DK158335B - Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater til ekstern anvendelse og indeholdende et ikke-steroidt antiphlogistisk analgetisk middel - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater til ekstern anvendelse og indeholdende et ikke-steroidt antiphlogistisk analgetisk middel Download PDFInfo
- Publication number
- DK158335B DK158335B DK363282A DK363282A DK158335B DK 158335 B DK158335 B DK 158335B DK 363282 A DK363282 A DK 363282A DK 363282 A DK363282 A DK 363282A DK 158335 B DK158335 B DK 158335B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- peppermint oil
- preparation
- salicylate
- aqueous
- flurbiprofen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 158335B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater til ekstern anvendelse. Mere specifikt angår opfindelsen fremgangsmåder til fremstilling af præparater, ved hvilken fremgangsmåde et ikke-steroidt antiphlogistisk analgetisk 5 middel opløses i pebermynteolie og/eller en salicylsyreester og omdannelse af opløsningen til en farmaceutisk form under anvendelse af en base til ekstern anvendelse.
Der kendes et stort antal ikke-steroide antiphlogistiske analgetiske midler. Repræsentative eksempler blandt sådanne er ibuprofen, indo-10 methacin, ketoprofen, flurbiprofen, suprofen etc. Den konventionelle farmaceutiske form af disse er oralt administrerbare præparater og suppositorier. Det er blevet foreslået at anvende indomethacin som en salve, der består af en blanding af stoffet med en glycol, en lavere alkohol og vand samt med et geleringsmiddel (jfr. offentliggjort 15 japansk ansøgning nr. 81616/1978).
På den anden side udviser de ikke-steroide antiphlogistiske analgetiske midler, omend deres antiphlogistiske og analgetiske virkning er , fortræffelig, til tider drastiske bivirkninger på fordøjelsesorganerne i tilfælde af oral indgivelse eller på rectum i tilfælde af suppo-20 sitorier, og der har derfor været udført mange undersøgelser for at eliminere problemet, men dette har hidtil ikke været løst.
Det har nu som resultat af intensive studier vist sig, at forbindelser, som er ikke-steroide antiphlogistiske analgetiske midler, og som har en eddikesyre- eller propionsyregruppe i molekylet, overraskende 25 er i stand til at opløses i adjuvanser såsom pebermynteolie og sali-cylsyremonoglycolester, der udviser farmaceutisk virkning i sig selv, og at præparater til ekstern anvendelse fremstillet under anvendelse af sådanne opløsninger er yderst fortræffelige som antiphlogistiske eller analgetiske midler.
30 US patentskrift nr. 3.629.412 beskriver topisk administration af en opløsning af indomethacin i methylsalicylat med henblik på at opnå en systemisk virkning. Det har imidlertid overraskende vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte adjuvanser, nemlig pebermynteolie og monoglycolsalicylat, er væsentligt bedre end met- 2
DK 158335 B
hylsalicylat til at opløse ikke-steroide antiphlogistiske analgetiske forbindelser, som har eddikesyre- eller propionsyregrupper i molekylet, hvilket har den fordel, at der ikke skal anvendes så meget adjuvans i et topisk præparat. Nedenstående tabel viser den mængde 5 pebermynteolie, monoglycolsalicylat, methyl- eller ethylsalicylat eller andre almindelig anvendte excipienser til topiske præparater, som er nødvendig for opløse 1 g indomethacin, flurbiprofen, suprofen eller ketoprofen. Det kan at tabellen ses, at pebermynteolie og monoglycolsalicylat er væsentligt bedre end methyl- eller ethylsali-10 cylat til at opløse lægemidlerne.
Tabel
Opløselighed af de aktive bestanddele i adjuvans
Adjuvans Mængde af adjuvans, der er nødvendig for at opløse 1 g 15 aktiv bestanddel
Indomethacin Flurbiprofen Suprofen Ketoprofen
Pebermynteolie 4242 20 Monoglycolsalicylat 5 3 5 3
Methyl- eller ethylsalicylat 15 12 10 5
Rent vand >1000 >1000 >1000 >1000 25 Paraffinolie >500 >300 >500 >300
Hvid vaseline >500 >500 >500 >500
Isopropyl- myristinat >30 >20 >30 >20
Octadecyl- 30 myristinat >80 >50 >80 >50
Pebermynteolie, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har topisk vasodilaterende og antikonvulsiv virkning, og anvendes til ekstern anvendelse i form af en vandig opløsning, et omslag, et 35 plaster eller lignende, eller den anvendes som et topisk stimulerende
DK 158335B
3 middel til gurgling (jfr. Oleum Menthae Japonicae, japansk farmakope og pebermynte, britisk farmakope). Der findes dog ingen eksempler på, at pebermynteolie er blevet anvendt som et opløsningsmiddel til antiphlogistiske analgetiske midler. Ligeledes, hvad angår salicyl-5 syreesterne, der anvendes ved den foreliggende opfindelse, er der ikke kendt nogen eksempler på, at sådanne estere anvendes som et opløsningsmiddel for antiphlogistiske analgetiske midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringer et farmaceutisk præparat til ekstern anvendelse, der indeholder en opløsning af en 10 ikke-steroid forbindelse, der har en eddikesyre- eller propionsyre-gruppe i molekylet, og som udøver antiphlogistisk eller analgetisk virkning, og som opløses i pebermynteolie og/eller monoglycolsalicy-lat sammen med en basis til ekstern anvendelse.
I den foreliggende opfindelse betegner udtrykket "præparat til eks-15 tern anvendelse", at præparatet anvendes ved påsmøring på huden eller ved anbringelse på huden med et plaster.
Eksempler på den ikke-steroide forbindelse, der udøver antiphlogis-tisk eller analgetisk virkning, og som anvendes som et aktivt middel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (i det følgende kaldet forbin-20 delse I) omfatter forbindelser, der har en propionsyregruppe i molekylet såsom ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, Y-9213 [2-{4-[2-imida-zo-(l,2-a)-pyridyl]phenyl)propionsyre], tiaprofensyre, protizinsyre, etc., og forbindelser, der har en eddikesyregruppe i molekylet, såsom ibufenac, alclofenac, metiazinsyre, suxibuzon, oxepinac, silindac, 25 fentiazac, indomethacin, diclofenac, bendazac, zomepirac, tolmetin, fenbufen, etc.
De ved opfindelsen anvendte adjuvanser, dvs. pebermynteolie og/eller monoglycolsalicylat, har hver især farmaceutisk virkning i sig selv, og er ydermere i stand til effektivt at opløse det førnævnte ikke-30 steroide antiphlogistiske analgetiske middel.
