SK282579B6 - Parenterálne farmaceutické prípravky a spôsob ich prípravy - Google Patents
Parenterálne farmaceutické prípravky a spôsob ich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK282579B6 SK282579B6 SK1130-97A SK113097A SK282579B6 SK 282579 B6 SK282579 B6 SK 282579B6 SK 113097 A SK113097 A SK 113097A SK 282579 B6 SK282579 B6 SK 282579B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- salt
- ketoprofen
- acid
- arylpropionic acid
- alkylammonium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Parenterálne farmaceutické prípravky obsahujúce alkylamóniové soli 2-arylpropiónových kyselín, majúce protizápalové a analgetické vlastnosti, kde kyseliny sú vybrané zo skupiny, zahrnujúcej ketoprofén, ibuprofén, naproxén, kyselinu tiaprofénovú, v racemickej ako i v enantiomérnej forme, pričom soľ je vo vodnom roztoku, majúcom osmolaritu medzi 270 a 310 mOsm/kg a pri pH v rozsahu medzi 7,0 a 7,5, kde uvedený roztok je bez ochranných látok a nosičových látok a je udržovaný v atmosfére inertného plynu. Je uvedený tiež spôsob ich prípravy.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predmet predloženého vynálezu zahrnuje farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne podanie, ktoré obsahujú alkylamóniové soli 2-arylpropiónových kyselín.
Doterajší stav techniky
Dosiaľ existujú rôzne parenterálne prípravky obsahujúce alkylamóniovú soľ 2-arylpropiónovej kyseliny, ale tieto kompozície bežne obsahujú tiež konzervačné prísady, ako sú alkoholy a glykoly. IVÍnožstvo týchto konzervačných látok sa pohybuje až do 2,5 hmotn., ako uvádza napr. publikácia „Modem pharmaceutics“ (Marcel Dekker Inc., New York, 1990), konkrétne odsekom „Doplňujúce substancie v parenterálnych formuláciách“. Tu sa zreteľne uvádza, že aby parenterálna dávková forma bola účinná a bezpečná, musia byť pridané určité látky na udržanie farmaceutickej stability a na zaistenie sterility na parenterálne podanie liečiva.
Z dokumentu EP 070 714 sú známe parenterálne prípravky obsahujúce ibuprofén alebo sodnú soľ ibuprofénu, ale uvádza sa, že výhodne môžu byť vo vehikule rozpustené adjuvans, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné a tlmiace látky.
Patent US 4 877 620 je zameraný na protizápalové liečivo s trvalým uvoľňovaním, obsahujúce ibuprofén len vo forme (S)(+) bez akéhokoľvek (R)(-) ibuprofénu. Príkladová časť patentu obsahuje dva vodné roztoky na injekčné podanie s obsahom len S (+)ibuprofénu a lyzínu, resp. meglubínu. Patent však neuvádza žiadne konkrétne skutočnosti o príprave uvádzaných roztokov, t. j. aká bola ich hodnota pH a podľa cieľa vynálezu pri týchto roztokoch ani spôsob výroby formy liečiva na jeho trvalé uvoľňovanie.
Patent US 5 206 262 opisuje soli ibuprofénu a naproxénu v pevnej kryštalickej forme s cyklickou organickou bázou, najmä s bázou N-(2-hydroxyetyl)pyrolidínu spoločne so spôsobom ich prípravy, a farmaceutické kompozície s obsahom solí ibuprofénu alebo naproxénu na parenterálne podanie. Z opisu tohto patentu je zrejmé, že tiež táto kompozícia obsahuje konzervačné látky a korozpúšťadlá bežné zo stavu techniky, zabraňujúce degradácii aktívnej zložky.
V žiadnom z týchto citovaných dokumentov sa neuvádza fakt, že pri uvedených kompozíciách je možné sa vyhnúť prídavku ochranných konzervačných látok alebo korozpúšťadiel.
