CZ290646B6

CZ290646B6 - Parenterální farmaceutické kompozice

Info

Publication number: CZ290646B6
Application number: CZ19972643A
Authority: CZ
Inventors: Marco Gentile; Luigi Boltri; Gaetano Clavenna
Original assignee: Dompe' S. P. A.
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2002-09-11
Also published as: HU224685B1; CN1176596A; PL322165A1; ITMI952777A1; AU1069897A; HK1008777A1; PT814797E; NO973921D0; PL187170B1; EA199700201A1; MX9706237A; EP0814797A1; IT1277741B1; EA000599B1; TR199700869T1; CN1082812C; KR19980702301A; ES2192234T3; ATE232096T1; US5895789A

Abstract

Parenterální farmaceutické kompozice mající protizánětlivé a analgetické vlastnosti, která obsahují jako účinnou látku alkylamoniové sole 2-arylpropionových kyselin.ŕ

Description

Předmět předloženého vynálezu zahrnuje farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání, které obsahují alkylamoniové soli 2-arylpropionových kyselin.

Dosavadní stav techniky

Doposud existují různé parenterální přípravky obsahující alkylamoniovou sůl 2-arylpropionové kyseliny, avšak tyto kompozice běžně obsahují též konzervační přísady, jako jsou alkoholy a glykoly. Množství těchto konzervačních látek se pohybuje až do 2,5 % hmotn., jak to uvádí např. publikace „Modem pharmaceutics“ (Marcel Dekker lne., New York, 1990), konkrétně v odstavci „Doplňující substance v parenterálních formulacích“. Zde se zřetelně uvádí, že aby parenterální dávková forma byla účinná a bezpečná, musí být přidány určité látky na udržení farmaceutické stability a na zajištění sterility pro parenterální podání léčiva.

Z dokumentu EP 070 714 jsou známy parenterální přípravky obsahující ibuprofen nebo sodnou sůl ibuprofenu, avšak uvádí se, že výhodně mohou být ve vehikulu rozpuštěny adjuvans jako jsou lokální anestetika, konzervační a tlumicí látky.

Patent US 4 877 620 je zaměřen na protizánětlivé léčivo s trvalým uvolňováním, obsahující ibuprofen jen ve formě (S) (+) bez jakéhokoliv (R) (-) ibuprofen. Část příklady provedení uvedeného patentu obsahuje dva vodné roztoky pro injekční podání s obsahem jen (S) (+) ibuprofenu a lyzinu resp. meglubinu.Patent však neuvádí žádné konkrétní skutečnosti jež by se vztahovaly k přípravě uváděných roztoků, tj. jaká byla jejich hodnota pH, a podle cíle vynálezu u těchto roztoků ani způsob výroby formy léčiva pro jeho trvalé uvolňování.

Patent US 5 206 262 popisuje soli ibuprofenu a naproxenu v pevné krystalické formě s cyklickou organickou bází N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu společně se způsobem jejich přípravy a farmaceutické kompozice s obsahem solí ibuprofenu nebo naproxenu k parenterálnímu podání. Z popisu tohoto patentuje zřejmé, že také tato kompozice obsahuje konzervační látky a korozpouštědla běžná ze stavu techniky, zabraňující degradaci aktivní složky.

V žádném z těchto citovaných dokumentů se neuvádí fakt, že u výše uvedených kompozic je možné se vyhnout přídavku ochranných konzervačních látek anebo korozpouštědel.

Podstata vynálezu

Předmět předloženého vynálezu zahrnuje farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání, které obsahují alkylamoniové sole 2-arylpropionových kyselin.

Zejména, i když jsou parenterální farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro získání pomocí jakékoliv 2-arylpropiové kyseliny, mající protizánětlivou aktivitu, obsahují tyto výhodně jako 2-arylpropionovou kyselinu ketoprofen nebo 3-benzoyl-a-methylbenzenoctovou kyselinu, ibuprofen nebo 2-(4—isobutylfenyl)propionovou kyselinu, naproxen nebo (S)-6-methoxy-amethyl-naftalenoctovou kyselinu a tiaprofenovou kyselinu nebo 5-benzoyl-a-methyl-2thiofenoctovou kyselinu, přičemž je jako 2-arylpropionová kyselina zvláště zvláště preferován ketoprofen. Ty jsou v racemické stejně jako i v enantiomemí formě, přičemž sůl je vodném roztoku, majícím osmolaritu mezi 270 a 310mOsm/kg při pH v rozsahu mezi 7,0 a 7,5, kde uvedený roztok je bez ochranných látek a nosičových látek a je udržován v atmosféře inertního plynu.

