La presente invenzione si riferisce ai sali solubili di Ketoprofene, al loro uso sia per via infettiva, sia per via transdermale/mucosale e orale di sali solubili di Ketoprofene con aminoacidi e/o aminozuccheri nonché ad un procedimento per il loro ottenimento. Tali nuovi composti sono in grado oltreché ad aumentare la solubilità del principio attivo, di aumentare la velocità di assorbimento e la tolleranza dell'antinfiammatorio, nonché di incrementare la capacità di localizzarsi preferibilmente a livello dei siti infiammati con particolare riferimento a quanto riguarda le flogosi a carico delle articolazioni e delle strutture cartilaginee.
Il Ketoprofene è, tra gli antiinfiammatori non steroidei, uno dei più attivi, e nell'ambito dei prodotti della sua classe (derivati dell'acido propionico) è quello dotato dell'azione più rapida sia in senso antiflogistico che analgesico. Il Ketoprofene agisce come antiinfiammatorio attraverso diversi meccanismi:
a) inibisce la sintesi delle prostaglandine;
b) contrasta l'azione dei peptidi proflogistici come la bradichinina;
c) stabilizza le membrane cellulari e liposomiali;
d) ha attività antiaggregante piastrinica.
Il Ketoprofene trova indicazione nell'artrite reumatoide, nella spondilite anchilosante, nella gotta acuta, nelle osteoartrosi a varia localizzazione, nelle sciatalgie, nelle radicoliti, nelle mialgie, nelle borsiti, nelle tendiniti, nelle tenosinoviti, nelle sinoviti, nelle capsuliti, nelle più intense contusioni, nelle distorsioni, nelle lussazioni, negli strappi muscolari, nelle flebiti, nelle tromboflebiti superficiali, nelle linfangiti, nelle affezioni flogistiche dolorose in odontoiatria, in otorinolaringoiatria, in urologia e in pneumologia. Il Ketoprofene per via iniettabile (i.m. ed e.v.) è parti colarmente indicato nel trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti nel corso di affezioni infiammatorie dell'apparato muscoloscheletrico.
Il Ketoprofene per via topica trova indicazioni nelle mialgie, negli strappi muscolari, nelle contusioni, nelle distorsioni, nelle lussazioni, nelle flebiti e tromboflebiti superficiali, nelle linfangiti.
Quando applicato localmente ha dimostrato, in base ai risultati delle prove farma-cologiche condotte, di essere dotato di un'ottima tollerabilità e di non causare fenomeni di tossicità acuta e cronica. Infatti, applicato ad animali da esperimento in elevate quantità su estese superfici cutanee, sia integre che scarificate, non ha mai determinato, anche per trattamenti prolungati, azioni dannose locali o generali. Il Ketoprofene, incorporato in opportuni eccipienti ed applicato sulla cute, viene assorbito gradualmente. Ha una emivita da 1,6 a 1,9 ore. Somministrato per via intramuscolare raggiunge i massimi livelli ematici entro mezz'ora; il valore medio di picco è di 10,4 mcg/ml.
Particolarmente interessante è la farmacocinetica del Ketoprofene nel liquido sinoviale; questo argomento risulta essere la parte strategica di questo brevetto pertanto necessita di una breve trattazione.
Farmacocinetica del Ketoprofene nel liquido sinoviale
Nella pratica medica è stata osservata una limitata correlazione tra risposta clinica nel paziente trattato con antinfiammatori e la dose somministrata e i conseguenti livelli plasmatici.
Tale fenomeno può essere messo in correlazione al fatto che le concentrazioni plasmatiche non sono una misura adeguata della concentrazione di farmaco a livello delle articolazioni, siti della reazione flogistica.
E'pertanto utile considerare la concentrazione del principio attivo nel liquido sinoviale, dopo somministrazione orale, transcutanea o intramuscolare di NSAID.
Netter et all. (1) hanno studiato in 37 pazienti (23 uomini e 14 donne) i livelli nel plasma e nel liquido sinoviale di Ketoprofene dopo prelievi effettuati a diversi tempi tra 15 minuti e 15 ore da un trattamento intramuscolare di 100 mg.
I risultati ottenuti dimostrano che il Ketoprofene penetra prontamente nelle articolazioni, in quanto si osservano concentrazioni significative anche dopo soli 15 minuti dal trattamento.
La massima concentrazione nel siero si ottiene dopo 30 minuti (6,5 mu g/ml); mentre il momento di equilibrio, quando cioè le concentrazioni sieriche e sinoviali sono della stessa entità si ha dopo 3,5 ore (1,3 mu g/ml). Da 8 a 15 ore dopo la somministrazione intramuscolare di 100 mg di Ketoprofene, le concentrazioni sinoviali sono il triplo di quelle sieriche. La AUC della frazione libera di Ketoprofene nel siero è di 127 hr*ng*ml<-><1>, mentre nel liquido sinoviale è di 119 hr*ng*ml<-><1>. Il "mean resident time" è risultato essere nelle articolazioni di circa tre volte superiore a quello osservato nelc siero.
Nella figura seguente sono riportati i valori medi nel siero e nel liquido sinoviale di Ketoprofene libero e totale dopo somministrazione singola per via intramuscolare di 100 mg. Nella parte superiore del grafico sono riportati i valori di Ketoprofene totale e nella parte inferiore quelli di Ketoprofene libero, in tutti e due i casi ad una maggiore concentrazione sierica si ha una inversione di comportamento con concentrazioni sinoviali più alte con il proseguire delle osservazioni nel tempo.
EMI4.1
Anche Ballerini et all. (2) hanno valutato le concentrazioni di Ketoprofene all'interno delle articolazioni e nel torrente circolatorio. Essi hanno somministrato un gel di Ketoprofene a 6 pazienti che dovevano essere operati al ginocchio ed in cui era possibile determinare la presenza di principio attivo nel tessuto adiposo intraarticolare, nel tessuto capsulare e nel liquido sinoviale. Il gel è stato applicato una volta al giorno per tre giorni e l'intervento operatorio è stato effettuato dopo 12 ore dall'ultima somministrazione. I livelli all'interno dell'articolazione sono riportati nel grafico seguente:
EMI5.1
mentre i livelli nel plasma sono stati determinati dopo 2 - 6 - 12 ore dall'ultima somministrazione e sono risultati:
EMI6.1
Il Ketoprofene è risultato determinabile dalla seconda ora (6,3 ng/ml) ed ha raggiunto il picco dopo sei ore (18,2 ng/ml) rimanendo a valori costanti fino alle 12 ore. Nel liquido sinoviale i valori medi dopo 12 ore sono stati di 1,31 mcg/g, mentre nel tessuto adiposo intraarticolare sono stati di 4,70 mcg/g e nel tessuto della capsula di 2,36 mcg/g.