Podstata vynálezu
Predmet predloženého vynálezu zahrnuje farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne podanie, ktoré obsahujú alkylamóniové soli 2-arylpropiónových kyselín a aj keď sú parenterálne farmaceutické kompozície podľa vynálezu vhodné na získanie pomocou akejkoľvek 2-arylpropiónovej kyseliny, majúcej protizápalovú aktivitu, kyseliny sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej ako 2-arylpropiónovú kyselinu: ketoprofén alebo 3-benzoyl-cc-metylbenzénoctovú kyselinu, ibuprofén alebo 2-(4-izobutylfenyl)propiónovú kyselinu, naproxén alebo (S)-6-metoxy-a-metyl-naftalénoctovú kyselinu, a tiaprofénovú kyselinu alebo S-benzoyla-metyl-2-tiofénoctovú kyselinu, pričom je ako 2-arylpropiónová kyselina zvlášť preferovaný ketoprofén. Tieto sú v racemickej, ako i v enantiomémej forme, pričom soľ je vo vodnom roztoku, majúcom osmolaritu medzi 270 a 310 mOsm/kg a pri pH v rozsahu medzi 7,0 a 7,5, kde uvedený roztok je bez ochranných látok a nosičových látok a je udržovaný v atmosfére inertného plynu.
Jednou z výhod, ktoré predstavujú farmaceutické prípravky podľa vynálezu je, že je umožnené podanie nesteroidnej protizápalovej substancie parenterálnym spôsobom podania, ktorý nemá vedľajšie účinky, ako sa tieto objavujú pri farmaceutických formách podávaných topickým spôsobom, ako sú napríklad, krémy, lotiony, gély alebo masti, ktoré sú veľmi rozšírené pre jednoduchosť ich aplikácie. Z literatúry je známe, že topické podanie nesteroidných protizápalových liečiv môže, viac alebo menej nebezpečným spôsobom, vyvolávať poškodenie pacientovej kože spôsobené fotolabilitou liečiva, ktoré za prítomností svetla prechádza procesom degradácie, ktorej produkty interferujú negatívne na bunkovej membráne za tvorby voľných radikálov.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu predstavujú navyše významné zlepšenie, týkajúce sa stability a jednoduchosti použitia a bezpečnosti v porovnaní s prípravkami dostupnými na trhu a obsahujúcimi rovnaké protizápalové liečivá.
Rozhodne výhodnejším aspektom uvedených farmaceutických prípravkov je, že ich podanie vyvoláva nepríjemný pocit, ale tolerovateľný s ohľadom na bolesť, niekedy prudkú, pôsobenú prípravkami na parenterálne použitie dostupnými na trhu, obsahujúcimi rovnaké protizápalové liečivá.
Najmä pokiaľ je obsiahnutý ketoprofén, relatívna malichernosť vedľajších účinkov a uznanej účinnosti v symptomatickom liečení reumatoidnej artritídy, v osteoartritíde, v anchylosingnej spondylitíde, akútnych bolestivých artikulárnych a periartikulámych symptómoch muskuloskeletálneho systému, v dne a v dismenorrhey, v liečení bolesti a zápalu, ktoré sú spojené alebo nasledujú po ortopedických operáciách, predstavuje takéto liečivo jednou z aktívnych látok najširšieho použitia v orálnom podaní protizápalových nesteroidných liečiv súčasného terapeutického použitia.
Analgetický a protizápalový účinok ketoprofénu bol, vo veľkej miere, korelovaný s jeho kapacitou, alebo špecifickejšie s kapacitou jeho S-enantioméru, inhibovať syntézu prostaglandínu. V poslednom čase začalo byť uznávané, že R-enantiomér, ktorý v človeku neprechádza vhodnou metabolickou konverziou na S-antipod, má svoju vlastnú analgetickú vlastnosť, sprostredkovanú mechaniz-mom pôsobenia, ktorý aj keď nie je plne vyjasnený, sa zdá byť úplne nezávislý od bloku syntézy prostaglandínu.
Farmaceutické formulácie na parenterálne použitie, obsahujúce ako účinnú látku ketoprofén a/alebo jeho enantioméry sú považované za zvlášť vhodné pri liečení akútnych exacerbacií bolestivých príznakov a ako pomocné v symptomatickej terapii bolesti u osôb trpiacich terminálnou rakovinou, v individuálnom terapeutickom ošetrení ako v spojení so svalovými relaxantami, látkami, potlačujúcimi bolesť a centrálnymi analgetikami.
