CH692939A5 - Sali solubili Ketoprofene con aminoacidi e/o aminozuccheri, procedimento per il loro ottenimento e loro uso per il trattamento dell'infiammazione e dell'analgesia. - Google Patents

Sali solubili Ketoprofene con aminoacidi e/o aminozuccheri, procedimento per il loro ottenimento e loro uso per il trattamento dell'infiammazione e dell'analgesia. Download PDF

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CH692939A5
CH692939A5 CH00843/98A CH84398A CH692939A5 CH 692939 A5 CH692939 A5 CH 692939A5 CH 00843/98 A CH00843/98 A CH 00843/98A CH 84398 A CH84398 A CH 84398A CH 692939 A5 CH692939 A5 CH 692939A5
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Paolo Luca Maria Giorgetti
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    • C07H5/06—Aminosugars

Description


  



  La presente invenzione si riferisce ai sali solubili di Ketoprofene, al loro uso sia per via infettiva, sia per via transdermale/mucosale e orale di sali solubili di Ketoprofene con aminoacidi e/o aminozuccheri nonché ad un procedimento per il loro ottenimento. Tali nuovi composti sono in grado oltreché ad aumentare la solubilità del principio attivo, di aumentare la velocità di assorbimento e la tolleranza dell'antinfiammatorio, nonché di incrementare la capacità di localizzarsi preferibilmente a livello dei siti infiammati con particolare riferimento a quanto riguarda le flogosi a carico delle articolazioni e delle strutture cartilaginee. 



  Il Ketoprofene è, tra gli antiinfiammatori non steroidei, uno dei più attivi, e nell'ambito dei prodotti della sua classe (derivati dell'acido propionico) è quello dotato dell'azione più rapida sia in senso antiflogistico che analgesico. Il Ketoprofene agisce come antiinfiammatorio attraverso diversi meccanismi:
 a) inibisce la sintesi delle prostaglandine;
 b) contrasta l'azione dei peptidi proflogistici come la bradichinina;
 c) stabilizza le membrane cellulari e liposomiali;
 d) ha attività antiaggregante piastrinica. 



  Il Ketoprofene trova indicazione nell'artrite reumatoide, nella spondilite anchilosante, nella gotta acuta, nelle osteoartrosi a varia localizzazione, nelle sciatalgie, nelle radicoliti, nelle mialgie, nelle borsiti, nelle tendiniti, nelle tenosinoviti, nelle sinoviti, nelle capsuliti, nelle più intense contusioni, nelle distorsioni, nelle lussazioni, negli strappi muscolari, nelle flebiti, nelle tromboflebiti superficiali, nelle linfangiti, nelle affezioni flogistiche dolorose in odontoiatria, in otorinolaringoiatria, in urologia e in pneumologia. Il Ketoprofene per via iniettabile (i.m. ed e.v.) è parti colarmente indicato nel trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti nel corso di affezioni infiammatorie dell'apparato muscoloscheletrico.

   Il Ketoprofene per via topica trova indicazioni nelle mialgie, negli strappi muscolari, nelle contusioni, nelle distorsioni, nelle lussazioni, nelle flebiti e tromboflebiti superficiali, nelle linfangiti. 



  Quando applicato localmente ha dimostrato, in base ai risultati delle prove farma-cologiche condotte, di essere dotato di un'ottima tollerabilità e di non causare fenomeni di tossicità acuta e cronica. Infatti, applicato ad animali da esperimento in elevate quantità su estese superfici cutanee, sia integre che scarificate, non ha mai determinato, anche per trattamenti prolungati, azioni dannose locali o generali. Il Ketoprofene, incorporato in opportuni eccipienti ed applicato sulla cute, viene assorbito gradualmente. Ha una emivita da 1,6 a 1,9 ore. Somministrato per via intramuscolare raggiunge i massimi livelli ematici entro mezz'ora; il valore medio di picco è di 10,4 mcg/ml. 