I dati rilevati mostrano una concentrazione maggiore di principio attivo a livello dell'articolazione che non nella circolazione sistemica indicando una diretta diffusione transcutanea nell'articolazione senza un coinvolgimento diretto del torrente circolatorio, in cui il principio attivo è presente solo per un fenomeno di diffusione locale.
Kohler et all. (3) hanno osservato in 16 pazienti affetti da poliartrite reumatoide o da artrosi deformante e sottoposti ad intervento operatorio. I pazienti venivano trattati con 100 mg di Ketoprofene per via intramuscolare circa 3 ore prima dell'intervento operatorio.
Nel grafico seguente sono riportati i valori medi osservati, rispettivamente, nel liquido sinoviale (0,85 mu g/g), nella membrana sinoviale (0,32 mu g/g), nell'osso 0,25 mu g/g), nel muscolo (0,26 mu g/g), nel grasso (0,28 mu g/g), e nel sangue (1,39 mu g/g):
EMI7.1
Da ultimo Kennedy (4) ha studiato in pazienti affetti da poliartrite reumatoide i livelli di Ketoprofene nel liquido sinoviale in 6 soggetti trattati con 100 mg ed in 5 soggetti trattati con 50 mg per via orale.
I livelli osservati dimostrano che nel liquido sinoviale, dopo somministrazione di 50 mg di Ketoprofene il picco (0,91 mu g/ml), compare circa due ore dopo il picco plasmatico; mentre con la dose di 100 mg le concentrazioni sinoviali sono rimaste praticamente stabili dalle 3 alle 6 ore dopo il trattamento.
Si può pertanto concludere che le concentrazioni intraarticolari di Ketoprofene, dopo trattamento per diverse vie di somministrazione, raggiungono i livelli di picco in tempi successivi rispetto ai picchi sierici o plasmatici, ma le concentrazioni risultano essere più elevate a maggior distanza dal trattamento e sempre con valori più elevati che non nel torrente circolatorio.
Bibliografia
Netter P. et all., Clin. Pharmacol. Ther., 42: 555-561 (1987)
Ballerini R. et all., Int. J. Clin. Pharm. Res VI: 69-72 (1986)
Kohler G. et all., Sem. Hop. Par., 48: 3210-3213 (1983)
Kennedy A.C. Sem. Hop. Par., 48: 3206-3209 (1983)
L'eliminazione di Ketoprofene avviene essenzialmente attraverso le urine (50% sotto forma di metaboliti) ed in minima parte attraverso le feci (1%).
Le prove tossicologiche, hanno dimostrato la bassa tossicità e l'alto indice terapeutico di Ketoprofene. La DL50 nel ratto, per os, è di 165 mg/kg; nel topo, per varie vie di somministrazione, è compresa tra 365 e 662 mg/kg.
Il Ketoprofene, 3-Benzoyl- alpha -methylbenzeneacetic acid, C16H14O3; mol wt 254,29 è una sostanza praticamente insolubile in acqua, in soluzioni acide, solubile in soluzioni alcaline. La solubilità in acqua di questa sostanza può essere modificata quando la molecola viene salificata con basi inorganiche o organiche.
L'uso dei sali di Ketoprofene è stato sempre di elevato interesse per evidenti miglioramenti in fatto di biodisponibilità, di tollerabilità e di compliance (uso forme farmaceutiche più razionali e specifiche).
Molto è stato sviluppato e brevettato in questo campo, ad esempio possiamo citare l'uso del K sale sodico, sale di Arginina, Lisina e Metilglucamina da impiegarsi in capsule di gelatina molle (PCT/FR-91/ 00 273).
Un altro brevetto (PCT/US 94/09 581) descrive delle composizioni di antinfiammatori quali Ibuprofene, Naproxene, Ketoprofene, tra cui sali di Lisina, Arginina colina, Glucosamina, limitatamente a composizioni ad attività decongestionante, spettorante, antistaminica e antitussiva.
Descrizione dell'invenzione
Particolare interesse è da attribuire a tre amine, che grazie alle loro caratteristiche di basicità, di solubilità e attività farmacologica, possono formare interessanti sali del Ketoprofene: la Glucosammina, la Prolina e l'Idrossiprolina.
La Glucosamina, 2-Amino-2-deoxy-D-glucose, C6H13NO5, mol wt 179.17, un aminozucchero naturalmente presente nell'organismo umano è utilizzato per la biosintesi dell'acido ialuronico del liquido sinoviale e dei proteoglicani della sostanza fondamentale della cartilagine articolare.
Normalmente la Glucosamina viene sintetizzata a partire dal glucosio. Nell'artrosi si verifica un difetto metabolico della biosintesi della Glucosamina e dei proteoglicani. In questa situazione l'apporto esogeno di Glucosamina supplisce alle carenze endogene della sostanza, stimola la biosintesi dei proteoglicani, svolge un'azione trofica nei confronti delle cartilagini articolari e favorisce la fissazione dello zolfo nella sintesi dell'acido condroitinsolforico. Tutte queste azioni hanno effetti favorevoli sui processi degenerativi delle cartilagini che stanno alla base delle malattie artrosiche.
La Prolina (l-Proline, C5H9N2, mol wt 115.13) e l'Idrossiprolina (trans-4-Hydroxyproline, C5H9NO3, mol wt 131.13) sono due aminoacidi particolari in quanto non posseggono un gruppo aminico (-NH2), ma un gruppo iminico (-NH-). La loro presenza in particolari sedi della catena polipeptidica permette alle proteine dei ripiegamenti che hanno importanza strutturale. L'Idrossiprolina è assente dalla maggior parte delle proteine ed è caratteristica delle proteine connettivali (collagene, elastina), essa è contenuta nel collagene come componente essenziale nella misura del 10%.
Sono stati valutati i sali di Glucosamina, Prolina e Idrossiprolina di Ketoprofene per via iniettiva, topica e orale e, di questi sali è stata valutata l'attività antiinfiammatoria.
Preparazione dei nuovi sali di Ketoprofene
Esistono due vie per la preparazione dei sali di Glucosamina, Prolina e Idrossiprolina del Ketoprofene:
a) preparazione estemporanea in solvente acquoso
b) preparazione con solvente organico
La prima via è la più logica quando si vuole ottenere il sale, e quindi la soluzione può essere prontamente utilizzata per la preparazione di formulazioni a base acquosa (preparazioni iniettabili, emulsioni acquose, soluzioni orali ecc.)
La seconda via la si segue per la preparazione del sale per l'ottenimento della sostanza solida, da impiegarsi in preparazioni solide quali ad esempio compresse, granulati, suppositori ecc.