2-Arylpropiónové kyseliny s protizápalovou aktivitou podľa predloženého vynálezu sú vysoko lipofilné karboxylové kyseliny a vo svojej podstate sú ťažko rozpustné vo vode. Napriek tomu je možné pripraviť roztoky takých kyselín, po salifikácii vo vodnom vehikule, obsahujúcom prebytok hydrátu, hydrogenuhličitanu a/alebo uhličitanu alkalického kovu alebo uhličitanu kovu alkalických, zemín ako je napríklad hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, výhodne bázické -α-aminokyseliny alebo hydroxyalkylamín, prípadne za prítomnosti ochranných látok a prísad a/alebo dispergačných činidiel.
Uvedené roztoky 2-arylpropiónových kyselín predstavujú postupnú nestabilitu ľahko zrejmú z postupujúceho žltnutia, niekedy nasledovaného turbiditou a oddeľovaním vločiek, fenoménom, ktorý sa stáva významnejším so zvyšovaním teploty a po tom, čo boli roztoky vystavené počas dlhšej doby svetlu. Na prekonanie uvedeného výskytu ťažkosti bola uskutočnená lyofilizácia farmaceutických formulácií, z ktorých je injekčný roztok rekonštruovaný práve v momente použitia pomocou solubilizácie vo vhodnom rozpúšťadle. Tieto roztoky môžu ďalej obsahovať rôzne množstvá ochranných zložiek, medzi ktoré patrí hlavne metyl a propyl-p-hydroxy-benzoáty, a nosičové materiály v prebytku, ako je napríklad glycín, na zabezpečenie objemu a kompaktnosti lyofilizovanej substancie samotnej. Použitie, spoločne s aktívnymi látkami, materiálneho prebytku nosičových materiálov znamená, že konštituované roztoky majú hodnoty pH, ktoré sa menia od 6,5 do 7,3 a definitívne sú hypertonické. V skutočnosti sú namerané hodnoty osmolarity, pokrývajúcej interval od 650 do 1150 mOsm/kg, ktoré nie sú veľmi kompatibilné s izotonicitou biologických kvapalín, ktorá predstavuje hodnoty medzi 275 a 295 mOsm/kg. Výsledkom je, že podanie takých roztokov pôsobí bolesť pacientovi a navyše môže dochádzať k superficiálnym kvapalinovým spätným výtokom. Prítomnosť významných množstiev prísad a ochranných činidiel v roztoku môže navyše vyvolávať riziká spojené s individuálnou pacientovou citlivosťou na uvedené zložky.
Je známe, že na anglickom trhu boli dlho zavedené formulácie na extemporálne použitie, obsahujúce roztok ketoprofénu v prevažne vodnom médiu, obsahujúcom prebytok l-arginínu, benzylalkoholu a kyseliny citrónovej; uvedené roztoky, ktoré predstavujú globálne pH asi 6,7, sú dodávané v tmavých sklenených kontajneroch na lepšiu kontrolu ich stability.
Farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne použitie, ktoré sú objektom predloženého vynálezu, sú vyrobené z vodných roztokov alkylamóniovej soli 2-arylpropiónových kyselín zvolených zo skupiny, zahrnujúcej ketoprofén, ibuprofén, naproxén a kyselinu tiaprofénovú v racemickej alebo v enantiomémej forme, ktoré predstavujú hodnoty osmolarity zahrnutej v rozmedzí 270 až 310 mOsm/kg a pH hodnoty v rozmedzí 7,0 až 7,5. Ako alkylamóniové bázy sa používajú bázy, ktoré obsahujú alkylové radikály, prípadne substituované hydroxy radikály: v prípade, že alkylamóniová báza existuje v racemickej alebo enantiomémej forme, môžu soli zahrnovať buď jednu alebo druhú z uvedených foriem. Zvlášť preferované bázy sú aaminokyseliny, ako je lyzín a zvlášť preferovaná je soľ vytvorená s formami uvedených aminokyselín, majúcimi prirodzenú konfiguráciu. Ďalšia výhodná báza je dropropizín alebo 3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l,2-propándioly. Salifikujúca kyselina sa výhodne používa v svojej racemickej forme, aj keď soli vytvorené z ich oddelených enantiomérov sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.