  Particolarmente interessante è la farmacocinetica del Ketoprofene nel liquido sinoviale; questo argomento risulta essere la parte strategica di questo brevetto pertanto necessita di una breve trattazione. 


 Farmacocinetica del Ketoprofene nel liquido sinoviale 
 



  Nella pratica medica è stata osservata una limitata correlazione tra risposta clinica nel paziente trattato con antinfiammatori e la dose somministrata e i conseguenti livelli plasmatici. 



  Tale fenomeno può essere messo in correlazione al fatto che le concentrazioni plasmatiche non sono una misura adeguata della concentrazione di farmaco a livello delle articolazioni, siti della reazione flogistica. 



  E'pertanto utile considerare la concentrazione del principio attivo nel liquido sinoviale, dopo somministrazione orale, transcutanea o intramuscolare di NSAID. 



  Netter et all. (1) hanno studiato in 37 pazienti (23 uomini e 14 donne) i livelli nel plasma e nel liquido sinoviale di Ketoprofene dopo prelievi effettuati a diversi tempi tra 15 minuti e 15 ore da un trattamento intramuscolare di 100 mg. 



  I risultati ottenuti dimostrano che il Ketoprofene penetra prontamente nelle articolazioni, in quanto si osservano concentrazioni significative anche dopo soli 15 minuti dal trattamento. 



  La massima concentrazione nel siero si ottiene dopo 30 minuti (6,5  mu g/ml); mentre il momento di equilibrio, quando cioè le concentrazioni sieriche e sinoviali sono della stessa entità si ha dopo 3,5 ore (1,3  mu g/ml). Da 8 a 15 ore dopo la somministrazione intramuscolare di 100 mg di Ketoprofene, le concentrazioni sinoviali sono il triplo di quelle sieriche. La AUC della frazione libera di Ketoprofene nel siero è di 127 hr*ng*ml<-><1>, mentre nel liquido sinoviale è di 119 hr*ng*ml<-><1>. Il "mean resident time" è risultato essere nelle articolazioni di circa tre volte superiore a quello osservato nelc siero. 



  Nella figura seguente sono riportati i valori medi nel siero e nel liquido sinoviale di Ketoprofene libero e totale dopo somministrazione singola per via intramuscolare di 100 mg. Nella parte superiore del grafico sono riportati i valori di Ketoprofene totale e nella parte inferiore quelli di Ketoprofene libero, in tutti e due i casi ad una maggiore concentrazione sierica si ha una inversione di comportamento con concentrazioni sinoviali più alte con il proseguire delle osservazioni nel tempo. 
EMI4.1
 



  Anche Ballerini et all. (2) hanno valutato le concentrazioni di Ketoprofene all'interno delle articolazioni e nel torrente circolatorio. Essi hanno somministrato un gel di Ketoprofene a 6 pazienti che dovevano essere operati al ginocchio ed in cui era possibile determinare la presenza di principio attivo nel tessuto adiposo intraarticolare, nel tessuto capsulare e nel liquido sinoviale. Il gel è stato applicato una volta al giorno per tre giorni e l'intervento operatorio è stato effettuato dopo 12 ore dall'ultima somministrazione. I livelli all'interno dell'articolazione sono riportati nel grafico seguente: 
EMI5.1
 
 
 



  mentre i livelli nel plasma sono stati determinati dopo 2 - 6 - 12 ore dall'ultima somministrazione e sono risultati: 
EMI6.1
 
 



  Il Ketoprofene è risultato determinabile dalla seconda ora (6,3 ng/ml) ed ha raggiunto il picco dopo sei ore (18,2 ng/ml) rimanendo a valori costanti fino alle 12 ore. Nel liquido sinoviale i valori medi dopo 12 ore sono stati di 1,31 mcg/g, mentre nel tessuto adiposo intraarticolare sono stati di 4,70 mcg/g e nel tessuto della capsula di 2,36 mcg/g. 