Preparazione del Ketoprofene sale di Glucosamina per via acquosa
La preparazione viene eseguita con quantitativi stechiometrici nel rapporto 1:1 di Ketoprofene e Glucosamina base secondo il seguente procedimento:
1# Pesare g 179,17 di Glucosamina base e sciogliere in 300 ml d'acqua depurata.
2# A soluzione ottenuta, mantenendo sotto agitazione, aggiungere e sciogliere g 254,29 di Ketoprofene acido.
3# Per agevolare la dissoluzione, termostatare a 35-40 DEG C, controllare il pH che deve essere portato verso neutralità con eventuali aggiustamenti mediante aggiunta o di Ketoprofene (se pH è basico) o Glucosamina base (se pH è acido).
4# Raffreddare a T.A. quindi portare a volume di 1 litro con acqua.
5# Filtrare per membrana sterilizzante con porosità 0,22 micron.
Si è così ottenuta una soluzione di Ketoprofene sale di Glucosamina alla concentrazione di 433,4 g/litro.
Preparazione del Ketoprofene sale di Prolina per via acquosa
La preparazione viene eseguita con quantitativi stechiometrici nel rapporto 1:1 di e Prolina base secondo il seguente procedimento:
1# Pesare g 115,13 di Prolina base e sciogliere in 300 ml d'acqua depurata.
2# A soluzione ottenuta, mantenendo sotto agitazione, aggiungere e sciogliere g 254,29 di Ketoprofene acido.
3# Per agevolare la dissoluzione, termostatare a 35-40 DEG C, controllare il pH che deve essere portato verso neutralità con eventuali aggiustamenti mediante aggiunta o di Ketoprofene (se pH è basico) o Prolina base (se pH è acido).
4# Raffreddare a T.A. quindi portare a volume di 1 litro con acqua.
5# Filtrare per membrana sterilizzante con porosità 0,22 micron. Si è così ottenuta una soluzione di Ketoprofene sale di Prolina alla concentrazione di 369,42 g/litro.
Preparazione del Ketoprofene sale di Idrossiprolina per via acquosa
La preparazione viene eseguita con quantitativi stechiometrici nel rapporto 1:1 di Ketoprofene e Idrossiprolina base secondo il seguente procedimento:
1# Pesare g 131,13 di Idrossiprolina base e sciogliere in 300 ml d'acqua depurata.
2# A soluzione ottenuta, mantenendo sotto agitazione, aggiungere e sciogliere g 254,29 di Ketoprofene acido.
3# Per agevolare la dissoluzione, termostatare a 35-40 DEG C, controllare il pH che deve essere portato verso neutralità con eventuali aggiustamenti mediante aggiunta o di Ketoprofene (se pH è basico) o Idrossiprolina base (se pH è acido).
4# Raffreddare a T.A. quindi portare a volume di 1 litro con acqua.
5# Filtrare per membrana sterilizzante con porosità 0,22 micron. Si è così ottenuta una soluzione di Ketoprofene sale di Idrossiprolina alla concentrazione di 385,42 g/litro.
Preparazione dei sali di Glucosamina.
Prolina e Idrossiprolina per via organica
La preparazione con solvente organico prevede la dissoluzione di Ketoprofene in solvente organico (ad esempio etanolo assoluto) e la salificazione mediante aggiunta e dissoluzione di Glucosamina o Prolina o Idrossiprolina secondo i rapporti stechiometrici descritti sopra.
La filtrazione mediante setto poroso in vetro sinterizzato, quindi l'eliminazione del solvente organico mediante evaporatore rotante sotto vuoto. Il residuo ottenuto viene portato a secco in stufa sotto vuoto, quindi sminuzzato e dimensionato in polvere.
Confronto dell'attività antinfiammatoria dei nuovi sali di Ketoprofene verso l'acido libero e il sale sodico
I tre sali di Ketoprofene sopramenzionati sono stati quindi confrontati sull'animale al Ketoprofene acido e Ketoprofene sale sodico.
Dalle valutazioni su animali da esperimento, si è evidenziato un sorprendente incremento dell'attività antinfiammatoria e antalgica.
In particolare:
a)I sali di Glucosamina di Ketoprofene somministrati per via iniettiva, mostrano una alta concentrazione del principio attivo nel sito dell'infiammazione, di gran lunga maggiore del sale sodico di Ketoprofene. I sali di Prolina e Idrossiprolina hanno concentrazioni intermedie tra il sale sodico ed il sale di Glucosamina.
b) I sali di Glucosamina, Prolina e Idrossiprolina di Ketoprofene somministrati per via orale mostrano parametri cinetici sensibilmente modificati rispetto a Ketoprofene acido e Ketoprofene sale sodico.
c) Nei tests sopradescritti, il sale di Glucosamina dimostra una sorprendente affinità per le cartilagini ed i connettivi permettendo una veicolazione mirata alle sedi della flogosi.
Le caratteristiche farmacologiche e farmacodinamiche dei sali di Glucosamina, Prolina e Idrossiprolina di Ketoprofene consentono uno sviluppo formulativo di preparazioni farmaceutiche razionali che consentono di migliorare l'attività del farmaco incrementandone la compliance.