Zvlášť preferované soli sú soli (R,S)-ketoprofénu a d,l-lyzínom a s 1-lyzinom opísané v US 427926 (21.07.81) a BE 882889 (14.5.80). Iné soli ako napríklad soli R- alebo S-ketoprofénu s oddelenými stereoizomérmi lyzínu a dropropizinu, sú tiež známe a boli opísané v WO 94/20449 (15.9.94).
Spôsobom podľa vynálezu sa farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne použitie, obsahujúce soli 2-arylpropiónovej kyseliny vybrané zo skupiny, zahrnujúcej ketoprofén, ibuprofén, naproxén a kyselinu tiaprofénovú s alkylamóniovými bázami pripravia solubilizáciou v atmosfére inertného plynu a za chránenia pred svetlom, vo vodnom roztoku alkylamóniovej soli zvolenej 2-arylpropiónovej kyseliny, pri pH v rozmedzí od 7,0 a 7,5.
Použitie inertného plynu počas prípravy roztokov a ich následnej konzervácie umožňuje dosiahnuť taký stupeň stability, že je možné sa vyhnúť použitiu ochranných látok a ko-rozpúšťadiel, ako sú napríklad alkoholy alebo glykoly, na ochranu roztokov pred postupným žltnutím. Zvlášť preferované inertné plyny sú tie, ktoré sú chemicky inertné s rozpúšťadlami a solutmi a sú kompatibilné s predpokladaným farmaceutickým použitím: toto sú napríklad, dusík a vzácne plyny hélium a argón a ich zmesi.
Okrem toho, že prípravky podľa vynálezu majú dobrú znášanlivosť, to, že nie je prítomný benzylalkohol alebo iné rozpúšťadlo s výnimkou vody pre injektovateľné prípravky, tiež poskytuje spotrebiteľovi presnú informáciu o kvalite prípravku samotného. V skutočnosti by mali farmaceutické prípravky prechádzať zmenami pri zlom skladovaní, objavením sa charakteristickej belavej opalescencie indikujúcej ihneď tieto zmeny a potom nesmú byť farmaceutické prípravky podané. Objavenie sa uvedenej opalescencie predstavuje veľmi citlivý index farmaceutickej kvality účinnej látky obsiahnutej v kompozícii podľa vynálezu, je zárukou kvality prípravku a navyše predstavuje významné zlepšenie vzhľadom na tie kompozície, ktoré obsahujú korozpúšťadlové činidlo, ako je najmä benzylalkohol a následne tak pri nich nie je evidentná možná prítomnosť zmien, ktoré by mohli spôsobiť, že farmaceutická kvalita prípravku nie je už prijateľná.
Boli uskutočnené pokusy s prípravkami podľa vynálezu v porovnaní s prípravkami, do ktorých boli pridané alkoholické rozpúšťadlá, ako je benzylalkohol. HPLC analýza uskutočnená v oboch typoch prípravkov potom, čo boli vystavené slnečnému svetlu počas štyroch hodín ukazuje v oboch grafoch, prítomnosť pikov, zodpovedajúcich produktom degradácie ketoprofénu, zatiaľ čo v HPLC grafe oboch prípravkov bez a s benzylalkoholom, uskutočnenom v čase 0, neboli tieto piky, zodpovedajúce produktom degradácie ketoprofénu, prítomné. V čase 0 oba prípravky, bez a s benzyl-alkoholom, majú číry vzhľad; po 4 hodinách vystavenia slnečnému svetlu prípravok podľa vynálezu, ku ktorému bol pridaný benzylalkohol, si udržuje svoj číry vzhľad, zatiaľ čo prípravok podľa vynálezu má opalescentný vzhľad, čo znamená, že roztok samotný už nikdy nebude vhodný na podanie.
V tabuľke 1 sú uvedené porovnávacie dáta, týkajúce sa vzhľadu roztoku a zodpovedajúcej transmitancie po 0 hodine a po 4 hodinách vystavenia prípravku z príkladu 1 (prípravok A) a prípravku z príkladu 1, ku ktorému bol pridaný benzylalkohol (prípravok B) slnečnému svetlu.