  I dati rilevati mostrano una concentrazione maggiore di principio attivo a livello dell'articolazione che non nella circolazione sistemica indicando una diretta diffusione transcutanea nell'articolazione senza un coinvolgimento diretto del torrente circolatorio, in cui il principio attivo è presente solo per un fenomeno di diffusione locale. 



  Kohler et all. (3) hanno osservato in 16 pazienti affetti da poliartrite reumatoide o da artrosi deformante e sottoposti ad intervento operatorio. I pazienti venivano trattati con 100 mg di Ketoprofene per via intramuscolare circa 3 ore prima dell'intervento operatorio. 



  Nel grafico seguente sono riportati i valori medi osservati, rispettivamente, nel liquido sinoviale (0,85  mu g/g), nella membrana sinoviale (0,32  mu g/g), nell'osso 0,25  mu g/g), nel muscolo (0,26  mu g/g), nel grasso (0,28  mu g/g), e nel sangue (1,39  mu g/g): 
EMI7.1
 
 



  Da ultimo Kennedy (4) ha studiato in pazienti affetti da poliartrite reumatoide i livelli di Ketoprofene nel liquido sinoviale in 6 soggetti trattati con 100 mg ed in 5 soggetti trattati con 50 mg per via orale. 



  I livelli osservati dimostrano che nel liquido sinoviale, dopo somministrazione di 50 mg di Ketoprofene il picco (0,91 mu g/ml), compare circa due ore dopo il picco plasmatico; mentre con la dose di 100 mg le concentrazioni sinoviali sono rimaste praticamente stabili dalle 3 alle 6 ore dopo il trattamento. 



  Si può pertanto concludere che le concentrazioni intraarticolari di Ketoprofene, dopo trattamento per diverse vie di somministrazione, raggiungono i livelli di picco in tempi successivi rispetto ai picchi sierici o plasmatici, ma le concentrazioni risultano essere più elevate a maggior distanza dal trattamento e sempre con valori più elevati che non nel torrente circolatorio. 


 Bibliografia 
 



  Netter P. et all., Clin. Pharmacol. Ther., 42: 555-561 (1987) 



  Ballerini R. et all., Int. J. Clin. Pharm. Res VI: 69-72 (1986) 



  Kohler G. et all., Sem. Hop. Par., 48: 3210-3213 (1983) 



  Kennedy A.C. Sem. Hop. Par., 48: 3206-3209 (1983) 



  L'eliminazione di Ketoprofene avviene essenzialmente attraverso le urine (50% sotto forma di metaboliti) ed in minima parte attraverso le feci (1%). 



  Le prove tossicologiche, hanno dimostrato la bassa tossicità e l'alto indice terapeutico di Ketoprofene. La DL50 nel ratto, per os, è di 165 mg/kg; nel topo, per varie vie di somministrazione, è compresa tra 365 e 662 mg/kg. 



  Il Ketoprofene, 3-Benzoyl- alpha -methylbenzeneacetic acid, C16H14O3; mol wt 254,29 è una sostanza praticamente insolubile in acqua, in soluzioni acide, solubile in soluzioni alcaline. La solubilità in acqua di questa sostanza può essere modificata quando la molecola viene salificata con basi inorganiche o organiche. 



  L'uso dei sali di Ketoprofene è stato sempre di elevato interesse per evidenti miglioramenti in fatto di biodisponibilità, di tollerabilità e di compliance (uso forme farmaceutiche più razionali e specifiche). 



  Molto è stato sviluppato e brevettato in questo campo, ad esempio possiamo citare l'uso del K sale sodico, sale di Arginina, Lisina e Metilglucamina da impiegarsi in capsule di gelatina molle (PCT/FR-91/ 00 273). 



  Un altro brevetto (PCT/US 94/09 581) descrive delle composizioni di antinfiammatori quali Ibuprofene, Naproxene, Ketoprofene, tra cui sali di Lisina, Arginina colina, Glucosamina, limitatamente a  composizioni ad attività decongestionante, spettorante, antistaminica e antitussiva. 