-1 CZ 290646 B6

Jednou z výhod, které představují farmaceutické kompozice podle vynálezu je, že je umožněno podání nesteroidní protizánětlivé substance parenterálním způsobem podání, který’ nevykazuje vedlejší účinky jak se tyto objevují u farmaceutických forem podávaných topickým způsobem 5 jako jsou, například, krémy, lotiony, gely nebo masti, které jsou velmi rozšířené pro snadnost jejich aplikace. Z literatury je známo, že topické podání nesteroidních protizánětlivých léčiv může, více nebo méně nebezpečným způsobem, vyvolávat poškození pacientovy kůže způsobené fotolabilitou léčiva, které za přítomnosti světla prochází procesem degradace, jejíž produkt interferují negativně na buněčné membráně za tvorby volných radikálů.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu představují navíc významné zlepšení, týkající se stability a snadnosti použití a bezpečnosti ve srovnání s kompozicemi dostupnými na trhu a obsahujícími stejná protizánětlivá léčiva.

Rozhodně výhodnějším aspektem uvedených farmaceutických kompozic je, že jejich podání vyvolává nepříjemný pocit, ale tolerovatelný, s ohledem na bolest, někdy prudkou, působenou kompozicemi pro parenterální použití dostupnými na trhu, obsahujícími stejná protizánětlivá léčiva.

Zejména pokud je obsažen ketoprofen, relativní malichernost vedlejších účinků a uznané účinnosti v symptomatickém léčení reumatoidní artritidy, v osteoartritidě, v anchylosigní spondylitidě, akutních bolestivých artikulárních a periartikulámích symptomech muskuloskeletálního systému, ve dně a v dismenorrhey, v léčení bolesti a zánětu, které jsou spojeny nebo následují po ortopedických operacích, činí takové léčivo jednou z aktivních látek nejširšího použití v orálním podání z protizánětlivých nesteroidních léčiv současného terapeutického použití.

Analgetický a protizánětlivý účinek ketaprofenu byl, ve velké míře, kerelován s jeho kapacitou, nebo specifičtěji s kapacitou jeho S-enantiomeru, inhibovat syntézu prostaglandinu. V poslední době začalo být uznáváno, že R-enantiomer, který v člověku neprochází vhodnou metabolickou 30 konverzí za S-antipod, má svou vlastní analgetickou vlastnost, zprostředkovanou mechanismem působení, který i když není plně vyjasněn, se zdá být zcela nezávislý na bloku syntézy prostaglandinu.

Farmaceutické formulace pro parenterální použití, obsahující jako účinnou látku ketoprofen 35 a/nebo jeho enantiomery jsou považovány za zvláště vhodné při léčení akutních exacerbací bolestivých příznaků a jeho pomocné v symptomatické terapii bolesti u osob trpících terminální rakovinou, v individuálním terapeutickém ošetření jako ve spojení se svalovými relaxanty, látkami, potlačujícími bolest a centrálními analgetiky.

2-Arylpropionové kyseliny s protizánětlivou aktivitou podle předloženého vynálezu jsou vysoce lipofilní karboxylové kyseliny a jako takové jsou stěží rozpustné ve vodě. Přesto je možné připravit roztoky takových kyselin, po salifikaci ve vodném vehikulu, obsahujícím přebytek hydrátu, hydrogenuhličitanu a/nebo uhličitanu alkalického kovu nebo uhličitanu kovu alkalických zemin jako je, například hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, výhodně bazické a-aminokyseliny nebo hydroxyalkylamin, popřípadě za přítomnosti ochranných látek a přísad a/nebo dispergačních činidel.