Tabuľka 1
| h | •Zo T | %TvT0 | Vzhľad roztoku | ||
| Prípravok A | Vzorka 1 | 0 | 103.9 | 100.0 | číry |
| 4 | 53,6 | 51,6 | opalesceatný | ||
| Vzorka 2 | 0 | 103,9 | 100,0 | číry | |
| 4 | 53,4 | 51.4 | opaiescentný | ||
| Prípravok B | Vzorka 1 | 0 | 100,9 | 100,0 | číry |
| 4 | 99.9 | 99,0 | číry | ||
| Vzorka! | 0 | 99,8 | 100.0 | číry | |
| 4 | 99,2 | 99.4 | číry |
Balenie vo vhodných kontajneroch z tmavého skla, prípadne umiestnených v boxe, kde je každý kontajner balený oddelene, ako i ďalšie charakteristiky prípravku podľa vynálezu zaisťujú plnú stabilitu produktu, ako je demonštrované uskutočnenými testami.
Navyše bolo pozorované, že upravenie pH injektovateľného roztoku na hodnotu medzi 7,0 a 7,5 je nie len vhodným príspevkom k osmolarite k stupňu hyperosmózy, ktorá lepšie než slabá hypo-osmóza sa sama upravuje na dobrú znášanlivosť injektovateľného roztoku, ale tiež je skrytým príspevkom ku stabilite tmavnutia roztoku a k turbidite v testoch tepelne urýchlenej stability alebo vystave3 nia svetlu. Na úpravu pH a následne osmolarity solí 2-arylpropiónovej kyseliny, boli použité zmesi C3-C5 hydroxy di- a tri-karboxylových kyselín a ich solí s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín zvolenými zo skupiny, zahrnujúcej kyselinu tartronovú, jablčnú a citrónovú. Zvlášť je preferované použitie kyseliny citrónovej kombinovanej so sodným hydroxy- a/alebo sodným citrátom.
Kontajnery z tmavého skla sú výhodne borosilikátové víolky, ktoré sú opakné k svetelnému žiareniu, majúcemu vlnové dĺžky 290 až 450 nm.
Ďalej sú uvedené neobmedzujúce príklady niektorých uskutočnení vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Pracuje sa pri ochrane pred svetlom, v atmosfére a pri prebublávaní dusíka. 37,5 g (asi 0,195 M) kyseliny citrónovej a 22,5 g (0,5625 M) hydroxidu sodného sa rozpustí v 12 1 sterilnej vody na injekčné prídavky, ktorá bola vopred odvzdušnená. K takto získanému roztoku sa za miešania pridá 1,2 kg (3M) (R,S)-ketoprofénovej soli d,l-lyzínu za kontroly hodnoty pH roztoku a s prípadným upravením tejto hodnoty medzi 7,0 až 7,5 prídavkami hydroxidu sodného.
Po úplnom rozpustení soli sa objem roztoku upraví na 15 1 sterilnou vodou na injekčné prípravky, ktorá bola vopred odvzdušnená, a v miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút na dosiahnutie úplnej homogenity roztoku. 15 minút sa roztokom nechá prebublávať dusík. Spracovanie sa uskutočňuje pod tlakom a v atmosfére dusíka, roztok sa filtruje cez 0,22 mikrometrové patróny a zhromaždí sa vo vhodných kontajneroch príslušne upravených na ochranu pred vystavením UV žiareniu a potom prejde strojom na plnenie violiek na distribúciu do 2 ml sklenených ampúlí, ktoré sa uzavrú v dusíkovej atmosfére. Po sterilizácii sa jednotlivé violky umiestnia do kontajnerov, ktoré sú vyrobené na držanie jednej alebo viacerých violiek. Ak je žiaduce, môžu byť držiaky jednotlivých violiek chránené jednotlivo filmami, ktoré ich robia opatrnými na priechod svetla.
Príklad 2
Podobným spôsobom ako bolo opísané v predchádzajúcom príklade, sa uskutoční spracovanie s nahradením d,l-lyzínovej soli (R,S)-ketoprofénu s d,l-lyzínovou soľou (R,S)-naproxénu, ktorá sa pripraví z 0,2M d,l-lyzínu rozpusteného v 700 ml vody, ku ktorej sa pridá, za zahrievania na teplotu varu, 0,202 M jemne deleného (R,S)naproxénu. Z reakčnej zmesi sa soľ oddelí odstránením vody destiláciou.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Parenterálne farmaceutické prípravky obsahujúce alkylamóniové soli 2-aiylpropiónových kyselín, majúce protizápalové a analgetické vlastnosti, vyznačujúce sa t ý m , že kyseliny sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej ketoprofén, ibuprofén, naproxén, kyselinu tiaprofénovú, v racemickej, ako i v enantiomémej forme, pričom soľ je vo vodnom roztoku majúcom osmolaritu medzi 270 a 310 mOsm/kg a pri pH v rozsahu medzi 7,0 a 7,5, kde uvedený roztok je bez ochranných látok a nosičových látok a je udržovaný v atmosfére inertného plynu.