 Descrizione dell'invenzione 
 



  Particolare interesse è da attribuire a tre amine, che grazie alle loro caratteristiche di basicità, di solubilità e attività farmacologica, possono formare interessanti sali del Ketoprofene: la Glucosammina, la Prolina e l'Idrossiprolina. 



  La Glucosamina, 2-Amino-2-deoxy-D-glucose, C6H13NO5, mol wt  179.17, un aminozucchero naturalmente presente nell'organismo umano è utilizzato per la biosintesi dell'acido ialuronico del liquido sinoviale e dei proteoglicani della sostanza fondamentale della cartilagine articolare. 



  Normalmente la Glucosamina viene sintetizzata a partire dal glucosio. Nell'artrosi si verifica un difetto metabolico della biosintesi della Glucosamina e dei proteoglicani. In questa situazione l'apporto esogeno di Glucosamina supplisce alle carenze endogene della sostanza, stimola la biosintesi dei proteoglicani, svolge un'azione trofica nei confronti delle cartilagini articolari e favorisce la fissazione dello zolfo nella sintesi dell'acido condroitinsolforico. Tutte queste azioni hanno effetti favorevoli sui processi degenerativi delle cartilagini che stanno alla base delle malattie artrosiche. 



  La Prolina (l-Proline, C5H9N2, mol wt 115.13) e l'Idrossiprolina (trans-4-Hydroxyproline, C5H9NO3, mol wt 131.13) sono due aminoacidi particolari in quanto non posseggono un gruppo aminico (-NH2), ma un gruppo iminico (-NH-). La loro presenza in particolari sedi della catena polipeptidica permette alle proteine dei ripiegamenti che hanno importanza strutturale. L'Idrossiprolina è assente dalla maggior parte delle proteine ed è caratteristica delle proteine connettivali (collagene, elastina), essa è contenuta nel collagene come componente essenziale nella misura del 10%. 



  Sono stati valutati i sali di Glucosamina, Prolina e Idrossiprolina di Ketoprofene per via iniettiva, topica e orale e, di questi sali è stata valutata l'attività antiinfiammatoria. 


 Preparazione dei nuovi sali di Ketoprofene 
 



  Esistono due vie per la preparazione dei sali di Glucosamina, Prolina e Idrossiprolina del Ketoprofene:
 a) preparazione estemporanea in solvente acquoso
 b) preparazione con solvente organico 



  La prima via è la più logica quando si vuole ottenere il sale, e quindi la soluzione può essere prontamente utilizzata per la preparazione di formulazioni a base acquosa (preparazioni iniettabili, emulsioni acquose, soluzioni orali ecc.) 



  La seconda via la si segue per la preparazione del sale per l'ottenimento della sostanza solida, da impiegarsi in preparazioni solide quali ad esempio compresse, granulati, suppositori ecc. 


 Preparazione del Ketoprofene sale di Glucosamina per via acquosa 
 



  La preparazione viene eseguita con quantitativi stechiometrici nel rapporto 1:1 di Ketoprofene e Glucosamina base secondo il seguente procedimento:
 1# Pesare g 179,17 di Glucosamina base e sciogliere in 300 ml d'acqua depurata.
 2# A soluzione ottenuta, mantenendo sotto agitazione, aggiungere e sciogliere g 254,29 di Ketoprofene acido. 
 3# Per agevolare la dissoluzione, termostatare a 35-40 DEG C, controllare il pH che deve essere portato verso neutralità con eventuali aggiustamenti mediante aggiunta o di Ketoprofene (se pH è basico) o Glucosamina base (se pH è acido).
 4# Raffreddare a T.A. quindi portare a volume di 1 litro con acqua.
 5# Filtrare per membrana sterilizzante con porosità 0,22 micron.

   Si è così ottenuta una soluzione di Ketoprofene sale di Glucosamina alla concentrazione di 433,4 g/litro. 