La presente invenzione è caratterizzata nelle rivendicazioni che seguono e può essere più ampiamente descritta con l'aiuto di esempi formulativi che non sono da considerare come limitativi dell'invenzione:
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 1
Preparazione iniettabile intramuscolare
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantita per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Alcool benzilico<SEP>mg 90
<tb><SEP>Sodio cloruro<CEL AL=L>mg 27
<tb><SEP>Acqua per preparazioni iniettabili<SEP>q.b. a 3 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 2
Preparazione iniettabile per uso endovenoso
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Fruttosio<SEP>mg 700
<tb><SEP>Acqua per preparazioni iniettabili<SEP>q.b. a 10 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 3
Preparazione endovenosa di grande volume
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Glucosio anidro<SEP>g 25
<tb><SEP>Acqua per preparazione iniettabile<SEP>q.b. a 500 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 4
Compresse
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 1 70 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Amido di mais<SEP>mg 100
<tb><SEP>Silice pirogenica<CEL AL=L>mg 15
<tb><SEP>Cellulosa microcristallina<SEP>mg 110
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 3
<tb><SEP>Magnesio stearato<SEP>mg 2
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 5
Compresse gastroresistenti
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti del nucleo:
<tb><SEP>Cellulosa granulare<SEP>mg 110
<tb><CEL AL=L>Lattosio spray dried<SEP>mg 100
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 5
<tb><SEP>Beenato di glicerolo<SEP>mg 15
<tb><CEL AL=L>Eccipienti del rivestimento:
<tb><SEP>Acetoftalato di cellulosa<SEP>mg 10
<tb><SEP>Dietilftalato<SEP>mg 1
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>ng 2
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 8
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 6
Compresse rivestite
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti del nucleo:
<tb><SEP>Cellulosa granulare<SEP>mg 110
<tb><CEL AL=L>Magnesio ossido<SEP>mg 100
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 5
<tb><SEP>Beenato di glicerolo<SEP>mg 15
<tb><CEL AL=L>Eccipienti del rivestimento:
<tb><SEP>Metilcellulosa<SEP>mg 10
<tb><SEP>Triacetina<SEP>mg 1
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>mg 1
<tb><SEP>E172<SEP>mg 1
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 2
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 7
Capsule
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Silice pirogenica<SEP>mg 5
<tb><SEP>Levilite<SEP>mg 20
<tb><SEP>Cellulosa<SEP>mg 50
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 2
<tb><SEP>Magnesio stearato<SEP>mg 3
<tb><CEL AL=L>Capsula size 1 colore bianco opaco
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 8
Capsule gastroresistenti
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Silice pirogenica<SEP>mg 5
<tb><SEP>Levilite<SEP>mg 20
<tb><SEP>Cellulosa<SEP>mg 50
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 2
<tb><SEP>Magnesio stearato<SEP>mg 3
<tb><CEL AL=L>Capsula size 1 colore bianco opaco
<tb><SEP>Eccipienti del rivestimento:
<tb><SEP>Metilcellulosa<SEP>mg 10
<tb><SEP>Triacetina<SEP>mg 1
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>mg 2
<tb><SEP>E172<SEP>mg 2
<tb><CEL AL=L>Talco<SEP>mg 5
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 9
Capsule molli
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Olio di vaselina<SEP>mg 115
<tb><SEP>Gelatina alimentare<CEL AL=L>mg 50
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>mg 5
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 10
Granulati estemporanei
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina <SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Mannitolo<SEP>mg 315
<tb><SEP>Liofilizzato d'arancia supportato su maltodestrine<SEP>mg 3500
<tb><SEP>Aroma di limine<SEP>mg 80
<tb><SEP>Acesulfame potassico<CEL AL=L>mg 20
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 11
Compresse a cessione retard (sistema matriciale)
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Metilcellulosa<SEP>mg 50
<tb><SEP>Etilcellulosa<CEL AL=L>mg 100
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 20
<tb><SEP>Magnesio stearato<SEP>mg 5
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 12 Capsule a cessione mirata
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Silice pirogenica<SEP>mg 5
<tb><SEP>Levilite<SEP>mg 20
<tb><SEP>Cellulosa<SEP>mg 50
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 2
<tb><SEP>Magnesio stearato<CEL AL=L>mg3
<tb><CEL AL=L>Capsula size 1 colore bianco opaco
<tb><SEP>Eccipienti del rivestimento:
<tb><SEP>Eudragit S<SEP>mg 20
<tb><CEL AL=L>Eudragil L<SEP>mg 20
<tb><SEP>Triacetina <SEP>mg 1
<tb><SEP>Titanio Biossido<SEP>mg 2
<tb><CEL AL=L>E172<SEP>mg 2
<tb><SEP>Talco<SEP>mg 5
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 13
Granulati a cessione retard
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Eudragit S<SEP>mg 30
<tb><SEP>Eudragil L<SEP>mg 30
<tb><SEP>Lattosio<SEP>mg 2000
<tb><SEP>Sodio saccarinato<SEP>mg 20
<tb><SEP>Aroma frutti di bosco<CEL AL=L>mg 50
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 14
Sospensioni orali a cessione retard
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 1,7 pari a 1 g di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Eudragit S<SEP>g 3
<tb><SEP>Eudragil L<SEP>g 3
<tb><CEL AL=L>Saccarosio<SEP>g 20
<tb><SEP>Gomma arabica<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Sodio saccarinato<SEP>g 0,2
<tb><CEL AL=L>Aroma frutti di bosco<SEP>g 0,2
<tb><SEP>Sodio benzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 15
Gomma da masticare
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Gomma<SEP>g 2,0
<tb><SEP>Saccarosio<SEP>g 2,0
<tb><CEL AL=L>Aroma Arancio<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Aroma Limone<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Talco<SEP>g 0,01
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 16
Gel gengivali
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 3,4 pari a 2 g di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Carbopol 940<SEP>g 1,0
<tb><SEP>Jaluronato sodico<SEP>g 1,0
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Aqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 17
Collutorio
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 1,7 pari a 1 g di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Alcool etilico 95<SEP>g 10,0
<tb><SEP>Sorbitolo 70%<CEL AL=L>g 30,0
<tb><SEP>Sodio saccarinato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Pluronic<SEP>g 0,9
<tb><SEP>AromaMenta<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Potassio sorbato<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 18
Soluzioni per cura canalare
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10 g di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Clorexidina gluconato<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Acqua depurata<CEL AL=L>q.b. a 100 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 20
Suppositori
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 170 pari a 100 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Witepsl H 15<SEP>q.b. a 4 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 21
Candelette vaginali
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>mg 85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Supposire BS2X<SEP>q.b. a 3,5 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 22
Lavande vaginali
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>85 pari a 50 mg di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Tween 20<SEP>mg 500
<tb><SEP>Profumo rosa<SEP>mg 100
<tb><SEP>Glicole propilenico<SEP>mg 1000
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>mg 0,100
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>mg 0,050
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 23
Crema vaginale con applicatore
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Olio di vaselina<SEP>g 10
<tb><SEP>Tefose 63<SEP>g 18
<tb><SEP>Glicole propilenico<SEP>g 3
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 24
Gel vaginale con applicatore
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Carbopol 934<SEP>g 2
<tb><SEP>Glicole propilenico<SEP>g 20
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><CEL AL=L>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 25
Schiuma vaginale
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Sodio lauril solfato<SEP>g 1
<tb><SEP>PVP<SEP>g 2
<tb><CEL AL=L>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Alcool benzilico<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb><SEP>Confezionato in bombola + erogatore sotto<SEP>impressione e dosato nel rapporto 45 g di
schiuma 5 g di isobutano
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 26
Soluzioni otologiche
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Glicole propilenico<SEP>q.b. a 100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 27
Collirio
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 1,7 paria 1% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Sodio cloruro<SEP>g 0,9
<tb><SEP>Benzalconio cloruro<CEL AL=L>g 0,1
<tb><SEP>Acqua depurata sterile<SEP>q.b. a 100 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 28
Crema
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Nesatol<SEP>g 8
<tb><SEP>Xalifin 15<SEP>g 15
<tb><CEL AL=L>Glicole propilenico<SEP>g 3
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 29
Gel
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Natrosol 250 HH<SEP>g 2
<tb><SEP>Glicole propilenico<CEL AL=L>g 10
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><CEL AL=L>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 30
Unguento
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Amerchol CAB<SEP>g 8
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<CEL AL=L>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Vaselina filante<SEP>q.b. a 100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 31
Lozione
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Alcool etilico 95<SEP>g 10
<tb><SEP>Glicerina<SEP>g 10
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><CEL AL=L>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 32
Soluzione
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2: Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><CEL AL=L>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 ml
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 33
Schiuma topica con propellenti
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Tween 20<SEP>g 3
<tb><SEP>PVP k 30<SEP>g 3
<tb><CEL AL=L>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Alcool benzilico<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Profumo Lavanda<SEP>g 0,2
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb><CEL AL=L>Confezionato in bombola + erogatore sotto
impressione e dosato nel rapporto 45 g di
schiuma 5 g di isobutano
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2 Esempio n DEG 34
Schiuma senza propellenti
<tb>Head Col 1: Sostanza
<tb>Head Col 2:
Quantità per 1
<tb><SEP>Principio attivo:
<tb><SEP>Ketoprofene sale di glucosamina<SEP>g 17 pari a 10% di ketoprofene acido
<tb><SEP>Eccipienti:
<tb><SEP>Sodio lauril solfato<SEP>g 1
<tb><SEP>PVP<SEP>g 2
<tb><CEL AL=L>Metile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,1
<tb><SEP>Propile-p-idrossibenzoato<SEP>g 0,05
<tb><SEP>Alcool benzilico<SEP>g 0,5
<tb><SEP>Acqua depurata<SEP>q.b. a 100 g
<tb><SEP>Confezionato in bombola + erogatore<CEL AL=L>
<tb></TABLE>
The present invention relates to soluble salts of Ketoprofen, to their use both infectiously and transdermally / mucosally and orally soluble salts of Ketoprofen with amino acids and / or amino sugars, as well as a process for obtaining them. These new compounds are able not only to increase the solubility of the active principle, to increase the rate of absorption and the tolerance of the anti-inflammatory, as well as to increase the ability to localize preferably at the level of the inflamed sites with particular reference to the inflammation at load of the joints and cartilage structures.