- 2. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že inertný plyn je dusík.
- 3. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyzná í u j ú c e sa tým, že alkylamóniovou soľou 2-arylpropiónovej kyseliny je d,l-lyzínová soľ (R,S)-ketoprofénu a inertným plynom je dusík.
- 4. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyzná í u j ú c e sa tým, že alkylamóniovou soľou 2-arylpropiónovej kyseliny je 1-lyzinová soľ (R,S)-ketoprofénu.
- 5. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že alkylamóniovou soľou 2-arylpropiónovej kyseliny je 1-lyzínová soľ R-ketoprofénu.
- 6. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že alkylamóniovou soľou 2-arylpropiónovej kyseliny je 1-dropropizinová soľ R-ketoprofénu.
- 7. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, v y značujúce sa tým, že alkylamóniovou soľou 2-arylpropiónovej kyseliny je trometamínová soľ S-ketoprofénu.
- 8. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že alkylamóniovou soľou 2-arylpropiónovej kyseliny je trometamínová soľ R-ketoprofénu.
- 9. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým,že alkylamóniovou soľou 2-arylpropiónovej kyseliny je 1-lyzínová soľ S-ketoprofénu.
- 10. Spôsob prípravy farmaceutických prípravkov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa alkylamóniová soľ 2-arylpropiónovej kyseliny vybranej zo skupiny, zahrnujúcej ketoprofén, ibuprofén, naproxén a kyselinu tiaprofénovú rozpustí vo vode na injekčné prípravky pri pH medzi 7,0 a 7,5 v atmosfére inertného plynu a za ochrany pred svetlom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI002777A IT1277741B1 (it) | 1995-12-28 | 1995-12-28 | Composizioni farmaceutiche parenterali contenenti sali di alchilammonio di acidi 2-arilpropionici |
| PCT/IB1996/001461 WO1997024114A1 (en) | 1995-12-28 | 1996-12-23 | Parenteral pharmaceutical compositions containing ammoniumalkyl salts of 2-arylpropionic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK113097A3 SK113097A3 (en) | 1998-02-04 |
| SK282579B6 true SK282579B6 (sk) | 2002-10-08 |
Family
ID=11372830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1130-97A SK282579B6 (sk) | 1995-12-28 | 1996-12-23 | Parenterálne farmaceutické prípravky a spôsob ich prípravy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5895789A (sk) |
| EP (1) | EP0814797B1 (sk) |
| KR (1) | KR19980702301A (sk) |
| CN (1) | CN1082812C (sk) |
| AR (1) | AR005308A1 (sk) |
| AT (1) | ATE232096T1 (sk) |
| AU (1) | AU1069897A (sk) |
| BR (1) | BR9607422A (sk) |
| CA (1) | CA2213232A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290646B6 (sk) |
| DE (1) | DE69626103T2 (sk) |
| DK (1) | DK0814797T3 (sk) |
| EA (1) | EA000599B1 (sk) |
| ES (1) | ES2192234T3 (sk) |
| HK (1) | HK1008777A1 (sk) |
| HU (1) | HU224685B1 (sk) |
| IT (1) | IT1277741B1 (sk) |
| NO (1) | NO973921L (sk) |
| PL (1) | PL187170B1 (sk) |
| PT (1) | PT814797E (sk) |
| SI (1) | SI9620023A (sk) |
| SK (1) | SK282579B6 (sk) |
| TR (1) | TR199700869T1 (sk) |
| WO (1) | WO1997024114A1 (sk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1298214B1 (it) * | 1998-01-28 | 1999-12-20 | Dompe Spa | Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche. |
| AU5702201A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Mayo Foundation | Abeta<sub>42</sub> lowering agents |
| US6342530B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-01-29 | Farmacon-Il, Llc | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen d,l- or l-lysine salt |
| US6344479B1 (en) | 2001-03-20 | 2002-02-05 | Farmacon-Il, Llc | Method of preventing retinopathy of prematurity in a neonate |
| US20040132823A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-07-08 | Leo Pavliv | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid |
| ES2189682B1 (es) * | 2001-12-11 | 2004-04-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamacion y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultanea. |
| DE60313998T2 (de) * | 2002-10-25 | 2008-01-31 | Dompe S.P.A. | Schmerzfreie injektions-zubereitungen von 2-arylpropionsäuresalzen |