 Preparazione del Ketoprofene sale di Prolina per via acquosa 
 



  La preparazione viene eseguita con quantitativi stechiometrici nel rapporto 1:1 di e Prolina base secondo il seguente procedimento:
 1# Pesare g 115,13 di Prolina base e sciogliere in 300 ml d'acqua depurata.
 2# A soluzione ottenuta, mantenendo sotto agitazione, aggiungere e sciogliere g 254,29 di Ketoprofene acido.
 3# Per agevolare la dissoluzione, termostatare a 35-40 DEG C, controllare il pH che deve essere portato verso neutralità con eventuali aggiustamenti mediante aggiunta o di Ketoprofene (se pH è basico) o Prolina base (se pH è acido).
 4# Raffreddare a T.A. quindi portare a volume di 1 litro con acqua.
 5#  Filtrare per membrana sterilizzante con porosità 0,22 micron. Si è così ottenuta una soluzione di Ketoprofene sale di Prolina alla concentrazione di 369,42 g/litro. 


 Preparazione del Ketoprofene sale di Idrossiprolina per via acquosa 
 



  La preparazione viene eseguita con quantitativi stechiometrici nel rapporto 1:1 di Ketoprofene e Idrossiprolina base secondo il seguente procedimento:
 1# Pesare g 131,13 di Idrossiprolina base e sciogliere in 300 ml d'acqua depurata.
 2# A soluzione ottenuta, mantenendo sotto agitazione, aggiungere e sciogliere g 254,29 di Ketoprofene acido.
 3# Per agevolare la dissoluzione, termostatare a 35-40 DEG C, controllare il pH che deve essere portato verso neutralità con eventuali aggiustamenti mediante aggiunta o di Ketoprofene (se pH è basico) o Idrossiprolina base (se pH è acido).
 4# Raffreddare a T.A. quindi portare a volume di 1 litro con acqua.
 5# Filtrare per membrana sterilizzante con porosità 0,22 micron. Si è così ottenuta una soluzione di Ketoprofene sale di Idrossiprolina  alla concentrazione di 385,42 g/litro. 


 Preparazione dei sali di Glucosamina.

   Prolina e Idrossiprolina per via organica 
 



  La preparazione con solvente organico prevede la dissoluzione di Ketoprofene in solvente organico (ad esempio etanolo assoluto) e la salificazione mediante aggiunta e dissoluzione di Glucosamina o Prolina o Idrossiprolina secondo i rapporti stechiometrici descritti sopra. 



  La filtrazione mediante setto poroso in vetro sinterizzato, quindi l'eliminazione del solvente organico mediante evaporatore rotante sotto vuoto. Il residuo ottenuto viene portato a secco in stufa sotto vuoto, quindi sminuzzato e dimensionato in polvere. 


 Confronto dell'attività antinfiammatoria dei nuovi sali di Ketoprofene verso l'acido libero e il sale sodico 
 



  I tre sali di Ketoprofene sopramenzionati sono stati quindi confrontati sull'animale al Ketoprofene acido e Ketoprofene sale sodico. 



  Dalle valutazioni su animali da esperimento, si è evidenziato un sorprendente incremento dell'attività antinfiammatoria e antalgica. 



  In particolare:
 a)I sali di Glucosamina di Ketoprofene somministrati per via iniettiva, mostrano una alta concentrazione del principio attivo nel sito dell'infiammazione, di gran lunga maggiore del sale sodico di Ketoprofene. I sali di Prolina e Idrossiprolina hanno concentrazioni intermedie tra il sale sodico ed il sale di Glucosamina.
 b) I sali di Glucosamina, Prolina e Idrossiprolina di Ketoprofene somministrati per via orale mostrano parametri cinetici sensibilmente modificati rispetto a Ketoprofene acido e Ketoprofene sale sodico.
 c) Nei tests sopradescritti, il sale di Glucosamina dimostra una sorprendente affinità per le cartilagini ed i connettivi permettendo una veicolazione mirata alle sedi della flogosi. 