Among the non-steroidal anti-inflammatory drugs, Ketoprofen is one of the most active, and among the products of its class (derivatives of propionic acid) it is the one with the fastest action both in the anti-inflammatory and analgesic sense. Ketoprofen acts as an anti-inflammatory through several mechanisms:
a) inhibits the synthesis of prostaglandins;
b) counteracts the action of prologistic peptides such as bradykinin;
c) stabilizes cell and liposomal membranes;
d) has antiplatelet activity.
Ketoprofen is indicated in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, acute gout, osteoarthritis of various locations, sciatica, radiculitis, myalgias, bursitis, tendinitis, tenosynovitis, synovitis, capsulitis, in the most intense bruises, sprains, dislocations, muscle tears, phlebitis, superficial thrombophlebitis, lymphangitis, painful phlogistic diseases in dentistry, otolaryngology, urology and pneumology. Ketoprofen by injection (i.m. and i.v.) is particularly indicated in the symptomatic treatment of acute painful episodes during inflammatory diseases of the musculoskeletal system.
Topical Ketoprofen finds indications in myalgias, muscle tears, bruises, sprains, dislocations, phlebitis and superficial thrombophlebitis, in lymphangitis.
When applied topically, it has shown, based on the results of the phage-cologic tests conducted, that it has excellent tolerability and does not cause acute and chronic toxicity. In fact, applied to experimental animals in large quantities on large skin surfaces, both intact and scarified, it has never determined, even for prolonged treatments, local or general harmful actions. Ketoprofen, incorporated in suitable excipients and applied to the skin, is gradually absorbed. It has a half-life of 1.6 to 1.9 hours. Administered intramuscularly it reaches the maximum blood levels within half an hour; the average peak value is 10.4 mcg / ml.
Particularly interesting is the pharmacokinetics of Ketoprofen in synovial fluid; this argument turns out to be the strategic part of this patent and therefore needs a short discussion.
Pharmacokinetics of Ketoprofen in synovial fluid
In medical practice, a limited correlation has been observed between clinical response in the patient treated with anti-inflammatories and the dose administered and the consequent plasma levels.
This phenomenon can be correlated to the fact that plasma concentrations are not an adequate measure of the drug concentration at the level of the joints, sites of the phlogistic reaction.
It is therefore useful to consider the concentration of the active substance in the synovial fluid, after oral, transcutaneous or intramuscular administration of NSAID.
Netter et all. (1) studied the plasma and synovial fluid levels of Ketoprofen in 37 patients (23 men and 14 women) after blood samples taken at different times between 15 minutes and 15 hours from an intramuscular treatment of 100 mg.
The results obtained demonstrate that Ketoprofen readily penetrates the joints, as significant concentrations are observed even after only 15 minutes after treatment.
The maximum concentration in serum is obtained after 30 minutes (6.5 mu g / ml); while the moment of equilibrium, ie when the serum and synovial concentrations are of the same entity, occurs after 3.5 hours (1.3 mu g / ml). From 8 to 15 hours after the intramuscular administration of 100 mg of Ketoprofen, synovial concentrations are triple that of serum. The AUC of the free fraction of Ketoprofen in serum is 127 hr * ng * ml <-> <1>, while in synovial fluid it is 119 hr * ng * ml <-> <1>. Mean resident time was approximately three times greater in the joints than that observed in serum.
The following figure shows the average values in serum and synovial fluid of free and total Ketoprofen after single administration by intramuscular route of 100 mg. The upper part of the graph shows the values of total Ketoprofen and the lower part those of free Ketoprofen, in both cases at a higher serum concentration there is an inversion of behavior with higher synovial concentrations with the continuation of the observations over time .
EMI4.1
Also Ballerini et all. (2) assessed Ketoprofen concentrations within the joints and in the circulatory stream. They administered a Ketoprofen gel to 6 patients who had to be operated on the knee and in which it was possible to determine the presence of active ingredient in the intraarticular adipose tissue, in the capsular tissue and in the synovial fluid. The gel was applied once a day for three days and the operative intervention was performed 12 hours after the last administration. Levels within the joint are shown in the following graph:
EMI5.1
while plasma levels were determined 2 - 6 - 12 hours after the last administration and resulted:
EMI6.1
Ketoprofen was determinable from the second hour (6.3 ng / ml) and peaked after six hours (18.2 ng / ml) remaining at constant values up to 12 hours. In synovial fluid the average values after 12 hours were 1.31 mcg / g, while in the intraarticular adipose tissue they were 4.70 mcg / g and in the capsule tissue 2.36 mcg / g.
The data shown show a higher concentration of active principle at the joint level than in the systemic circulation indicating a direct transcutaneous diffusion in the joint without direct involvement of the circulatory stream, in which the active principle is present only for a phenomenon of local diffusion .
Kohler et all. (3) observed in 16 patients suffering from rheumatoid polyarthritis or deforming osteoarthritis and undergoing surgery. Patients were treated with 100 mg of Ketoprofen intramuscularly about 3 hours before surgery.