| US7090859B2 (en) * | 2002-12-13 | 2006-08-15 | Ronald Thomas Haas | Ketoprofen compositions and methods of making them |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| JP2007528857A (ja) * | 2003-07-11 | 2007-10-18 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態 |
| US20070293538A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-12-20 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders |
| MXPA06012165A (es) * | 2004-04-29 | 2007-01-17 | Keystone Retaining Wall System | Chapas para muros, muros de contencion y similares. |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| US20110098284A1 (en) * | 2005-04-28 | 2011-04-28 | Najib Babul | Methods and compositions for treating pain |
| KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
| EP1983983A4 (en) * | 2006-02-06 | 2009-11-25 | Pharmaceutical Solutions Inc | NON-STEROIDAL, ANTI-FLAMMATORALLY ACTIVE ORAL POWDER AND LIQUID PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION IN ANIMALS |
| PT1998762E (pt) * | 2006-03-16 | 2010-11-30 | Novartis Ag | Forma farmacêutica sólida contendo um agente activo de sabor mascarado |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| FR2950533B1 (fr) * | 2009-09-28 | 2012-01-13 | Maco Pharma Sa | Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene |
| FR2971712B1 (fr) * | 2011-02-22 | 2016-06-10 | Map France | Solution stable de ketoprofene pour injection intraveineuse |
| US8415337B1 (en) | 2011-03-06 | 2013-04-09 | Recordati Rare Diseases Inc. | Ibuprofen compositions and methods of making same |
| CN102381986A (zh) * | 2011-07-25 | 2012-03-21 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法 |
| KR101951064B1 (ko) * | 2011-08-04 | 2019-02-21 | 오메로스 코포레이션 | 주사를 위한 안정한 항-염증성 용액 |
| CN102362857A (zh) * | 2011-11-22 | 2012-02-29 | 陆荣政 | 一种右旋布洛芬注射液及其制备方法 |
| GR1008942B (el) * | 2015-10-14 | 2017-02-06 | ΙΟΥΛΙΑ ΚΑΙ ΕΙΡΗΝΗ ΤΣΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ ΑΒΕΕ με δ.τ. "INTERMED ΑΒΕΕ" | Μεθοδος παραγωγης σταθερου υδατικου διαλυματος λυσινικης ιμπουπροφαινης για ενδοκολπικη χρηση |
| SG11202003512YA (en) | 2017-11-30 | 2020-05-28 | Acraf | Stable liquid composition of ketoprofen, salts and enantiomers thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1497044A (en) * | 1974-03-07 | 1978-01-05 | Prodotti Antibiotici Spa | Salts of phenyl-alkanoic acids |
| DE2830921A1 (de) * | 1978-07-14 | 1980-01-31 | Bbc Brown Boveri & Cie | Verfahren zum verhindern von sintererscheinungen an schmiedebloeckchen |
| HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
| EP0070714B1 (en) * | 1981-07-20 | 1986-05-07 | The Upjohn Company | Use of ibuprofen or flurbiprofen for the manufacture of a medicament for treating respiratory disorders |
| DE3328401A1 (de) * | 1983-08-05 | 1985-02-21 | Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren | Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen |
| EP0267321B1 (de) * | 1986-11-14 | 1990-02-28 | MEDICEChem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG | Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| US4868214A (en) * | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US4887620A (en) * | 1988-04-26 | 1989-12-19 | Better Life International, Inc. | Composition and method to provide organoleptic bite in a composition for human consumption |
| IT1255007B (it) * | 1991-07-01 | 1995-10-11 | Altergon Sa | Sale solubile dell'ibuprofen c0n n-(2-idrossietil) pirrolidina e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| FR2687915B1 (fr) * | 1992-02-28 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition pharmaceutique utilisable comme analgesique contenant l'acide (benzoyl-3 phenyl)-2 propionique-(r). |
| US5331000A (en) * | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
| EP0703893A1 (en) * | 1993-03-09 | 1996-04-03 | Dompe Farmaceutici S.P.A. | Salts of 2-(3-benzoylphenyl) propionic acid with achiral and chiral organic bases and pharmaceutical compositions thereof |
-
1995