Pebermynteolien er karakteriseret ved, at den indeholder 1-menthol som hovedbestanddel, og selv om dens sammensætning varierer i nogen udstrækning afhængig af plantekildens art kan en hvilken som helst 4
DK 158335 B
anvendes. Med andre ord kan det være en hvilken som helst pebermynte-olie omfattet af og defineret i den japanske farmakope, den britiske farmakope, den vesttyske farmakope etc.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretrækkes det, at forbindelse 5 I anvendes i en mængde på 0,5-3 vægtprocent som aktivt middel i præparatet til ekstern anvendelse. I det tilfælde, hvor det førnævnte adjuvans såsom pebermynteolie etc. udelukkende anvendes som et opløsningsmiddel vil en mængde, der netop er tilstrækkelig til at opløse forbindelse I, være hensigtsmæssig. Den krævede minimumsmængde 10 er i almindelighed 1-10 vægtdele pebermynteolie, eller 3-8 vægtdele monoglycolsalicylat pr. vægtdel forbindelse I. Den foreliggende opfindelse omfatter også tilfælde, i hvilke begge adjuvanser anvendes, med henblik på at udnytte disses respektive farmaceutiske hjælpevirkninger, som midler til ekstern anvendelse.
15 I et sådant tilfælde kan en forbindelse I opløses i én af adjuvanser -ne, hvorefter den ønskede mængde af den anden adj uvans tilsættes.
Hvis forbindelse I er blevet opløst i disse adjuvanser, men den anvendte mængde af en enkel adjuvans er for høj eller den anvendte mængde ikke er tilstrækkelig til at opnå fuldstændig opløsning, er 20 det hensigtsmæssigt at anvende to adjuvanser for at opnå opløsning, hvilket giver en effektiv adjuvans, i hvilken de træk, der kan tilskrives de respektive adjuvanser, udnyttes på den mest fleksible måde for den aktive bestanddel. I almindelighed foretrækkes det mindst at anvende perbermynteolie. Når pebermynteolie og 25 monoglycolsalicylat anvendes i kombination med hinanden anvendes i almindelighed 3-16 vægtdele pebermynteolie pr. vægtdel forbindelse I.
Ved en foretrukken udføreisesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles således et præparat til ekstern anvendelse, der indeholder 0,5-3,0 vægtprocent forbindelse I og hensigtsmæssige mængder 30 af adjuvansen og en basis til ekstern anvendelse.
Som eksempler på foretrukne former af præparatet til ekstern anvendelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan nævnes salve, gel, gelcreme, creme, omslag etc. En basis til ekstern anven-
DK 158335B
5 delse kan vælges ud fra kendte sådanne. Som illustration kan nævnes, at eksempler på basis til geler omfatter en fortyndet vandig carboxy-vinylpolymeropløsning, en vandig opløsning af en vandopløselig basisk substans (fx natriumhydroxid) etc. Ved anvendelse af denne basis 5 omdannes opløsningen af forbindelse I i pebermynteolie til en farmaceutisk form, hvorved et gelpræparat let fås. Den heri anvendte carboxyvinylpolymer er en hydrofil polymer, der fås ved polymeri-sering med acrylsyre som hovedbestanddel, og fx kan der anvendes sådanne, som er kommercielt tilgængelige under handelsnavne såsom 10 Carbopol® 934, 940, 941, etc. fra Goodrich Chemical Co., USA, og Hiviswako 103, 104, 105, etc. fra Wako Junyaka Kogyo K.K. , Japan.
Gelcremepræparatet indeholder, ud over den ovennævnte gelbasis, en emulgator (fortrinsvis et ikke-ionisk overfladeaktivt stof) og en oliekomponent (fx paraffinolie).
15 En cremebasis er fx en hydrofil salve (som beskrevet i den japanske farmakope).
Som eksempler på basis for omslag kan nævnes kaolin, glycerin, natri-umacrylat, polyvinylacetat, carboxyvinylpolymer, etc.
Som eksempel på salvebasis kan nævnes lanolin, vaseline, bivoks, 20 vegetabilsk olie, etc.
Ud over de ovennævnte eksempler er det muligt hensigtsmæssigt at udvælge og anvende basismaterialer til ekstern anvendelse, konserveringsmidler og andre additiver, der er kendte inden for teknikken. Betingelserne for fremstilling af præparatet til ekstern anvendelse 25 kan også udvælges og anvendes hensigtsmæssigt.
Opfindelsen tilvejebringer således en fremgangsmåde til fremstilling af et antiphlogistisk analgetisk præparat til ekstern anvendelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en ikke-steroid forbindelse, der har en eddikesyre- eller propionsyregruppe i molekylet, 30 og som har antiphlogistisk eller analgetisk virkning, opløses i en mængde af pebermynteolie og/eller monoglycolsalicylat, der er
DK 158335B
6 tilstrækkelig til at opløse den ikke-steroide forbindelse, efterfulgt af kombinering med en basis for et præparat til ekstern anvendelse.
Ved den foreliggende opfindelse er det af væsentlig betydning at opløse forbindelsen I i pebermynteolie og/eller monoglycolsalicylat 5 på forhånd. Når først en opløsning er blevet fremstillet, vil tilsætning af en basis til ekstern anvendelse, som indeholder hensigtsmæssige mængder af vand, alkohol, etc., ikke forårsage udskillelse af krystaller af forbindelsen I, og der kan således fremstilles et godt præparat. Eftersom pebermynteolien har vasodilaterende virkning 10 antages det, at ved at bringe forbindelsen I i kontakt med huden, medens den er i opløsning i pebermynteolie, fremmes absorptionen af forbindelsen gennem huden. Ved samme lejlighed giver pebermynteolie desuden er forfriskende fornemmelse.
Monoglycolsalicylat har den virkning, at det fremmer absorptionen af 15 den aktive bestanddel gennem huden og fremmer den analgetiske virkning ved anvendelse som et smerteafledende stimulerende middel, når patienten lider af smerte.
Opfindelsen beskrives i detaljer ved de følgende eksempler og afprøvninger .
20 EKSEMPEL 1
Cremepræparater
Der fremstilledes et cremepræparat ud fra de nedennævnte bestanddele med den nedennævnte fremgangsmåde.
Bestanddele Vægtprocent 25 _
Flurbiprofen 1,0
Pebermynteolie 3,0
Stearinsyre 5,0
Cetanol 5,0 30 Paraffinolie 15,0
DK 158335B
7
Hvid vaseline 3,0
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 2,0
Sorbitanmonostearat 0,6
Propyl p-oxybenzoat 0,05 5 Methyl p-oxybenzoat 0,05
Vandig 10%'s triethanolamin 3,5
Natriumlaurylsulfat 0,1
Rent vand 61,7
Flurbiprofen opløstes i pebermynteolie under opvarmning til ca. 70-10 80°C. Stearinsyre, cetanol, paraffinolie, hvid vaseline og propyl p- oxybenzoat tilsattes opløsningen, der opvarmedes til ca. 70-80eC, hvilket gav en oliefase.
Samtidig opvarmedes en blanding af methyl p-oxybenzoat, vandig 10%'s triethanolamin, natriumlaurylsulfat og rent vand til en temperatur på 15 70-80°C i et vandbad for at opnå en opløsning.
Den resulterende opløsning sattes til den ovennævnte oliefase under tilstrækkelig omrøring og afkøling til at give et cremepræparat.