The following graph shows the average values observed, respectively, in the synovial fluid (0.85 mu g / g), in the synovial membrane (0.32 mu g / g), in the bone 0.25 mu g / g), in muscle (0.26 mu g / g), in fat (0.28 mu g / g), and in blood (1.39 mu g / g):
EMI7.1
Finally, Kennedy (4) studied the levels of Ketoprofen in synovial fluid in rheumatoid polyarthritis patients in 6 subjects treated with 100 mg and in 5 subjects treated with 50 mg orally.
The observed levels demonstrate that in the synovial fluid, after administration of 50 mg of Ketoprofen, the peak (0.91 mu g / ml) appears approximately two hours after the peak plasma; while with the 100 mg dose the synovial concentrations remained practically stable from 3 to 6 hours after treatment.
It can therefore be concluded that the intraarticular concentrations of Ketoprofen, after treatment for different routes of administration, reach the peak levels in subsequent times compared to the serum or plasma peaks, but the concentrations are higher at greater distance from the treatment and always with values higher than in the circulatory stream.
Bibliography
Netter P. et all., Clin. Pharmacol. Ther., 42: 555-561 (1987)
Ballerini R. et all., Int. J. Clin. Pharm. Res VI: 69-72 (1986)
Kohler G. et all., Sem. Hop. Par., 48: 3210-3213 (1983)
Kennedy A.C. Sem. Hop. Par., 48: 3206-3209 (1983)
The elimination of Ketoprofen occurs essentially through the urine (50% in the form of metabolites) and to a minimal extent through the stool (1%).
Toxicological tests have shown the low toxicity and high therapeutic index of Ketoprofen. The LD50 in the rat, per os, is 165 mg / kg; in mice, for various routes of administration, it is between 365 and 662 mg / kg.
Ketoprofen, 3-Benzoyl- alpha -methylbenzeneacetic acid, C16H14O3; mol wt 254,29 is a substance practically insoluble in water, in acid solutions, soluble in alkaline solutions. The solubility in water of this substance can be changed when the molecule is salified with inorganic or organic bases.
The use of Ketoprofen salts has always been of high interest for evident improvements in terms of bioavailability, tolerability and compliance (I use more rational and specific pharmaceutical forms).
Much has been developed and patented in this field, for example we can mention the use of K sodium salt, Arginine salt, Lysine and Methylglucamine to be used in soft gelatin capsules (PCT / FR-91/00 273).
Another patent (PCT / US 94/09 581) describes anti-inflammatory compositions such as Ibuprofen, Naproxene, Ketoprofen, including lysine salts, Arginine choline, Glucosamine, limited to compositions with decongestant, spectorant, antihistamine and antitussive activity.
Description of the invention
Particular interest is to be attributed to three amines, which thanks to their basicity, solubility and pharmacological activity, can form interesting salts of Ketoprofen: Glucosamine, Proline and Hydroxyproline.
Glucosamine, 2-Amino-2-deoxy-D-glucose, C6H13NO5, mol wt 179.17, an amino sugar naturally present in the human body is used for the biosynthesis of the hyaluronic acid of the synovial fluid and of the proteoglycans of the fundamental substance of the articular cartilage .
Normally Glucosamine is synthesized from glucose. In osteoarthritis, a metabolic defect occurs in the biosynthesis of Glucosamine and proteoglycans. In this situation, the exogenous supply of Glucosamine compensates for the endogenous deficiencies of the substance, stimulates the biosynthesis of proteoglycans, carries out a trophic action against articular cartilages and favors the fixation of sulfur in the synthesis of chondroitinsulphoric acid. All these actions have favorable effects on the degenerative processes of the cartilages that underlie arthritic diseases.
Proline (l-Proline, C5H9N2, mol wt 115.13) and Hydroxyproline (trans-4-Hydroxyproline, C5H9NO3, mol wt 131.13) are two particular amino acids as they do not have an amino group (-NH2), but an imine group (-NH-). Their presence in particular seats of the polypeptide chain allows the proteins to be folded which have structural importance. Hydroxyproline is absent from most proteins and is characteristic of the connective proteins (collagen, elastin), it is contained in collagen as an essential component of 10%.
The salts of glucosamine, proline and hydroxyproline of Ketoprofen were evaluated by injection, topically and orally, and of these salts the anti-inflammatory activity was evaluated.
Preparation of the new Ketoprofen salts
There are two ways to prepare the glucosamine salts, proline and hydroxyproline of ketoprofen:
a) extemporaneous preparation in aqueous solvent
b) preparation with organic solvent
The first way is the most logical one when you want to obtain salt, and therefore the solution can be readily used for the preparation of water-based formulations (injectable preparations, aqueous emulsions, oral solutions, etc.)
The second route is followed for the preparation of the salt for obtaining the solid substance, to be used in solid preparations such as, for example, tablets, granulates, suppositories, etc.
Preparation of Ketoprofen Glucosamine salt by water
The preparation is carried out with stoichiometric quantities in the 1: 1 ratio of Ketoprofen and Glucosamine base according to the following procedure:
1 # Weigh 179.17 g of Glucosamine base and dissolve in 300 ml of purified water.
2 # A solution obtained, keeping under stirring, add and dissolve 254,29 g of acid Ketoprofen.
3 # To facilitate dissolution, thermostat at 35-40 DEG C, check the pH which must be brought to neutrality with any adjustments by adding either Ketoprofen (if pH is basic) or Glucosamine base (if pH is acidic).
4 # Cool at T.A. then make up to 1 liter with water.
5 # Filter by sterilizing membrane with a porosity of 0.22 microns.
A solution of Ketoprofen Glucosamine salt was thus obtained at a concentration of 433.4 g / liter.
Preparation of Ketoprofen Proline salt by water
The preparation is carried out with stoichiometric quantities in the ratio 1: 1 of and Proline base according to the following procedure:
1 # Weigh 115.13 g of Proline base and dissolve in 300 ml of purified water.
2 # A solution obtained, keeping under stirring, add and dissolve 254,29 g of acid Ketoprofen.
3 # To facilitate dissolution, thermostat at 35-40 DEG C, check the pH which must be brought to neutrality with any adjustments by adding either Ketoprofen (if pH is basic) or Proline base (if pH is acidic).
4 # Cool at T.A. then make up to 1 liter with water.
5 # Filter by sterilizing membrane with a porosity of 0.22 microns. A solution of Ketoprofen proline salt was thus obtained at a concentration of 369.42 g / liter.
Preparation of Ketoprofen hydroxyproline salt by water
The preparation is carried out with stoichiometric quantities in the 1: 1 ratio of Ketoprofen and Hydroxyproline base according to the following procedure:
1 # Weigh 131.13 g of hydroxyproline base and dissolve in 300 ml of purified water.