Uvedené roztoky 2-aiylpropionových kyselin představují postupnou nestabilitu snadno zřejmou z postupujícího žloutnutí, někdy následovaného turbiditou a oddělováním vloček, fenomenem, 50 který se stává významnější se zvyšováním teploty a poté, co byly roztoky vystaveny po delší dobu světlu. Pro překonání uvedeného výskytu obtíží byla provedena lyofilizace farmaceutických formulací, ze kterých je injekční roztok rekonstituován právě v momentu použití pomocí solubilizace ve vhodném rozpouštědle. Tyto roztoky mohou dále obsahovat různá množství ochranných složek, mezi něž patří hlavně methyl a propyl- p-hydroxybenzoáty, a nosičové materiály 55 v přebytku jako je, například glycin, pro zajištění objemu a kompaktnosti lyofilizované substance

-2CZ 290646 B6 samotné. Použití, společně s aktivními látkami, materiálního přebytku nosičových materiálů znamená, že konstituované roztoky mají hodnoty pH, které se mění od 6,45 do 7,3 a definitivně jsou hypertonické. Ve skutečnosti jsou naměřeny hodnoty osmolarity, pokrývající interval od 650 do 1150 mOsm/kg, které nejsou velmi kompatibilní s isotonicitou biologických kapalin, která představuje hodnoty mezi 275 a 295 mOsm/kg. Výsledkem je, že podání takových roztoků působí bolest pacientovi a navíc může docházet k superficiálním kapalinovým zpětným výtokům. Přítomnost významných množství přísad a ochranných činidle v roztoku může navíc vyvolávat rizika spojená s individuální pacientovou citlivostí k uvedeným složkám.

Je známo, že na anglickém trhu byly dlouho zavedeny formulace pro extemporální použití, obsahující roztok ketoprofenu v převážně vodném médiu, obsahujícím přebytek 1-argininu, benzylalkoholu a kyseliny citrónové; uvedené roztoky, které představují globální pH asi 6,7, jsou dodávány ve tmavých skleněných kontejnerech pro lepší kontrolu jejich stability.

Farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální použití, které jsou objektem předloženého vynálezu, jsou vyrobeny z vodných roztoků alkylamoniové sole 2-arylpropionových kyselin zvolených ze skupiny, zahrnující ketoprofen, ibuprofen, neproxen a kyselinu tiaprofenovou v racemické nebo v enantiomemí formě, které představují hodnoty osmolarity zahrnuté v rozmezí 270 až 310 mOsm/kg a pH hodnoty v rozmezí 7,0 až 7,5. Jako alkylamoniové báze se používají báze, které obsahují alkylové radikály popřípadě substituované hydroxy radikály: v případě, že alkylamoniová báze existuje v racemické nebo enantiomemí formě, mohou sole zahrnovat buď jednu, nebo druhou u uvedených forem. Zvláště preferované báze jsou cc-aminokyseliny jako je lysin a zvláště preferována je sůl vytvořená s formami uvedených aminokyselin, majícími přirozenou konfiguraci. Další výhodná báze je dropropizin nebo 3—(4—fenyl—1—piperizinyl)—1,2— propandioly. Salifikující kyselina se výhodně používá ve své racemické formě i když soli vytvořené z jejich oddělených enantiomerů jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.

Zvláště preferované soli jsou (R,S)-katoprofenu a d,l-lysinem a s 1-lysinem popsané v US 4 279 926 (21.07. 81) a BE 882889 (14. 5. 80). Jiné sole jako například sole R- nebo S-ketoprofenu s oddělenými stereoisomery lysinu a dropropizinu, jsou také známé a byly popsány ve WO 94/20449(15.9. 94).

Způsobem podle vynálezu se farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální použití, obsahující sole 2-arylpropionové kyseliny vybrané ze skupiny, zahrnující ketoprofen, ibuprofen, naproxen a kyselinu tiaprofenovou s alkylamoniovými bázemi připraví solubilizací v atmosféře inertního plynu a za chránění před světlem, ve vodném roztoku alkylamoniové sole zvolené 2-arylpropionové kyseliny, při pH v rozmezí od 7,0 a 7,5.

Použití inertního plynu během přípravy roztoků a jejich následné konzervace umožňuje dosáhnout takového stupně stability, že je možno se vyhnout použití ochranných látek a ko-rozpouštědel, jako jsou například alkoholy nebo glykoly, pro ochranu roztoků před postupným žloutnutím. Zvláště preferované inertní plyny jsou ty, které jsou chemicky inertní s rozpouštědly a soluty a jsou kompatibilní s předpokládaným farmaceutickým použitím: toto jsou, například, dusík a vzácné plyny helium a argon a jejich směsi.