På samme måde fremstilledes cremepræparater ved de i tabel 1 viste bestanddele, men ved anvendelse af to eller flere adjuvanser opløses 20 det ikke-steroide antiphlogistiske analgetiske middel på forhånd i blandingen af adjuvanserne.
Tabel 1
Bestanddel Vægtprocent 8
DK 158335B
Ikke-steroidt middel 5 Flurbiprofen 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0
Ibuprofen Ketoprofen Suprofen Diclofenac 10 Indomethacin Fentiazac
Adjuvans
Pebermynteolie 1,0 3,0 2,0 8,0 15 Methylsalicylat 12,0 4,0 16,0
Ethylsalicylat 4,0
Monoglycolsalicylat 2,0
Basis 20 Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 S tearylalkoho1
Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Ricinusolie
Isopropylmyristinat 25 Paraffinolie 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Polyoxyethylen- sorbitanmonostearat 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Sorbitanmonostearat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 30 Propyl, p.-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Vandig 10%'s triethanolamin 3,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Natriumlaurylsulfat 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Rent vand 64,7 64,2 55,2 61,2 61,2 51,2 58,2 35 _ 9
DK 158335 B
Bestanddel Vægtprocent
Tabel 1 fortsat
Ikke-steroidt middel 5 Flurbiprofen 3,0 3,0
Ibuprof en 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0
Ketoprofen Suprofen Diclofenac 10 Indomethacin Fentiazac
Adj uvans
Pebermynteolie 6,0 1,0 6,0 2,0 15 Methylsalicylat Ethylsalicylat
Monoglycolsalicylat 9,0 5,0 5,0 10,0 6,0
Basis 20 Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Stearylalkohol
Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Ricinusolie
Isopropylmyristinat 8,0 10,0 25 Paraffinolie 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 5,0 3,0
Polyoxyethylen- sorbitanmonostearat 2,0 3,3 2,0 2,0 2,0 4,0 2,0
Sorbitanmonostearat 0,6 1,0 0,6 0,6 0,6 1,2 0,6 30 Propyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Vandig 10%'s triethanolamin 1,0 3,0 1,0 1,0 3,0
Natriumlaurylsulfat 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Rent vand 56,2 60,5 64,2 62,2 51,2 61,6 62,2 35 _
Bestanddel Vægtprocent
Tabel 1 fortsat 10
DK 158335B
Ikke-steroidt middel 5 Flurbiprofen Ibuprofen
Ketoprofen 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 3,0
Suprofen Diclofenac 10 Indomethacin Fentiazac
Adjuvans
Pebermynteolie 1,0 2,0 4,0 2,0 7,0 15 Methylsalicylat 5,0 5,0
Ethylsalicylat
Honoglycolsalicylat 5,0 1,0
Basis 20 Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Stearylalkohol
Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Ricinusolie
Isopropylmyristinat 8,0 25 Paraffinolie 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Polyoxyethylen- sorbitanmonostearat 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 3,3
Sorbitanmonostearat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 1,0 30 Propyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Vandig 10%'s triethanolamin 3,0 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0
Natriumlaurylsulfat 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Rent vand 64,2 62,2 62,2 64,2 60,2 62,2 59,5 35 _
Tabel 1 fortsat 11
Bestanddel Vægtprocent DK 1583358
Ikke-steroidt middel 5 Flurbiprofen Ibuprofen
Ketoprofen 3,0
Suprofen 0,5 0,5 1,0 1,0
Diclofenac 1,0 1,0 10 Indomethacin Fentiazac
Adj uvans
Pebermynteolie 2,0 8,0 8,0 15 Methylsalicylat 10,0
Ethylsalicylat
Monoglycolsalicylat 9,0 1,5 5,0
Basis 20 Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Stearylalkohol 10,0 10,0
Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Ricinusolie 15,0
Isopropylmyristinat 15,0 15,0 10,0 10,0 25 Paraffinolie 15,0 15,0 10,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 5,0 5,0 5,0 3,0 3,0
Polyoxyethylen- sorbitanmonostearat 2,0 2,0 4,0 4,0 4,0 2,0 2,0
Sorbitanmonostearat 0,6 0,6 1,2 1,2 1,2 0,6 0,6 30 Propyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Vandig 10%'s triethanolamin 1,0 1,0 2,0 2,0 1,0 1,0
Natriumlaurylsulfat 0,1 0,1 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1
Rent vand 56,2 66,2 55,0 48,5 58,6 59,2 67,2 35
Tabel 1 fortsat 12
DK 158335 B
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt middel 5 Flurbiprofen Ibuprofen Ketoprofen Suprofen
Diclofenac 1,0 1,0 1,0 1,0 10 Indomethacin 0,5 0,5 0,5
Fentiazac
Adj uvans
Pebermynteolie 8,0 10,0 5,0 2,0 3,0 15 Methylsalicylat 8,0 10,0 5,0
Ethylsalicylat
Monoglycolsalicylat 8,0 1,5
Basis 20 Stearinsyre 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 S te arylalkoho1 10,0
Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Ricinusolie 15,0
Isopropylmyristinat 15,0 10,0 15,0 25 Paraffinolie 15,0 15,0 15,0
Hvid vaseline 3,0 3,0 3,0 3,0 5,0 3,0 3,0
Polyoxyethylen- sorbitanmonostearat 2,0 2,0 2,0 2,0 4,0 2,0 2,0
Sorbitanmonostearat 0,6 0,6 0,6 0,6 1,2 0,6 0,6 30 Propyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Vandig 10%'s triethanolamin 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0
Natriumlaurylsulfat 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1
Rent vand 51,2 57,2 62,2 54,2 55,0 66,2 59,7 35 _
Tabel 1 fortsat 13
DK 158335 B
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt middel 5 Flurbiprofen Ibuprofen Ketoprofen Suprofen Diclofenac 10 Indomethacin 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,0
Fentiazac 0,5 1,0
Adjuvans
Pebermynteolie 8,0 8,0 4,0 6,0 2,5 15 Methylsalicylat 8,0 16,0
Ethylsalicylat 16,0
Monoglycolsalicylat 3,0 15,0
Basis 20 Stearinsyre 10,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Stearylalkohol 10,0
Cetanol 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Ricinusolie
Isopropylmyristinat 15,0 15,0 10,0 8,0 10,0 15,0 25 Paraffinolie 10,0 10,0
Hvid vaseline 5,0 5,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Polyoxyethylensor- bitanmonostearat 4,0 4,0 4,0 3,3 4,0 4,0 2,0 2,0
Sorbitanmonostearat 1,2 1,2 1,2 1,0 1,2 1,2 0,6 0,6 30 Propyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methyl p-oxybenzoat 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Vandig 10%'s trietha- nolamin 2,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Natriumlaurylsulfat 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2 0,1 0,1 35 Rent vand 48,5 48,5 53,5 66,5 55,5 47,5 70,2 56,2 14
DK 158335 B
EKSEMPEL 2 Gelcremepræparater
Gelcremepræparatet med de nedennævnte bestanddele fremstilledes ved den nedennævnte fremgangsmåde.