2 # A solution obtained, keeping under stirring, add and dissolve 254,29 g of acid Ketoprofen.
3 # To facilitate dissolution, thermostat at 35-40 DEG C, check the pH which must be brought to neutrality with any adjustments by adding either Ketoprofen (if pH is basic) or hydroxyproline base (if pH is acidic).
4 # Cool at T.A. then make up to 1 liter with water.
5 # Filter by sterilizing membrane with a porosity of 0.22 microns. A solution of Ketoprofen hydroxyproline salt was thus obtained at a concentration of 385.42 g / liter.
Preparation of Glucosamine salts.
Proline and hydroxyproline organically
The preparation with organic solvent involves the dissolution of Ketoprofen in organic solvent (for example absolute ethanol) and the salification by addition and dissolution of Glucosamine or Proline or hydroxyproline according to the stoichiometric ratios described above.
Filtration by means of a porous sintered glass septum, then the elimination of the organic solvent by means of a rotary evaporator under vacuum. The residue obtained is dried in a stove under vacuum, then comminuted and sized into powder.
Comparison of the anti-inflammatory activity of the new Ketoprofen salts towards the free acid and the sodium salt
The three aforementioned Ketoprofen salts were then compared on the animal with the acid Ketoprofen and Ketoprofen sodium salt.
From the evaluations on experimental animals, a surprising increase in anti-inflammatory and analgesic activity has been shown.
In particular:
a) Ketoprofen Glucosamine salts administered by injection show a high concentration of the active ingredient at the inflammation site, far greater than the sodium salt of Ketoprofen. Proline and hydroxyproline salts have intermediate concentrations between the sodium salt and the glucosamine salt.
b) Orally administered glucosamine, proline and hydroxyproline salts of ketoprofen show significantly modified kinetic parameters with respect to acid ketoprofen and sodium salt ketoprofen.
c) In the tests described above, the Glucosamine salt shows a surprising affinity for the cartilages and the connective tissue allowing a targeted delivery to the sites of the inflammation.
The pharmacological and pharmacodynamic characteristics of the glucosamine, proline and hydroxyproline salts of Ketoprofen allow a formulation development of rational pharmaceutical preparations that allow to improve the activity of the drug by increasing its compliance.
The present invention is characterized in the following claims and can be more widely described with the help of formulation examples which are not to be considered as limiting the invention:
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 1
Intramuscular injectable preparation
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 170 mg equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Benzyl alcohol <SEP> mg 90
<Tb> <SEP> Sodium chloride <CEL AL = L> mg 27
<Tb> <SEP> Water for injections <SEP> q.s.. to 3 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 2
Injectable preparation for intravenous use
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 170 mg equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Fructose <SEP> 700 mg
<Tb> <SEP> Water for injections <SEP> q.s.. to 10 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 3
Large volume intravenous preparation
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 170 mg equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Anhydrous glucose <SEP> g 25
<Tb> <SEP> Water for injection <SEP> q.s.. to 500 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 4
Tablets
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> mg 1 70 equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Corn starch <SEP> mg 100
<Tb> <SEP> Pyrogenic silica <CEL AL = L> mg 15
<Tb> <SEP> Microcrystalline cellulose <SEP> 110 mg
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 3
<Tb> <SEP> Magnesium stearate <SEP> mg 2
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 5
Gastro-resistant tablets
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 170 mg equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Core excipients:
<Tb> <SEP> Granular cellulose <SEP> 110 mg
<Tb> <CEL AL = L> Lactose spray dried <SEP> mg 100
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 5
<Tb> <SEP> Beenate of glycerol <SEP> mg 15
<Tb> <CEL AL = L> Excipients of the coating:
<Tb> <SEP> Cellulose acetophthalate <SEP> mg 10
<Tb> <SEP> Diethylphthalate <SEP> mg 1
<Tb> <SEP> Titanium Dioxide <SEP> ng 2
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 8
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 6
Coated tablets
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 170 mg equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Core excipients:
<Tb> <SEP> Granular cellulose <SEP> 110 mg
<Tb> <CEL AL = L> Magnesium oxide <SEP> mg 100
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 5
<Tb> <SEP> Beenate of glycerol <SEP> mg 15
<Tb> <CEL AL = L> Excipients of the coating:
<Tb> <SEP> methylcellulose <SEP> mg 10
<Tb> <SEP> Triacetin <SEP> mg 1
<Tb> <SEP> Titanium Dioxide <SEP> mg 1
<Tb> <SEP> E172 <SEP> mg 1
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 2
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 7
Capsule
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 85 mg equal to 50 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Pyrogenic silica <SEP> mg 5
<Tb> <SEP> levilite <SEP> mg 20
<Tb> <SEP> Cellulose <SEP> 50 mg
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 2
<Tb> <SEP> Magnesium stearate <SEP> mg 3
<Tb> <CEL AL = L> Capsule size 1 opaque white color
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 8
Gastro-resistant capsules
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 85 mg equal to 50 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Pyrogenic silica <SEP> mg 5
<Tb> <SEP> levilite <SEP> mg 20
<Tb> <SEP> Cellulose <SEP> 50 mg
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 2
<Tb> <SEP> Magnesium stearate <SEP> mg 3
<Tb> <CEL AL = L> Capsule size 1 opaque white color
<Tb> <SEP> Coating excipients:
<Tb> <SEP> methylcellulose <SEP> mg 10
<Tb> <SEP> Triacetin <SEP> mg 1
<Tb> <SEP> Titanium Dioxide <SEP> mg 2
<Tb> <SEP> E172 <SEP> mg 2
<Tb> <CEL AL = L> Talc <SEP> mg 5
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 9
Soft capsules
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 85 mg equal to 50 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Vaseline oil <SEP> mg 115
<Tb> <SEP> Food gelatin <CEL AL = L> mg 50
<Tb> <SEP> Titanium Dioxide <SEP> mg 5
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 10
Extemporaneous granulates
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 85 mg equal to 50 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Mannitol <SEP> 315 mg
<Tb> <SEP> Orange lyophilisate supported on maltodextrin <SEP> 3500 mg
<Tb> <SEP> Limine flavor <SEP> 80 mg
<Tb> <SEP> Acesulfame potassium <CEL AL = L> mg 20
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 11
Retard release tablets (matrix system)
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 170 mg equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> methylcellulose <SEP> 50 mg
<Tb> <SEP> Ethylcellulose <CEL AL = L> mg 100
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 20
<Tb> <SEP> Magnesium stearate <SEP> mg 5
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 12 Capsules with targeted release
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 85 mg equal to 50 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Pyrogenic silica <SEP> mg 5
<Tb> <SEP> levilite <SEP> mg 20
<Tb> <SEP> Cellulose <SEP> 50 mg
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 2
<Tb> <SEP> Magnesium stearate <CEL AL = L> mg3
<Tb> <CEL AL = L> Capsule size 1 opaque white color
<Tb> <SEP> Coating excipients:
<Tb> <SEP> Eudragit S <SEP> mg 20
<Tb> <CEL AL = L> Eudragil L <SEP> mg 20
<Tb> <SEP> Triacetin <SEP> mg 1
<Tb> <SEP> Titanium Dioxide <SEP> mg 2
<Tb> <CEL AL = L> E172 <SEP> mg 2
<Tb> <SEP> Talc <SEP> mg 5
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 13
Retard release granules
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 170 mg equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Eudragit S <SEP> mg 30
<Tb> <SEP> Eudragil L <SEP> mg 30
<Tb> <SEP> Lactose <SEP> mg 2000
<Tb> <SEP> Sodium saccharinate <SEP> mg 20
<Tb> <SEP> Forest fruit aroma <CEL AL = L> mg 50
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 14
Oral suspension with retard transfer
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 1.7 mg equal to 1 g of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Eudragit S <SEP> g 3
<Tb> <SEP> Eudragil L <SEP> g 3
<Tb> <CEL AL = L> Sucrose <SEP> g 20
<Tb> <SEP> Arabic gum <SEP> 0.5 g
<Tb> <SEP> Sodium saccharinate <SEP> g 0.2
<Tb> <CEL AL = L> Forest fruit aroma <SEP> g 0.2
<Tb> <SEP> Sodium benzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. to 100 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 15
Chewing gum
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 85 mg equal to 50 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Rubber <SEP> g 2.0
<Tb> <SEP> Sucrose <SEP> g 2.0
<Tb> <CEL AL = L> Orange flavor <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> Lemon flavor <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> Talc <SEP> g 0.01
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 16
Gingival gel
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 3.4 g equal to 2 g of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Carbopol 940 <SEP> g 1.0
<Tb> <SEP> sodium hyaluronate <SEP> g 1.0
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> Purified Aqua <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 17
Mouthwash
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 1.7 g equal to 1 g of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Ethyl alcohol 95 <SEP> g 10.0
<Tb> <SEP> Sorbitol 70% <CEL AL = L> g 30.0
<Tb> <SEP> Saccharinate sodium <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> Pluronic <SEP> g 0.9
<Tb> <SEP> AromaMenta <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> Potassium sorbate <SEP> 0.5 g
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. to 100 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 18
Root canal solutions
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10 g of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Chlorhexidine gluconate <SEP> 0.5 g
<Tb> <SEP> Purified water <CEL AL = L> q.b. to 100 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 20
suppositories
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 170 mg equal to 100 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Witepsl H 15 <SEP> q.s.. at 4 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 21
Vaginal plugs
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 85 mg equal to 50 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Suppose BS2X <SEP> q.s.. at 3.5 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 22
Vaginal lavage
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 85 equal to 50 mg of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Tween 20 <SEP> 500 mg
<Tb> <SEP> Pink perfume <SEP> mg 100
<Tb> <SEP> Propylene glycol <SEP> 1000 mg
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> mg 0.100
<Tb> <CEL AL = L> Propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> 0.050 mg
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. to 100 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 23
Vaginal cream with applicator
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Vaseline oil <SEP> g 10
<Tb> <SEP> Tefose 63 <SEP> g 18
<Tb> <SEP> Propylene glycol <SEP> g 3
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <CEL AL = L> Propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 24
Vaginal gel with applicator
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Carbopol 934 <SEP> g 2
<Tb> <SEP> Propylene glycol <SEP> g 20
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <CEL AL = L> Purified water <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 25
Vaginal foam
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Sodium lauryl sulfate <SEP> g 1
<Tb> <SEP> PVP <SEP> g 2
<Tb> <CEL AL = L> Methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <SEP> Benzyl alcohol <SEP> 0.5 g
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> <SEP> Packaged in a cylinder + dispenser underneath <SEP> impression and dosed in the ratio 45 g of
foam 5 g of isobutane
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 26
Otological solutions
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <CEL AL = L> Propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <SEP> Propylene glycol <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 27
eyewash
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 1.7 g paria 1% of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Sodium chloride <SEP> g 0.9
<Tb> <SEP> Benzalkonium chloride <CEL AL = L> g 0.1
<Tb> <SEP> Sterile purified water <SEP> q.s.. to 100 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 28
Cream
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Nesatol <SEP> g 8
<Tb> <SEP> Xalifin 15 <SEP> g 15
<Tb> <CEL AL = L> Propylene glycol <SEP> g 3
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <CEL AL = L> Propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 29
Gel
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Natrosol 250 HH <SEP> g 2
<Tb> <SEP> Propylene glycol <CEL AL = L> g 10
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <CEL AL = L> Purified water <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 30
Ointment
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Amerchol CAB <SEP> g 8
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <CEL AL = L> g 0.1
<Tb> <SEP> propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <SEP> Stringy Vaseline <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 31
Lotion
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Ethyl alcohol 95 <SEP> g 10
<Tb> <SEP> Glycerin <SEP> g 10
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <CEL AL = L> Purified water <SEP> q.s.. to 100 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 32
Solution
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2: Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <CEL AL = L> Propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. to 100 ml
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 33
Topical foam with propellants
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 equal to 10% of acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Tween 20 <SEP> g 3
<Tb> <SEP> PVP k 30 <SEP> g 3
<Tb> <CEL AL = L> Methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <SEP> Benzyl alcohol <SEP> 0.5 g
<Tb> <SEP> Lavender perfume <SEP> g 0.2
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> <CEL AL = L> Packaged in cylinder + dispenser underneath
impression and dosed in the ratio 45 g of
foam 5 g of isobutane
<Tb> </ TABLE>
<Tb> <TABLE> Columns = 2 Example n DEG 34
Foam without propellants
<tb> Head Col 1: Substance
<tb> Head Col 2:
Quantity for 1
<Tb> <SEP> Active ingredient:
<Tb> <SEP> Ketoprofen glucosamine salt <SEP> 17 g equal to 10% acid ketoprofen
<Tb> <SEP> Excipients:
<Tb> <SEP> Sodium lauryl sulfate <SEP> g 1
<Tb> <SEP> PVP <SEP> g 2
<Tb> <CEL AL = L> Methyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.1
<Tb> <SEP> propyl-p-hydroxybenzoate <SEP> g 0.05
<Tb> <SEP> Benzyl alcohol <SEP> 0.5 g
<Tb> <SEP> Purified water <SEP> q.s.. at 100 g
<Tb> <SEP> Packaged in cylinder + dispenser <CEL AL = L>
<Tb> </ TABLE>