Mimo to, že kompozice podle vynálezu má dobrou snášenlivost, to, že není přítomen benzylalkohol nebo jiné rozpouštědlo, s výjimkou vody pro injektovatelné přípravky, také poskytuje spotřebiteli přesnou informaci a kvalitě kompozice samotné. Ve skutečnosti by měla farmaceutická kompozice procházet změnami při špatném skladování, objevením se charakteristické bělavé opalescence indikující ihned tyto změny a pak nesmí být farmaceutická kompozice podána. Objevení se uvedené opalescence představuje velmi citlivý index farmaceutické kvality účinné látky obsažené v kompozici podle vynálezu, je zárukou kvality kompozice a navíc představuje významné zlepšení vzhledem ktěm kompozicím, které obsahují ko-rozpouštědlové činidlo, jako je zejména benzylalkohol a následně tak u nich není evidentní možná přítomnost změn, které by mohly způsobit, že farmaceutická kvalita kompozice není již přijatelná.

-3 CZ 290646 B6

Byly provedeny pokusy s kompozicemi podle vynálezu ve srovnání s kompozicemi, do kterých byla přidána alkoholická rozpouštědla jako je benzylalkohol. HPLC analýza provedená u obou typů kompozic poté, co byly vystaveny slunečními světlu na dobu čtyř hodin ukazuje v obou 5 grafech, přítomnost píků, odpovídajících produktům degradace ketoprofenu, zatímco v HPLC grafu obou kompozic bez a s benzylalkoholem, provedeným v čase 0, nebyly tyto píky, odpovídající produktům degradace ketoprofenu, přítomny. V čase kompozice, bez a s benzylalkoholem, mají čirý vzhled; po 4 hodinách vystavení slunečnímu světlu kompozice podle vynálezu, ke které byl přidán benzylalkohol se udržuje svůj čirý vzhled zatímco kompozice podle vynálezu má 10 opalescentní vzhled, což znamená, že roztok samotný již nikdy nebude vhodný pro podání.

V tabulce 1 jsou uvedena srovnávací data, týkající se vzhledu roztoku a odpovídající transmitance po 0 hodině a po 4 hodinách vystavení kompozice z příkladu 1 (kompozice A) a kompozice z příkladu 1, ke které byl přidán benzylalkohol (kompozice B) slunečnímu světlu.

Tabulka 1

	h	%T	% T v T_o	vzhled roztoku
kompozice A	vzorek 1	0	103,9	100,0	čirý
		4	53,6	51,6	opalescentní
	vzorek 2	0	103,9	100,0	čirý
		4	53,4	51,4	opalescentní
kompozice B	vzorek 1	0	100,9	100,0	čirý
		4	99,9	99,0	čirý
	vzorek 2	0	99,8	100,0	čirý
		4	99,2	99,4	čirý

Balení ve vhodných kontejnerech ze tmavého skla popřípadě umístěných v boxu, kde je každý kontejner balen odděleně, jakož i další charakteristiky kompozice podle vynálezu zajišťují plnou stabilitu produktu jak je demonstrováno provedenými testy.

Navíc bylo pozorováno, že upravení pH injektovatelného roztoku na hodnotu mezi 7,0 a 7,5 je nejen vhodným příspěvkem k osmolaritě ke stupni hyperosmózy, který lépe než slabá hypoosmóza se sama upravuje na dobrou snášenlivost injektovatelného roztoku, ale také je skrytým příspěvkem ke stabilitě tmavnutí roztoku a k turbiditě v testech tepelně urychlené stability nebo vystavení světlu. Pro úpravu pH a následně osmolarity solí 2-arylpropionové kyseliny, byly použity směsi C₃-C₅ hydroxy di- a tri-karboxylových kyselin a jejich solí s alkalickými kovy 30 a kovy alkalických zemin zvolenými ze skupiny, zahrnující kyselinu tartronovou, jablečnou a citrónovou. Zvláště je preferováno použití kyseliny citrónové kombinované se sodným hydroxy- a/nebo sodným citrátem.

Kontejnery ze tmavého skla jsou výhodně borosilikátové violky, které jsou opakní ke světelnému 35 záření, majícímu vlnové délky 290 až 450 nm.

Dále jsou uvedeny neomezující příklady některých provedení vynálezu.