5 Bestanddele Vægtprocent
Flurbiprofen _ 0,5
Pebermynteolie 1,0
Paraffinolie 20,0 10 Lauromacrogol 1,0
Vandig 4%'s carboxyvinylpolymer (Carbopol® 940) 25,0
Vandig 2%'s NaOH 20,0
Vandig 1%'s EDTA-2Na 2,0 15 Rent vand 30,5
Flurbiprofen opløstes i pebermynteolie ved opvarmning til ca. 70-80°G. Opløsningen tilsattes paraffinolie og lauromacrogol, og blandingen opvarmedes til ca. 70-80°C på et vandbad.
Samtidig rørtes en vandig 1%'s EDTA·2Na(dinatriumethylendiamintetra-20 acetat)opløsning og rent vand ud i en vandig 4%'s carboxyvinylpoly-meropløsning, hvorefter der tilsattes 2% natriumhydroxid og opvarmedes til 70-80°C på et vandbad. Den resulterende blanding tilsattes den ovennævnte flurbiprofenopløsning under grundig omrøring. Blandingén afkøledes, hvilket gav en gelcreme, der havde en pH-værdi på 25 6,36 (ved 25°C) og en viskositet på 34.000 cp.
På samme måde fremstilledes gelcremepræparaterne vist i tabel 2, men ved anvendelse af to eller flere adjuvanser blev disse blandet på forhånd og anvendt til at opløse det ikke-steroide middel.
Tabel 2
Bestanddel Vægtprocent 15
DK 158335 B
Ikke-steroidt 5 middel b* a*
Flurbiprofen 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0
Ibuprofen Ketoprofen 10 Suprofen Diclofenac Xndome thac in Fentiazac 15 Adjuvans
Peberaynteolie 1,0 8,0 3,08,0
Methylsalicylat 6,0 5,0 12,0 4,0
Ethylsalicylat 4,0
Monoglycolsa- 20 licylat 3,0 2,0
Basis
Paraffinolie 10,0 10,0 10,0
Isopropylmy- 25 ristinat 3,5 20,0 10,0 20,0 10,0 10,0
Ricinusolie
Lauromacrogol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 25,0 20,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 30 Vandig 21's
NaOH 20,0 16,0 20,0 10,0 10,0 10,0 10,0 20,0 20,0
Vandig 1%'s EDTA·2Na 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Rent vand 47,0 36,5 48,0 48,0 36,0 39,0 45,0 38,0 32,0 35 Hvid vaseline
Tabel 2 fortsat 16
DK 158335 B
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen 3,0 3,0 c*
Ibuprofen 0,5 1,0 1,0 1,0 2,0 3,0
Ketoprofen Suprofen 10 Diclofenac
Indomethacin
Fentiazac
Adj uvans 15 Pebermynteolie 6,0 6,0 3,0 2,0 1,0 2,0 3,0 6,0
Methylsalicylat 12,0 2,0 4,0
Ethylsalicylat Monoglycolsa-licylat 3,0 20 _
Basis
Paraffinolie 10,0 10,0 10,0 20,0
Isopropylmy- ristinat 10,0 10,0 20,0 10,0 25 Ricinusolie
Lauromacrogol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 20,0 25,0 25,0
Vandig 2%'s 30 NaOH 10,0 10,0 10,0 20,0 20,0 16,0 20,0 10,0
Vandig 1%'s EDTA-2Na 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Rent vand 40,0 31,0 46,5 39,0 40,0 31,0 27,0 43,0
Hvid vaseline 5,0 35 _
DK 158335 B
17 *: a....pH (ved 28,0°C) 6,33, viskositet (cp) 34.000 b. ...pH (ved 25,5°C) 6,35, viskositet (cp) 31,000 c. ...pH (ved 26,0°C) 6,28, viskositet (cp) 34.000
Tabel 2 fortsat
DK 158335B
Bestanddel Vægtprocent 18
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen
Ibuprofen
Ketoprofen 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 3,0
Suprofen 0,5 10 Diclofenac
Indomethacin
Fentiazac
Adj uvans 15 Pebermynteolie 10,0 8,0 2,0 3,5 3,0 3,0
Methylsalicylat 5,0 6,0 2,0
Ethylsalicylat Monoglycolsa- licylat 4,0 6,06,0 20 _
Basis
Paraffinolie 10,0 20,0
Isopropylmy- ristinat 10,0 5,0 10,0 10,0 20,0 10,0 20,0 25 Ricinusolie
Lauromacrogol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Vandig 4%'s .
Carbopol® 940 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 20,0 25,0 25,0 25,0
Vandig 2%'s 30 NaOH 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 20,0 16,0 10,0 20,0
Vandig 1%'s EDTA·2Na 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Rent vand 47,5 46,0 40,0 43,0 47,0 26,5 35,0 40,0 28,5
Hvid vaseline 35 _
Bestanddel Vægtprocent
Tabel 2 fortsat
DK 158335B
19
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen
Ibuprofen
Ketoprofen
Suprofen 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 3,0 10 Diclofenac 0,5 1,0
Indomethacin Fentiazac
Adjuvans 15 Pebermynteolie 8,0 2,0 1,0 8,0 1,0
Methylsalicylat 5,0 5,0
Ethylsalicylat
Monoglycolsa- licylat 2,0 7,0 15,0 20 _
Basis
Paraffinolie
Isopropylmy- ristinat 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 10,0 25 Ricinusolie 20,0 20,0
Lauromacrogol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,5 1,5
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 25,0 25,0 25,0 25,0 20,0 25,0 40,0 40,0
Vandig 2%'s 30 NaOH 20,0 10,0 10,0 10,0 16,0 10,0 15,0 15,0
Vandig 1%'s EDTA·2Na 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Rent vand 23,0 39,0 36,0 38,0 21,0 34,0 20,0 15,5
Hvid vaseline 5,0 35
Tabel 2 fortsat 20
DK 158335 B
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen
Ibuprofen
Ketoprofen
Suprofen 10 Diclofenac 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0
Indomethacin 0,5 1,0 1,03,0
Fentiazac
Adjuvans 15 Pebermynteolie 2,0 10,0 8,0 10,0 1,0 2,0 15,0
Methylsalicylat 8,0
Ethylsalicylat 2,5
Monoglycolsa- licylat 1,0 3,0 16,0 2,0 9,0 20 _
Basis.