  Le caratteristiche farmacologiche e farmacodinamiche dei sali di Glucosamina, Prolina e Idrossiprolina di Ketoprofene consentono uno sviluppo formulativo di preparazioni farmaceutiche razionali che consentono di migliorare l'attività del farmaco incrementandone la compliance. 



  La presente invenzione è caratterizzata nelle rivendicazioni che seguono e può essere più ampiamente descritta con l'aiuto di esempi formulativi che non sono da considerare come limitativi dell'invenzione: 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  1
 Preparazione iniettabile intramuscolare 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantita per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Alcool benzilico<SEP>mg 90
<tb><SEP>Sodio cloruro<CEL AL=L>mg 27
<tb><SEP>Acqua per preparazioni iniettabili<SEP>q.b. a 3 ml 
<tb></TABLE> 



   
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  2
 Preparazione iniettabile per uso endovenoso 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Fruttosio<SEP>mg 700
<tb><SEP>Acqua per preparazioni iniettabili<SEP>q.b. a 10 ml 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  3
 Preparazione endovenosa di grande volume 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Glucosio anidro<SEP>g 25
<tb><SEP>Acqua per preparazione iniettabile<SEP>q.b. a 500 ml 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  4
 Compresse 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 1 70 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Amido di mais<SEP>mg 100
<tb><SEP>Silice pirogenica<CEL AL=L>mg 15
<tb><SEP>Cellulosa microcristallina<SEP>mg 110
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 3
<tb><SEP>Magnesio stearato<SEP>mg 2 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  5
 Compresse gastroresistenti 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti del nucleo:
<tb><SEP>Cellulosa granulare<SEP>mg 110
<tb><CEL AL=L>Lattosio spray dried<SEP>mg 100
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 5
<tb><SEP>Beenato di glicerolo<SEP>mg 15
<tb><CEL AL=L>Eccipienti del rivestimento:
<tb><SEP>Acetoftalato di cellulosa<SEP>mg 10
<tb><SEP>Dietilftalato<SEP>mg 1
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>ng 2
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 8 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  6
 Compresse rivestite 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti del nucleo:
<tb><SEP>Cellulosa granulare<SEP>mg 110
<tb><CEL AL=L>Magnesio ossido<SEP>mg 100
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 5
<tb><SEP>Beenato di glicerolo<SEP>mg 15
<tb><CEL AL=L>Eccipienti del rivestimento:
<tb><SEP>Metilcellulosa<SEP>mg 10
<tb><SEP>Triacetina<SEP>mg 1
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>mg 1
<tb><SEP>E172<SEP>mg 1
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 2 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  7
 Capsule 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Silice pirogenica<SEP>mg 5
<tb><SEP>Levilite<SEP>mg 20
<tb><SEP>Cellulosa<SEP>mg 50
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 2
<tb><SEP>Magnesio stearato<SEP>mg 3
<tb><CEL AL=L>Capsula size 1 colore bianco opaco 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  8
 Capsule gastroresistenti 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Silice pirogenica<SEP>mg 5
<tb><SEP>Levilite<SEP>mg 20
<tb><SEP>Cellulosa<SEP>mg 50
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 2
<tb><SEP>Magnesio stearato<SEP>mg 3
<tb><CEL AL=L>Capsula size 1 colore bianco opaco
<tb><SEP>Eccipienti del rivestimento:
<tb><SEP>Metilcellulosa<SEP>mg 10
<tb><SEP>Triacetina<SEP>mg 1
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>mg 2
<tb><SEP>E172<SEP>mg 2
<tb><CEL AL=L>Talco<SEP>mg 5 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  9
 Capsule molli 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Olio di vaselina<SEP>mg 115
<tb><SEP>Gelatina alimentare<CEL AL=L>mg 50
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>mg 5 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  10
 Granulati estemporanei 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina <SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Mannitolo<SEP>mg 315
<tb><SEP>Liofilizzato d'arancia supportato su maltodestrine<SEP>mg 3500
<tb><SEP>Aroma di limine<SEP>mg 80
<tb><SEP>Acesulfame potassico<CEL AL=L>mg 20 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  11
 Compresse a cessione retard (sistema matriciale) 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Metilcellulosa<SEP>mg 50
<tb><SEP>Etilcellulosa<CEL AL=L>mg 100
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 20
<tb><SEP>Magnesio stearato<SEP>mg 5 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  12 Capsule a cessione mirata 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Silice pirogenica<SEP>mg 5
<tb><SEP>Levilite<SEP>mg 20
<tb><SEP>Cellulosa<SEP>mg 50
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 2
<tb><SEP>Magnesio stearato<CEL AL=L>mg3
<tb><CEL AL=L>Capsula size 1 colore bianco opaco
<tb><SEP>Eccipienti del rivestimento:
<tb><SEP>Eudragit S<SEP>mg 20
<tb><CEL AL=L>Eudragil L<SEP>mg 20
<tb><SEP>Triacetina <SEP>mg 1
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>mg 2
<tb><CEL AL=L>E172<SEP>mg 2
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 5 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  13
 Granulati a cessione retard 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Eudragit S<SEP>mg 30
<tb><SEP>Eudragil L<SEP>mg 30
<tb><SEP>Lattosio<SEP>mg 2000
<tb><SEP>Sodio saccarinato<SEP>mg 20
<tb><SEP>Aroma frutti di bosco<CEL AL=L>mg 50 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  14
 Sospensioni orali a cessione retard 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 1,7 pari a 1 g di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Eudragit S<SEP>g 3
<tb><SEP>Eudragil L<SEP>g 3
<tb><CEL AL=L>Saccarosio<SEP>g 20
<tb><SEP>Gomma arabica<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Sodio saccarinato<SEP>g 0,2
<tb><CEL AL=L>Aroma frutti di bosco<SEP>g 0,2
<tb><SEP>Sodio benzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml 
<tb></TABLE> 