- 1995-12-28 IT IT95MI002777A patent/IT1277741B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-12-23 DK DK96940698T patent/DK0814797T3/da active
- 1996-12-23 KR KR1019970705698A patent/KR19980702301A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-23 EP EP96940698A patent/EP0814797B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 DE DE69626103T patent/DE69626103T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 WO PCT/IB1996/001461 patent/WO1997024114A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-23 AT AT96940698T patent/ATE232096T1/de active
- 1996-12-23 ES ES96940698T patent/ES2192234T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 BR BR9607422A patent/BR9607422A/pt active Search and Examination
- 1996-12-23 CN CN96192236A patent/CN1082812C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 SK SK1130-97A patent/SK282579B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 US US08/894,733 patent/US5895789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 PT PT96940698T patent/PT814797E/pt unknown
- 1996-12-23 HU HU9801048A patent/HU224685B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 EA EA199700201A patent/EA000599B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 PL PL96322165A patent/PL187170B1/pl unknown
- 1996-12-23 SI SI9620023A patent/SI9620023A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 TR TR97/00869T patent/TR199700869T1/xx unknown
- 1996-12-23 CZ CZ19972643A patent/CZ290646B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 AU AU10698/97A patent/AU1069897A/en not_active Abandoned
- 1996-12-23 CA CA002213232A patent/CA2213232A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-27 AR ARP960105932A patent/AR005308A1/es active IP Right Grant
-
1997
- 1997-08-26 NO NO973921A patent/NO973921L/no not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-07-31 HK HK98109578A patent/HK1008777A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282579B6 (sk) | Parenterálne farmaceutické prípravky a spôsob ich prípravy | |
| US5510385A (en) | Pharmaceutical compositions containing the salts of S(+)-2-(4-isobutylphenyl)propionic acid with basic aminoacids | |
| US20100240758A1 (en) | External preparation for percutaneous administration containing nonsteroidal anti-inflammatory analgesic | |
| CH684192A5 (fr) | Médicaments renfermant un sel de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide. | |
| Cattaneo et al. | Clinical pharmacokinetics of ibuprofen arginine | |
| NZ524478A (en) | Arginine salt of perindopril ((2S)-2-[(1S)-carbethoxybutylamino]-1-oxo-propyl-(2S, 3aS, 7aS)perhydroindole-carboxylic acid) and pharmaceutical compositions containing it | |
| US20110288099A1 (en) | Compositions with reduced hepatotoxicity | |
| EP0585130B1 (en) | External preparation for skin containing a depigmentation agent | |
| JP6765299B2 (ja) | 水性製剤 | |
| EP2482851B1 (fr) | Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene | |
| TWI260224B (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of tumor diseases | |
| EP1613300B1 (en) | Photostabilized topical formulations of ketoprofen containing two uv filters | |
| US5411993A (en) | Anti-inflammatory, stable aqueous preparation comprising azulene sodium sulfonate and polyhydric alcohol | |
| HU221618B1 (hu) | (S)-timolol-hemihidrátot tartalmazó, helyileg alkalmazható szemgyógyászati készítmény | |
| MXPA97006237A (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing 2-arilpropion acid alkylamone salts | |
| JP2003055225A (ja) | 安定化された組成物 | |
| TR201902890A2 (tr) | İbuprofen İçeren Enjektabl Çözelti Formunda Yeni Bir Farmasötik Kompozisyon | |
| MXPA97006361A (en) | Salts of stable carboxyamides, of prolonged action, compositions that contain them and the use of myself | |
| RU94026275A (ru) | Фармацевтические композиции для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных заболеваний, включая язву |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., MILANO, IT Free format text: FORMER OWNER: DOMPE SPA, L AQUILA, IT Effective date: 20160309 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20151223 |