Paraffinolie
Isopropylmy- ristinat 10,0 10,0 5,0 10,0 25 Ricinusolie 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Lauromacrogol 1,5 1,5 1,0 1,0 1,0 1,5 1,5 1,5 1,0
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 40,0 40,0 25,0 25,0 25,0 40,0 40,0 40,0 25,0
Vandig 2%'s 30 NaOH 15,0 15,0 10,0 10,0 10,0 15,0 15,0 15,0 12,0
Vandig 1%'s EDTA*2Na 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Rent vand 17,5 17,5 41,0 35,0 29,0 18,5 17,5 18,5 23,0
Hvid vaseline 35 _
Tabel 2 fortsat 21
DK 158335 B
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen Ibuprofen Ketoprofen Suprofen 10 Diclofenac
Indomethacin 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0
Fentiazac 1,0 1,0 1,0 1,0
Adj uvans 15 Pebermynteolie 3,0 3,0 8,0 2,0 2,0
Methylsalicylat 5,0 5,0
Ethylsalicylat 15,0
Monoglycolsa- licylat 5,0 1,0 3,0 20 _
Basis
Paraffinolie
Isopropylmy- ristinat 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 25 Ricinusolie
Lauromacrogol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 25,0 20,0 25,0 25,0 25,0 40,0 40,0 40,0 40,0
Vandig 2%'s 30 NaOH 20,0 16,0 12,0 12,0 20,0 15,0 15,0 15,0 15,0
Vandig 1%'s EDTA·2Na 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Rent vand 28,5 34,5 24,0 34,0 23,0 19,0 18,0 16,0 18,0
Hvid vaseline 35 _
DK 158335B
22 EKSEMPEL 3 Gelpræparat
Gelpræparatet med de nedennævnte bestanddele fremstilles ved den nedennævnte fremgangsmåde.
5 Bestanddele Vægtprocent
Flurbiprofen 0,5
Pebermynteolie 1,5
Vandig 4%'s carboxyvinylpolymer 10 (Carbopol® 940) 30,0
Vandig 2%'s NaOH 24,0
Rent vand 44,0
Flurbiprofen opløstes i pebermynteolie ved opvarmning til ca. 70-80eC.
15 Til en vandig 4%'s carboxyvinylpolymerop1øsning sattes samtidig langsomt en vandig 2%'s natriumhydroxidopløsning og derefter rent vand under grundig omrøring. Den ovennævnte flurbiprofenopløsning sattes til blandingen, og omrøringen fortsattes indtil der fremkom en homogen opløsning. Præparatet havde en pH-værdi på 6,54 (ved 28°C) og en 20 viskositet på 45.000 cp.
På samme fremstilledes gelpræparaterne med de i tabel 3 viste bestanddele, når der anvendtes to eller flere adjuvanser blev det ikke-steroide middel opløst i en på forhånd fremstillet blanding af adju-vanserne.
Bestanddel Vægtprocent
Tabel 3 23
DK 158335 B
Ikke-steroidt 5 middel e*
Flurbiprofen 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0
Ibuprofen Ketoprofen 10 Suprofen Diclofenac Indomethacin Fentiazac 15 Adjuvans
Pebermynteolie 1,0 3,0 2,0 6,0
Methylsalicylat 4,0 4,0
Ethylsalicylat 12,0
Monoglycolsa- 20 licylat 8,0 2,0 2,0
Basis
Vandig kV s
Carbopol® 940 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 25 Vandig 2%'s
NaOH 24,0 15,0 15,0 24,0 15,0 15,0 24,0
Rent vand 37,0 42,0 51,0 42,0 48,0 48,0 38,0
Tabel 3 fortsat
DK 158335B
24
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen 3,0 d*
Ibuprofen 0,5 1,0 1,0 1,0 2,0
Ketoprofen 10 Suprofen Diclofenac Indomethacin Fentiazac 15 Ad juvans
Pebermynteolie 3,01,0 2,04,0
Methylsalicylat 16,0
Ethylsalicylat Mono glycoIs a - 20 licylat 6,0 8,0
Basis
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 30,0 35,0 30,0 30,0 35,0 35,0 25 Vandig 2%'s
NaOH 15,0 28,0 15,0 15,0 28,0 28,0
Rent vand 43,0 35,5 38,0 46,0 34,0 31,0 *: d.....pH (ved 28,0°C) 6,41, viskositet (cp) 52.000 30 e.....pH (ved 30,8°C) 6,75, viskositet (cp) 46.000
Bestanddel Vægtprocent
Tabel 3 fortsat 25
DK 158335 B
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen Ibuprofen 2,0
Ketoprofen 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0
Suprofen 10 Diclofenac
Indomethacin
Fentiazac
Adj uvans 15 Pebermynteolie 3,0 2,0 2,0
Methylsalicylat 8,0 5,0 2,0
Ethylsalicylat Monoglycolsa- licylat 3,0 3,0 3,0 20 _
Basis
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 30,0 30,0 35,0 35,0 30,0 30,0 30,0
Vandig 2%'s 25 NaOH 24,0 15,0 28,0 28,0 24,0 15,0 15,0
Rent vand 38,0 46,5 34,5 33,0 40,0 50,0 51,0
Tabel 3 fortsat
DK 158335B
26
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen
Ibuprofen
Ketoprofen 1,0 2,0 3,0
Suprofen 0,5 1,0 1,0 10 Diclofenac
Indomethacin
Fentiazac
Adj uvans 15 Pebermynteolie 3,0 6,0 3,0 4,0 8,0
Methylsalicylat Ethylsalicylat Monoglycolsa- licylat 6,0 8,0 20 _
Basis
Vandig 4%'s
Garbopol® 940 35,0 35,0 30,0 35,0 35,0 30,0
Vandig 2%'s 25 NaOH 28,0 28,0 15,0 28,0 28,0 15,0
Rent vand 33,0 29,0 43,0 32,5 28,0 46,0
Bestanddel Vægtprocent
Tabel 3 fortsat 27
DK 158335 B
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen
Ibuprofen
Ketoprofen
Suprofen 2,0 10 Diclofenac 1,0 1,0 1,0 1,0 f*
Indomethacin 0,5 0,5
Fentiazac 15 Adjuvans
Pebermynteolie 10,0 10,0 8,0 5,0 8,0 6,0
Methylsalicylat 10,0 8,0
Ethylsalicylat
Monoglycolsa- 20 licylat 8,0 8,0
Basis
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 35,0 35,0 25 Vandig 2%'s
NaOH 24,0 15,0 15,0 15,0 15,0 28,0 28,0
Rent vand 24,0~ 44,0 38,0 41,0 46,0 28,5 30,5
Tabel 3 fortsat
DK 158335B
28
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen Ibuprofen Ketoprofen Suprofen 10 Diclofenac
Indomethacin 1.0 1,0 1,0 3,0
Fentiazac 0,5 1,0
Adjuvans 15 Pebermynteolie 6,0 15,0 4,0 10,0
Methylsalicylat 8,0 15,0
Ethylsalicylat Monoglycolsa- licylat 6,0 9,0 6,0 20 _
Basis
Vandig 4%'s
Carbopol® 940 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
Vandig 2%'s 25 NaOH 15,0 24,0 15,0 15,0 15,0 15,0
Rent vand 40,0 39,0 39,0 28,0 50,5 38,0
DK 158335B
29 EKSEMPEL 4 Omslagspræparater
Omslagspræparatet med de nedennævnte bestanddele fremstilledes ved den nedennævnte fremgangsmåde.