-4CZ 290646 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pracuje se při ochraně před světlem, v atmosféře a za probublávání dusíku. 37,5 g (asi 0,195 M) kyseliny citrónové a 22,5 g (0,5625 M) hydroxidu sodného se rozpustí ve 12 1 sterilní vody pro injekční přídavky, která byla předem odvzdušněna. K. takto získanému roztoku se za míchání přidá 1,2 kg (3M) a (R,S)-ketoprofenové soli d,l-lysinu za kontroly hodnoty pH roztoku a s případným upravením této hodnoty mezi 7,0 až 7,5 přídavky hydroxidu sodného, přičemž při pH = 7,4 je hodnota osmolarity roztoku 300 mOsm/kg.

Po úplném rozpuštění soli se objem roztoku upraví na 15 1 sterilní vodou pro injekční přípravky, která byla předem odvzdušněna, a vmíchání se pokračuje dalších 15 minut pro dosažení úplné homogenity roztoku. 15 minut se roztokem nechá probublávat dusík-. Zpracování se provádí pod tlakem a v atmosféře dusíku, roztok se filtruje přes 0,22 mikrometrové patrony a shromáždí se ve vhodných kontejnerech příslušně upravených pro ochranu před vystavením UV záření a pak projde strojem pro plnění violek pro distribuci do 2 ml skleněných ampulí, které se uzavřou v dusíkové atmosféře. Po sterilizaci se jednotlivé violky umístí do kontejnerů, které jsou vyrobeny pro držení jedné nebo více violek. Je-li to žádoucí, mohou být držáky jednotlivých violek chráněny jednotlivě filmy, které je činí opakními pro průchod světla.

Příklad 2

Podobným způsobem jak bylo popsáno v předchozím příkladu, se provede zpracování s nahrazením d,l-lysinové soli (R,S)-ketoprofenu s d,l-lysinovou solí (R,S)-naproxenu, která se připraví z 0,2M d,l-lysinu rozpuštěného v 700 ml vody, ke které se přidá, za zahřívání na teplotu varu, 0,202 M jemně děleného (R,S)-naproxenu. Z reakční směsi se sůl oddělí odstraněním vody destilací. U roztoku byla zjištěna osmolarita nižší jak 300 mOsm/kg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Parenterální farmaceutické kompozice, mající protizánětlivé a analgetické vlastnosti, vyznačující se t í m , že obsahují alkylamoniové soli 2-arylpropionové kyseliny vybrané ze skupiny, zahrnující ketoprofen, ibuprofen, naproxen, kyselinu tiaprofenovou, v racemické jakož i v enantiomemí formě, ve vodném roztoku, majícím osmolaritu mezi 270 a 310 mOsm/kg a při pH v rozsahu mezi 7,0 a 7,5, kde uvedený roztok je prostý ochranných látek a nosičových látek a je připraven a udržován v atmosféře inertního plynu.
2. Farmaceutické kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že inertní plyn je dusík.
3. Farmaceutické kompozice podle nároku 1,vyznačující, se tím, že alkylamoniovou solí 2-arylpropionové kyseliny je d,l-lysinová sůl (R,S)-ketoprofenu a inertním plynem je dusík.
4. Farmaceutické kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že alkylamoniovou solí 2-arylpropionové kyseliny je 1-lysinová sůl (R,S)-ketoprofenu.
5. Farmaceutické kompozice podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že alkylamoniovou solí 2-arylpropionové kyseliny je 1-lysinová sůl R-ketoprofenu.
6. Farmaceutické kompozice podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že alkylamoniovou solí 2-arylpropionové kyseliny je 1-dipropizinová sůl R-ketoprofenu.
7. Farmaceutické kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že alkylamoniovou solí 2-arylpropionové kyseliny je tromethaminová sůl S-ketoprofenu.
8. Farmaceutické kompozice podle nároku 1,vyznačující se solí 2-arylpropionové kyseliny je tromethaminová sůl R-ketoprofenu.
9. Farmaceutické kompozice podle nároku 1,vyznačující se solí 2-arylpropionové kyseliny je 1-lysinová sůl S-ketoprofenu.

t í m , že alkylamoniovou t í m , že alkylamoniovou
10. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že se alkylamoniová sůl 2-arylpropionové kyseliny vybrané ze skupiny, zahrnující ketoprofen, ibuprofen, naproxen a kyselinu tiaprofenovou rozpustí ve vodě pro injekční přípravky při pH mezi 7,0 a 7,5 v atmosféře inertního plynu a za ochrany před světlem.