성을 갖는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 불활성기체가 질소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염은 (R,S)-케토프로펜의 d,1-라이신염이고, 불활성기체는 질소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염이 (R,S)-케토프로펜의 1-라이신염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염이 R-케토프로펜의 1-라이신염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염이 R-케토프로펜의 1-드로프로피진염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염이 S-케토프로펜의 트로메타민염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염이 R-케토프로펜의 트로메타민염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
9. 제 1 항에 있어서, 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염이 S-케토프로펜의 1-라이신염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
10. 케토프로펜, 이브프로펜, 나프록센과 티아프로펜산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 2-아릴프로피온산의 알킬암모니움염을 불활성기체 분위기하의 빛이 없는 상태에서, pH 7.0에서 7.5 사이의 주사제 조제용수에 적절히 용해시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.