5 Bestanddele Vægtprocent
Flurbiprofen 1,0
Pebermynteolie ' 3,0
Methylsalicylat 50,8 10 Finsigtet kaolin 45,0
Kocentreret glycerin 0,2
Biprofen opløses i blandingen af pebermynteolie og methylsalicylat ved opvarmning til ca. 70-80°C. Opvarmet koncentreret glycerin blandedes med fint kaolin, der var tørret ved 110°C. Til den resulterende 15 blanding sættes efter afkøling den ovennævnte flurbiprofenopløsning under tilstrækkelig omrøring til at give et homogent præparat.
På samme måde fremstilledes omslagspræparaterne med de i tabel 4 viste bestanddele.
Tabel 4
DK 158335B
30
Bestanddel Vægtprocent
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 3,0
Ibuprofen 1,0
Ketoprofen Suprofen 10 Diclofenac
Indometbacin
Fentiazac
Adjuvans 15 Pebermynteolie 3,0 6,0 5,0 5,0 3,0
Methylsalicylat 0,2 5,0 5,0'
Ethylsalicylat 12,0 10,0 5,0
Monoglycolsa- licylat 3,0 6,0 20 _
Basis
Finsigtet kaolin 55,0 50,8 50,0 45,0 50,0 50,0 52,0 54,0
Koncentreret 25 glycerin 41,0 45,0 37,0 38,0 38,0 38,0 36,0 40,0
Tabel 4 fortsat
Bestanddel Vægtprocent 31 DK 1583358
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen
Ibuprofen 1,0
Ketoprofen 1,0 1,0 1,0 2,0 3,0
Suprofen 1,0 10 Diclofenac
Indomethacin
Fentiazac
Adj uvans 15 Pebermynteolie 8,0 2,0 3,0 3,0
Methylsalicylat 5,0 16,0
Etbylsalicylat 10,0 3,0
Monoglycolsa- licylat 3,0 6,0 20 _
Basis
Finsigtet kaolin 50,0 50,0 55,0 55,0 52,0 52,0 45,0
Koncentreret 25 glycerin 41,0 39,0 39,0 39,0 40,0 36,0 38,0
Tabel 4 fortsat
Bestanddel Vægtprocent
DK 158335B
32
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen
Ibuprofen
Ketoprofen
Suprofen 1,0 1,0 10 Diclofenac 1,0 1,0 1,0 3,0
Indomethacin 0,5 0,5
Fentiazac
Adjuvans 15 Pebermynteolie 6,0 10,0 8,0 15,0
Methylsalicylat 10,0 8,016,0 8,0.
Ethylsalicylat 8,0
Monoglycolsa- licylat 5,0 24,0 20 _
Basis
Finsigtet kaolin 45,0 54,0 55,0 50,0 50,0 35,0 52,0 52,0
Koncentreret 25 glycerin 38,0 40,0 34,0 33,0 33,0 23,0 39,5 39,5
Bestanddel Vægtprocent
Tabel 4 fortsat
DK 158335 B
33
Ikke-steroidt 5 middel
Flurbiprofen Ibuprofen Ketoprofen Suprofen 10 Diclofenac
Indomethacin 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0
Fentiazac 1,0 3,0
Adjuvans 15 Pebermynteolie 10,0 18,0 15,0 10,0
Methylsalicylat
Ethylsalicylat 24,0
Monoglycolsalicylat 8,0 15,0 9,0 8,0 15,0 20 Basis
Finsigtet kaolin 55,0 50,0 50,0 35,0 45,0 50,0 40,0
Koncentreret glycerin 34,0 41,0 32,0 20,0 28,0 41,0 32,0
DK 158335B
34
Stabilitetstest af præparaterne
Et repræsentativt gelcremepræparat af flurbiprofen (1,0%) (mærket med (a) i tabel 2 eller gelpræparat med ibuprofen (0,5%) (mærket med (d) i tabel 3) underkastedes stabilitetstesten. Præparaterne henstod op 5 til 90 dage ved en temperatur på 40, 50 eller 60eC, og indholdet af det ikke-steroide aktive middel måltes ved hjælp af en højtryksvæ-skechromatograf (Shimadzu Corp. Japan, SPD-2A, LC-3A). Resultaterne er vist i tabel 5 og 6. Desuden blev der i de nævnte præparater heller ikke observeret forandringer af doseringsformerne eller dekom-10 ponering af det aktive middel efter henstand i 90 dage ved stuetemperatur.
Tabel 5
Gelcremepræparat indeholdende flurbiprofen (1%) (a) i eksempel 2
Antal dage Temperatur, eC Målt flurbiprofenmængde 15 i forhold til flurbiprofen mængde tilsat i præparatet (%) 0 100,2 20 40 100,4 30 50 100,4 60 100,3 40 100,0 25 60 50 100,3 60 99,8 40 100,1 90 50 100,1 30 60 100,0
DK 158335 B
35
Tabel 6
Gelpræparat indeholdende ibuprofen (0,5%) (d) i eksempel 4
Antal dage Temperatur, °C Målt ibuprofenmængde i forhold til ibuprofenmængde 5 tilsat i præparatet (%) 0 99,7 40 99,8 10 30 50 100,0 60 100,0 40 99,9 60 50 100,1 15 60 99,8 40 100,0 90 50 99,8 60 99,7 20 _
Farmakologiske tests 1. Inhiberende virkning på UV-erythem
Seks grupper med hver 3 hanmarsvin med en vægt på 280-380 g blev ved hjælp af en elektrisk klipper og en elektrisk barbermaskine klippet 25 og barberet på højre side af underlivet på et område på 5 x 5 cm.
Grupperne blev behandlet med følgende præparater:
Gruppe 1: Intet præparat gruppe 2: referencegel gruppe 3: flurbiprofengel (e i tabel 3) uden aktiv bestanddel 30 gruppe 4: flurbiprofengel (e i tabel 3) med aktiv bestanddel
DK 158335B
36 gruppe 5: flurbiprofengelcreme (a i tabel 2) uden aktiv bestanddel gruppe 6: flurbiprofengelcreme (a i tabel 2) med aktiv bestanddel .
5 I de behandlede grupper blev hvert dyr påført 50 mg af testpræparatet på den hårløse hud og indgnedet i et område på 4 cm i diameter, hvorefter det besmurte område dækkedes med papir og klæbebånd. Efter 1 times virkningstid fjernedes dækket, og det påførte præparat vaske-des af med varmt vand. Herefter blev tre hudområder (hver med en 10 diameter på 7 mm) i den behandlede hud på hvert dyr bestrålet med ultraviolet lys (en kunstig sollampe med en effekt på 600W fra Amako Ika Ltd., Japan) i 90 sekunder. 2 timer efter bestrålingen blev UV-erythemets udstrækning bedømt sammenlignet med en standard, der ikke var behandlet med testpræparaterne.
15 0: Ingen forandring 1: svag rødme 2: begyndende erythem med en klar grænse 3: svært erythem med en klar grænse
Resultaterne er vist i tabel 7.