   
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  15
 Gomma da masticare 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo: 
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Gomma<SEP>g 2,0
<tb><SEP>Saccarosio<SEP>g 2,0
<tb><CEL AL=L>Aroma Arancio<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Aroma Limone<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Talco<SEP>g 0,01 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  16
 Gel gengivali 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 3,4 pari a 2 g di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Carbopol 940<SEP>g 1,0
<tb><SEP>Jaluronato sodico<SEP>g 1,0
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Aqua depurata<SEP>q.b. a 100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  17
 Collutorio 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 1,7 pari a 1 g di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Alcool etilico 95<SEP>g 10,0
<tb><SEP>Sorbitolo 70%<CEL AL=L>g 30,0
<tb><SEP>Sodio saccarinato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Pluronic<SEP>g 0,9
<tb><SEP>AromaMenta<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Potassio sorbato<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  18
 Soluzioni per cura canalare 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10 g di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Clorexidina gluconato<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Acqua depurata<CEL AL=L>q.b. a 100 ml 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  20
 Suppositori 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Witepsl H 15<SEP>q.b. a 4 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  21
 Candelette vaginali 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Supposire BS2X<SEP>q.b. a 3,5 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  22
 Lavande vaginali 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Tween 20<SEP>mg 500
<tb><SEP>Profumo rosa<SEP>mg 100
<tb><SEP>Glicole propilenico<SEP>mg 1000
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>mg 0,100
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>mg 0,050
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  23
 Crema vaginale con applicatore 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Olio di vaselina<SEP>g 10
<tb><SEP>Tefose 63<SEP>g 18
<tb><SEP>Glicole propilenico<SEP>g 3
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  24
 Gel vaginale con applicatore 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Carbopol 934<SEP>g 2
<tb><SEP>Glicole propilenico<SEP>g 20
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><CEL AL=L>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  25
 Schiuma vaginale 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Sodio lauril solfato<SEP>g 1
<tb><SEP>PVP<SEP>g 2
<tb><CEL AL=L>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Alcool benzilico<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb><SEP>Confezionato in bombola + erogatore sotto<SEP>impressione e dosato nel rapporto 45 g di
 schiuma 5 g di isobutano 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  26
 Soluzioni otologiche 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Glicole propilenico<SEP>q.b. a 100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  27
 Collirio 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 1,7 paria 1% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Sodio cloruro<SEP>g 0,9
<tb><SEP>Benzalconio cloruro<CEL AL=L>g 0,1
<tb><SEP>Acqua depurata sterile<SEP>q.b. a 100 ml 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  28
 Crema 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Nesatol<SEP>g 8
<tb><SEP>Xalifin 15<SEP>g 15
<tb><CEL AL=L>Glicole propilenico<SEP>g 3
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  29
 Gel 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Natrosol 250 HH<SEP>g 2
<tb><SEP>Glicole propilenico<CEL AL=L>g 10
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><CEL AL=L>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  30
 Unguento 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Amerchol CAB<SEP>g 8
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<CEL AL=L>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Vaselina filante<SEP>q.b. a 100 g 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  31
 Lozione 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Alcool etilico 95<SEP>g 10
<tb><SEP>Glicerina<SEP>g 10
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><CEL AL=L>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  32
 Soluzione 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  33
 Schiuma topica con propellenti 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Tween 20<SEP>g 3
<tb><SEP>PVP k 30<SEP>g 3
<tb><CEL AL=L>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Alcool benzilico<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Profumo Lavanda<SEP>g 0,2
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb><CEL AL=L>Confezionato in bombola + erogatore sotto
 impressione e dosato nel rapporto 45 g di
 schiuma 5 g di isobutano 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG  34
 Schiuma senza propellenti 
<tb>Head Col 1: Sostanza 
<tb>Head Col 2:

   Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Sodio lauril solfato<SEP>g 1
<tb><SEP>PVP<SEP>g 2
<tb><CEL AL=L>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Alcool benzilico<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb><SEP>Confezionato in bombola + erogatore<CEL AL=L> 
<tb></TABLE>

Claims (8)

1. Sali idrosolubili di Ketoprofene, caratterizzati dal fatto che sono ottenibili da Ketoprofene e amino-acidi e/o aminozuccheri.
2. Sali secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che sono ottenibili mediante reazione tra Ketoprofene e Glucosamina e/o Prolina e/o Idrossiprolina.
3. Procedimento per l'ottenimento dei sali secondo la rivendicazione 2, in soluzione acquosa, caratterizzato dal fatto che comprende una reazione tra Ketoprofene e Glucosamina e/o Prolina e/o Idrossiprolina e che la sintesi è eseguita a pH neutro a temperature fra 5 DEG e 60 DEG C e che la concentrazione dei sali prodotti è >/= 300 g.l<-><1>.
4.
Procedimento secondo la rivendicazione 2 per l'ottenimento di sali solidi, caratterizzato dal fatto che comprende una reazione tra Ketoprofene e Glucosamina e/o Prolina e/o Idrossiprolina e che la sintesi e eseguita in almeno un solvente organico, il quale, dopo la reazione, viene eliminato mediante temperatura elevata e/o pressione ridotta.
5. Uso dei sali idrosolubili ottenuti mediante il processo secondo una delle rivendicazioni 3 o 4 in preparazioni farmaceutiche, per le terapie antiinfiammatorie ed antalgiche, specialmente delle articolazioni, a somministrazione orale, transcutanea o intramuscolare.
6. Uso secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che le preparazioni sono iniettabili, compresse, capsule, granulati o sospensioni.
7.
Uso dei sali idrosolubili ottenuti mediante il processo secondo una delle rivendicazioni 3 o 4 in preparazioni farmaceutiche, per le terapie antiinfiammatorie ed antalgiche specialmente delle mucose, a somministrazione iniettiva o topica.
8. Uso secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che le preparazioni farmaceutiche sono sotto forma di soluzione, lavanda, colluttorio, suppositorio, candeletta, gel, crema o schiuma.
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