20 2. Inhiberende virkning på carrageeninødem
Seks grupper, med hver tre hanrotter, med en vægt på 195-240 g fik testpræparatet grundigt indsmurt i huden på fodsålen på venstre bagben, som derefter dækkedes til. De forskellige grupper behandledes med de samme præparater som beskrevet ovenfor. Efter 1 times virkning 25 injiceredes fodsålen subcutant med 0,1 ml 1% carrageenin i en fysiologisk saltopløsning. 4 timer efter injektionen måltes volumet af ødemet til beregning af inhiberingsforholdet. Ødemvolumenet bestemtes ved sammenligning af benets volumen (bestemt ved en gængs plethysmo-metrisk metode) før og efter injektionen.
30 Resultaterne er vist i tabel 7.
DK 158335 B
37
Tabel 7
Koncentration UV-erytheminhiberende
Præparat af aktiv bestand- virkning (50 mg påført) standdel , % Gennemsnitlig Inhiberings- 5 værdi ± S.E. forhold, %
Ingen påføring - 1,7 ± 0,37
Referencegel- 10 præparat 1,0 0,4 ± 0,18** 76,5
Flurbiprofengel- præparat (e i basis alene 1,3 ± 0,17 23,5 tabel 3) 1,0 0,6 ± 0,18** 64,7 15 _
Flurbiprofengel cremepræparat basis alene 1,1+0,18 17,5 (a i tabel 2) 1,0 0,9 ± 0,20** 47,1
DK 158335B
38
Tabel 7 fortsat
Koncentration Carrageeninødemirihiberende
Præparat af aktiv bestand- virkning (50 mg påført) standdel , % Gennemsnitligt Inhibe- 5 volumen af ødem rings- ± S.E., ml forhold, %
Ingen påføring - 0,55+0,04 10 Referencegel- præparat 1,0 0,45 + 0,01 18,2
Flurbiprofengel- præparat (e i basis alene 0,65+0,05 18,2 15 tabel 3) 1,0 0,31 ± 0,05** 43,6
Flurbiprofengel cremepræparat basis alene 0,51 ± 0,05 7,3 (a i tabel 2) 1,0 0,25 ± 0,08** 54,5 20 _
Note 1) **: Betegner at præparatet har signifikant forskel fra "ingen påføring" ved P < 0,01 ved t-test.
Note 2): Referencegelcremepræparat:
Hiviswako 104........... 1,0 g 25 (Wako Junyaku K.K., Japan)
Indomethacin........... 1,0 g
Propylenglycol......... 10,Og
Ethanol................ 40,0 g
Diisopropanolamin...... 1.1 g 30 Rent vand............. 47,9 g
KONKLUSION
Med hensyn til UV-erythem udviste både præparaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og referencegelpræparatet signifikant højere irihiberende virkning end det tilfælde, hvor der ikke
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til ekstern anvendelse, kendetegnet ved, at en ikke-steroid forbindelse, der har en eddikesyre- eller propionsyregruppe i molekylet, og som har an-15 tiphlogistisk eller analgetisk virkning, opløses i en mængde af pebermynteolie og/eller monoglycolsalicylat, der er tilstrækkelig til at opløse den ikke-steroide forbindelse, efterfulgt af kombinering med en basis for et præparat til ekstern anvendelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at den ikke-steroide forbindelse er ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, naproxen, benoxaprofen, prano-profen, suprofen, fenoprofen, Y-9213 [2-{4-[imidazo-(l,2-a)pyridyl]-phenyl}propionsyre], tiaprofensyre, protizinsyre, ibufenac, alclo-fenac, metiazininsyre, suxibuzon, oxepinac, sulindac, fentiazac, 25 indomethacin, diclofenac, bendazac, zomepirac, tolmetin eller feribufen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den ikke-steroide forbindelse anvendes i en mængde på 0,5-3,0 vægtprocent.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem pebermynteolie og den ikke-steroide forbindelse er 1-10 dele : 1 del. DK 158335B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem pebermynteolie og den ikke-steroide forbindelser er 2-8 dele : 1 del.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem monoglycolsali-cylat og den ikke-steroide forbindelse er 3-8 dele : 1 del.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem på den ene side pebermynteolie og monoglycolsalicylat og på den anden side den ikke-10 steroide forbindelse er 3-16 dele : 1 del.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det fremstillede præparat er en gel, en gelcreme, en creme eller er i form af et omslag.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12803281 | 1981-08-14 | ||
| JP56128032A JPS5829706A (ja) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | 消炎鎮痛外用剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK363282A DK363282A (da) | 1983-02-15 |
| DK158335B true DK158335B (da) | 1990-05-07 |
| DK158335C DK158335C (da) | 1990-10-22 |
Family
ID=14974818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK363282A DK158335C (da) | 1981-08-14 | 1982-08-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater til ekstern anvendelse og indeholdende et ikke-steroidt antiphlogistisk analgetisk middel |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4545992A (da) |
| EP (1) | EP0072462B1 (da) |
| JP (1) | JPS5829706A (da) |
| CA (1) | CA1194796A (da) |
| DE (1) | DE3273948D1 (da) |
| DK (1) | DK158335C (da) |
| ES (1) | ES514990A0 (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58189115A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-04 | Kowa Co | 外用剤 |
| JPS60184013A (ja) * | 1984-03-01 | 1985-09-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 点眼剤 |
| JPS6112614A (ja) * | 1984-06-27 | 1986-01-21 | Lion Corp | 水性パップ剤 |
| US4812309A (en) * | 1985-08-12 | 1989-03-14 | American Cyanamid Company | Gel insecticidal compositions |
| DE3532562A1 (de) * | 1985-09-12 | 1987-03-12 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Transdermal resorbierbare, wasserhaltige zubereitungen von arylpropionsaeurederivaten und verfahren zur herstellung derselben |
| US4702916A (en) * | 1985-12-03 | 1987-10-27 | Warner-Lambert Company | Analgesic stick compositions |
| EP0228223A3 (en) * | 1985-12-16 | 1987-09-09 | Cilag AG | Non-irritating suprofen solution |
| JPH06104624B2 (ja) * | 1986-05-07 | 1994-12-21 | 太郎 小木曽 | 経皮吸収剤 |
| JPH01503705A (ja) * | 1986-08-18 | 1989-12-14 | ビオタ・シャンティフィック・マネージメント・ピーティーワイ・リミテッド | 脈管形成の刺激および内皮化の増進 |
| JP2764261B2 (ja) * | 1987-03-17 | 1998-06-11 | リ−ドケミカル株式会社 | 外用消炎鎮痛剤 |
| US5240712A (en) * | 1987-07-17 | 1993-08-31 | The Boots Company Plc | Therapeutic agents |
| JPS6440420A (en) * | 1987-08-04 | 1989-02-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Anti-inflammatory and analgesic tape agent for percutaneous administration |
| JP2557657B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1996-11-27 | エスエス製薬株式会社 | 経皮吸収促進基剤組成物 |
| US4861797A (en) * | 1987-10-15 | 1989-08-29 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Liquid ibuprofen compositions and methods of making them |
| US4859704A (en) * | 1987-10-15 | 1989-08-22 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them |
| EP0319988A1 (en) * | 1987-12-09 | 1989-06-14 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | External dermatological composition |
| JPH07106979B2 (ja) * | 1988-05-27 | 1995-11-15 | 久光製薬株式会社 | 経皮投与製剤 |
| GB8921710D0 (en) * | 1989-09-26 | 1989-11-08 | Mentholatum Co Ltd | Ibuprofen triturates and topical compositions containing same |
| US5175152A (en) * | 1990-09-28 | 1992-12-29 | Singh Nikhilesh N | Composition containing ephedrine base and alkyl salicylate for the delivery of ephedrine base in vapor form |
| US5210099A (en) * | 1991-02-11 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Analgesic compositions |
| JPH04346922A (ja) * | 1991-05-24 | 1992-12-02 | Doujin Iyaku Kako Kk | 貼付剤 |
| EP0592569A1 (en) * | 1991-07-03 | 1994-04-20 | Sano Corporation | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac |
| CA2200068C (en) * | 1994-09-16 | 2005-01-11 | Munehiko Hirano | A preparation for external use and a patch having the preparation attached thereto |
| US5807568A (en) * | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| CA2232855C (en) * | 1997-04-10 | 2007-10-09 | Roche Consumer Health (Worldwide) Sa | Pharmaceutical formulation |
| DE60334630D1 (de) * | 2002-07-29 | 2010-12-02 | Kowa Co | Indomethacin-präparat zur topischen anwendung |
| US7090859B2 (en) * | 2002-12-13 | 2006-08-15 | Ronald Thomas Haas | Ketoprofen compositions and methods of making them |
| GB201010954D0 (en) * | 2010-06-29 | 2010-08-11 | Edko Pazarlama Tanitim Ticaret | Compositions |
| TR201009220A1 (tr) * | 2010-11-08 | 2012-05-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Flurbiprofen ve metil salisilat topikal farmasötik bileşimleri. |
| JP6186117B2 (ja) * | 2012-08-10 | 2017-08-23 | 小林製薬株式会社 | 皮膚外用製品 |
| JP6683443B2 (ja) * | 2014-10-07 | 2020-04-22 | 大正製薬株式会社 | Ｓ−フルルビプロフェン製剤を内包したアルミラミネート包装 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2056208A (en) * | 1933-01-21 | 1936-10-06 | Earl B Putt | Acetyl-salicylic acid composition |
| US2079166A (en) * | 1935-01-31 | 1937-05-04 | Chattancoga Medicine Co | Topical preparation |
| US3584129A (en) * | 1968-12-05 | 1971-06-08 | Joseph R Kitson | Preparation of a composition for the relief of arthritic pains |
| US3629412A (en) * | 1969-09-19 | 1971-12-21 | Merck & Co Inc | Topical anti-inflammatory agent |
| JPS554085B2 (da) * | 1972-07-17 | 1980-01-29 | ||
| JPS585883B2 (ja) * | 1973-07-24 | 1983-02-02 | 俊之 中島 | マツサ−ジロ−シヨン組成物 |
| US4282216A (en) * | 1977-04-20 | 1981-08-04 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4264582A (en) * | 1978-07-31 | 1981-04-28 | The Procter & Gamble Company | Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition |
| US4282214A (en) * | 1978-07-31 | 1981-08-04 | The Procter & Gamble Company | Phenylacetate anti-inflammatory composition |
| JPS5798209A (en) * | 1980-12-09 | 1982-06-18 | Kowa Co | Remedy for dermatopathy for external use |
| JPS6024764A (ja) * | 1983-07-20 | 1985-02-07 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 画像情報読み取り装置 |
-
1981
- 1981-08-14 JP JP56128032A patent/JPS5829706A/ja active Granted
-
1982
- 1982-07-26 US US06/401,707 patent/US4545992A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-27 DE DE8282106795T patent/DE3273948D1/de not_active Expired
- 1982-07-27 EP EP82106795A patent/EP0072462B1/en not_active Expired
- 1982-08-12 DK DK363282A patent/DK158335C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 CA CA000409378A patent/CA1194796A/en not_active Expired
- 1982-08-13 ES ES514990A patent/ES514990A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK158335C (da) | 1990-10-22 |
| EP0072462B1 (en) | 1986-10-29 |
| DK363282A (da) | 1983-02-15 |
| JPS5829706A (ja) | 1983-02-22 |
| DE3273948D1 (en) | 1986-12-04 |
| CA1194796A (en) | 1985-10-08 |
| US4545992A (en) | 1985-10-08 |
| EP0072462A3 (en) | 1983-11-30 |
| ES8403024A1 (es) | 1984-03-01 |
| ES514990A0 (es) | 1984-03-01 |
| JPH042570B2 (da) | 1992-01-20 |
| EP0072462A2 (en) | 1983-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158335B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater til ekstern anvendelse og indeholdende et ikke-steroidt antiphlogistisk analgetisk middel | |
| US4665063A (en) | Method of treating acne | |
| US4678666A (en) | Topical anti-inflammatory compositions | |
| JP2000143540A (ja) | 非ステロイド系消炎鎮痛薬含有外用剤 | |
| PT1510213E (pt) | Sistemas de melhoramento de penetração e reduzida irritação incluíndo testosterona | |
| JPH0325406B2 (da) | ||
| PT782855E (pt) | Agente anti-inflamatorio para uso externo | |
| JPS58152810A (ja) | イブプロフエン含有外用薬剤及びその製造方法 | |
| JPH0656699A (ja) | 新規な非ステロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解熱作用を有する物質及びそれらを含有する医薬品組成物 | |
| JPH0331686B2 (da) | ||
| FR2496459A1 (fr) | Composition pharmaceutique sous forme d'un gel contenant de l'acide acetylsalicylique | |
| JPS62181226A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| WO2022178983A1 (zh) | 一种天然药物的外用制剂、制备方法及其应用 | |
| US6177413B1 (en) | Stabilized aspirin compositions and method of preparation for oral and topical use | |
| JPH0135805B2 (da) | ||
| JP2570342B2 (ja) | 外用液剤 | |
| AU2017325726B2 (en) | Topical anti-inflammatory compositions | |
| US4602040A (en) | Meclofenamic acid topical pharmaceutical composition | |
| JPH07223942A (ja) | プロピオン酸系非ステロイド性薬物を有効成分として含有する新規消炎鎮痛外用ゲル製剤 | |
| EP1613300A2 (en) | Photostabilized topical formulations of ketoprofen containing two uv filters | |
| JPS6323968B2 (da) | ||
| EP0147476B1 (en) | Gel preparations for external application | |
| JPH0276816A (ja) | 外用剤 | |
| JP2761542B2 (ja) | コルヒチン含有外用製剤 | |
| KR960000428B1 (ko) | 프로피온산계 비스테로이드성 약물을 유효성분으로 함유하는 신규 소염진통 외용 겔 제제의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |