PT1541144E - Preparação de indometacina para uso externo - Google Patents

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PT1541144E
PT1541144E PT03741534T PT03741534T PT1541144E PT 1541144 E PT1541144 E PT 1541144E PT 03741534 T PT03741534 T PT 03741534T PT 03741534 T PT03741534 T PT 03741534T PT 1541144 E PT1541144 E PT 1541144E
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indomethacin
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Hiroyuki Shirai
Tatsuya C O Kowa Company Ltd Fuji Rsrch Labs Nakai
Masami Serizawa
Yasuo Shinoda
Toshio Inagi
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Kowa Co
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Description

1
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE INDOMETACINA PARA USO EXTERNO" A invenção presente diz respeito a uma preparação de indometacina para uso externo que tem uma sensação excelente quando utilizada, e apresenta uma absorvibilidade excelente da indometacina, não sofrendo nenhuma separação de fases ao longo do tempo, podendo portanto manter um estado estável. A titulo de preparações para uso externo de indometacina, encontram-se comercialmente disponíveis diversos tipos de preparação, tais como uma formulação em gel, uma formulação em creme, uma formulação líquida, e uma formulação de cataplasma, e estas preparações apresentam características que são inerentes aos referidos tipos de preparação.
Por exemplo, as formulações em gel contêm uma grande quantidade de álcool de modo a dissolverem bem a indometacina nelas, e exibem uma absorvibilidade excelente através de uma pele. No entanto, quando são utilizadas, elas provocam irregularidades (um fenómeno no qual um polímero se acumula como se fosse sujidade, quando se usa o polímero fazendo uma fricção), de modo a que estas formulações provocam uma sensação menos agradável, quando 2 são utilizadas. Por outro lado, as formulações de crime são misturadas contendo uma quantidade suficiente de óleo, de modo que depois de serem utilizadas, elas não fiquem adesivas, apresentando uma sensação excelente ao utilizador. No entanto, por causa de uma solubilidade insuficiente da indometacina nestas formulações, as formulações em creme apresentam uma absorvibilidade insuficiente da indometacina através da pele, em comparação com a das formulações em gel.
Tornou-se portanto pretendido desenvolver uma formulação que se designa de gel-creme, que tem vantagens tanto de uma formulação de gel como de uma formulação de creme, isto é, uma sensação satisfatória para o utilizador e uma absorvibilidade suficiente da indometacina através da pele, e para este objectivo têm sido feitos muitos estudos.
Em geral, mistura-se um tensioactivo numa formulação de creme para se impedir a separação das fases, isto é, a separação numa fase oleosa e numa fase aquosa. No entanto, misturar-se uma quantidade grande de álcool com uma formulação de um creme resulta numa separação de fases na preparação, obtendo-se uma fase oleosa e uma fase aquosa ao longo do tempo, uma vez que o álcool inibe a acção emulsionante do tensioactivo. Para além disto, misturar um agente gelificante com uma formulação de creme, numa quantidade tal que não ocorram irregularidades, dificilmente impedirá que ocorra uma separação de fases da preparação, no decurso do tempo. 3 São conhecidos na técnica alguns documentos que relatam formulações de gel-creme contendo indometacina, por exemplo, os JP 58-185.514 A, JP 59-227.818 A, JP 57-126.414 A, e JP 1-279.831 A. No entanto, a preparação descrita no JP 58-185.514 A tem um conteúdo alcoólico de 10 %, em peso, ou menos, de tal forma que a solubilidade e a absorvibilidade percutânea da indometacina são pequenas. As preparações descritas nos outros documentos da técnica anterior são insatisfatórias uma vez que provocam irregularidades especificas para as formulações em gel, ou sofrem de separação de fases.
Atentas estas desvantagens, foi solicitado que se proporcionasse uma preparação com indometacina para uso externo que possuísse uma sensação excelente para o utilizador e proporcionasse uma absorvibilidade excelente da indometacina, e não se verificasse qualquer separação em fases na preparação ao longo do tempo de modo a poder manter-se num estado estável.
Em consequência, um objecto da invenção presente é proporcionar uma preparação com indometacina para uso externo que proporciona uma sensação excelente durante a sua utilização e uma absorvibilidade excelente da indometacina, e que não sofra qualquer separação da preparação em fases ao longo do tempo, de modo a manter-se bem um estado estável. Mais especificamente, um objecto da invenção presente é proporcionar uma preparação com 4 indometacina para uso externo que contenha misturada uma componente oleosa, numa quantidade suficiente para que a preparação proporcione uma sensação satisfatória durante a sua utilização, apesar de o álcool misturado na preparação atingir uma quantidade suficiente para dissolver a indometacina, não ocorrendo qualquer separação de fases numa fase oleosa e numa fase aquosa, possuindo portanto uma estabilidade excelente ao longo do tempo.
Levando em conta os pontos mencionados acima, os inventores da invenção presente levaram a cabo estudos extensivos. De acordo com a invenção presente proporciona-se uma preparação externa com indometacina incluindo: 0,1 a 3 %, em peso, de indometacina; 25 a 50 %, em peso, de um álcool contendo 1 a 3 átomos de carbono; 0,5 a 5 %, em peso, de polímeros acrílicos, polímeros celulósicos e/ou de poli(álcool vinílico); 7 a 20 %, em peso, de hidrocarbonetos e/ou de ésteres; 20 a 50 %, em peso, de água; e 0,1 a 10 %, em peso, de uma ou mais componentes seleccionadas de entre mono-estearato de glicerilo, mono-estearato de sorbitan, álcool estearílico, e mono-estearato de polietilenoglicol, em que a componente seleccionada de entre os elementos do conjunto constituído por mono-estearato de glicerilo, mono-estearato de sorbitan, álcool estearílico, e mono-estearato de polietilenoglicol tenha um ponto de fusão de 40°C ou superior.
Uma preparação externa com indometacina da invenção presente apresenta uma excelente sensação para o 5 utilizador e uma absorvibilidade excelente e não origina qualquer separação de fases numa fase oleosa e uma fase aquosa, exibindo portanto esta preparação uma estabilidade satisfatória ao longo do tempo. 0 conteúdo em indometacina na preparação da invenção presente é de entre 0,1 e 3 %, em peso, preferivelmente entre 0,2 e 2 %, em peso, e em especial preferivelmente entre 0,5 e 1,5 %, em peso, com base no peso total da preparação.
Incluem-se nos exemplos do álcool contendo 1 a 3 átomos de carbono o metanol, o etanol, o isopropanol, e o n-propanol. Entre estes, o mais preferido é o isopropanol. O conteúdo em álcool é de 25 a 50 %, em peso, preferivelmente de 30 a 50 %, em peso, e de preferência de 30 a 40 %, em peso, com base no peso total da preparação. Quando o conteúdo em álcool é inferior a 25 %, em peso, a dissolução da indometacina é insuficiente de modo que a absorvibilidade da indometacina se torna desvantajosamente pequena. Por outro lado, um conteúdo em álcool superior a 50 %, em peso, é indesejável uma vez que a preparação se torna irritante para a pele e dá origem a uma separação de fases, ao longo do tempo.
Os polímeros acrílicos, polímeros celulósicos e poli(álcool vinílico) são agentes gelificantes. São exemplos destes últimos o polímero carboxivinílico, a 6 hidroxipropilmetilcelulose e a etilcelulose. 0 conteúdo em agente gelificante é de entre 0,5 e 5 %, em peso, preferivelmente 0.5 to 2.5 %, em peso, com base no peso total da preparação.
Alguns exemplos dos hidrocarbonetos e ésteres utilizados na invenção presente são o esqualano e a parafina liquida, o miristato de isopropilo, o adipato de di-isopropilo e o miristato de octildodecilo. O conteúdo em componente(s) adicional(is), isto é, da uma ou mais componentes seleccionados de entre mono-estearato de glicerilo, mono-estearato de sorbitan, álcool estearilico, e mono-estearato de polietilenoglicol, é de entre 0,1 e 10 %, em peso, preferivelmente em especial entre 0,1 e 5 %, em peso, com base no peso total da preparação. Um conteúdo da(s) componente(s) adicional(is) descrita (s) acima que seja inferior a 0,01 %, em peso, é indesejável uma vez que a separação de fases da preparação ao longo do tempo não consegue ser impedido. Por outro lado, um conteúdo em componente(s) adicional(is) superior a 10 %, em peso, também é indesejável uma vez que a consistência da preparação aumenta o que torna a preparação dura, proporcionando uma sensação insatisfatória.
Todas as componentes adicionais têm pontos de fusão de 40°C ou superiores, preferivelmente 50°C ou superiores. Caso os pontos de fusão sejam inferiores a 7 40°C, é difícil impedir a separação de fases da preparação, ao longo do tempo. "Mono-estearato de glicerilo", tal como se utiliza na invenção presente, significa uma mistura de mono-estearato de α-glicerilo, mono-estearato de β-glicerilo e outro(s) éster(es) gordos de glicerilo, o qual é em geral utilizado a título de material de base. Incluem-se nos exemplos de mono-estearato de glicerilo comercialmente disponível, os Nikkol MGS-A, MGS-B, MGS-F20, e MGS-F40 (nomes comerciais; manufacturados por Nikko Chemicals Co., Ltd.) e os Rheodol MS-165, Rheodol MS-60 (nomes comerciais; manufacturados por Kao Corporation)
Além disto, o mono-estearato de sorbitan utilizado na invenção presente é um mono-estearato obtido por esterificação dos grupos hidroxilo do anidrido do sorbitol com ácido esteárico. Isto é em geral utilizado a título de um material de base. Incluem-se nos exemplos de mono-estearato de sorbitan comercialmente disponível os Nikkol SS-10, SS-10M (nomes comerciais; manufacturados por Nikko Chemicals Co., Ltd.) e Solgen 50 e Sorman S-300 (nomes comerciais; manufacturados por Takeda Chemical Industries, Ltd.).
Para além disto, a título de álcool estearílico utilizado na invenção presente, por exemplo, pode utilizar-se kalcohl (manufacturado por Kao Corporation), Nikkol álcool estearílico de desodorização (manufacturado por
Nikko Chamicals Co., Ltd.), Ianettel8 (manufacturado por Henkel Japan Ltd.), Conol30 S, Conol30 SS, Conol30 F (manufacturados por New Japan Chemical Co., Ltd.), NAA-45, NAA-46 (manufacturados por NOF Corporation), e outros semelhantes, estão no mercado. 0 mono-estearato de polietilenoglicol utilizado na invenção presente é uma substância que é obtida por polimerização por adição, do ácido esteárico com o óxido de etileno, ou por esterificação do polietilenoglicol com ácido esteárico, que é em geral utilizado a titulo de material de base. Por exemplo, o mono-estearato de polietilenoglicol (manufacturado por Nikko Chemicals Co., Ltd.) está comercialmente disponível. 0 conteúdo em água na preparação da invenção presente é de 20 a 50 %, em peso, preferivelmente 30 a 50 %, em peso, e de preferência 40 a 50 %, em peso, com base no peso total da preparação.
Note-se que a preparação de indometacina para uso externo da invenção presente pode conter diversas componentes opcionais, consoante seja pretendido. Por exemplo, ela pode conter um agente neutralizante, um agente conservante, um agente estabilizador, um agente humectante, e assim por diante.
Neste caso, a título de agente neutralizante, podem utilizar-se ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, 9 ácido fosfórico, ácido tartárico e ácido láctico, ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, hidróxidos alcalinos tais como o hidróxido de sódio, aminas tais como a trietanolamina, a dietanolamina, e a di-isopropanolamina, e outras semelhantes.
Além disto, a titulo de agente conservante, podem utilizar-se parahidroxibenzoatos, cloreto de benzalcónio, e outros semelhantes.
Além disto, a titulo de agente estabilizador, podem utilizar-se sulfito de sódio, bissulfito de sódio, dibutil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisole, ácido edéctico, e outros semelhantes.
Além disto, a titulo de agente humectante, podem utilizar-se álcoois polihidricos tais como a glicerina, o etilenoglicol, o propilenoglicol, o álcool oleilico, o 1,3-butilenoglicol, o isopropilenoglicol, o polietilenoglicol, e outros semelhantes. A preparação com indometacina para uso externo da invenção presente apresenta um pH que habitualmente é de entre 4 e 8, e preferivelmente 5 a 7, dos pontos de vista da estabilidade da indometacina, da prevenção da irritação da pele, e assim por diante. A preparação com indometacina para uso externo da invenção presente pode ser preparada por um método 10 convencional. Por exemplo, ela pode ser produzida aquecendo um material de base oleoso que contenha uma ou mais componentes seleccionadas de entre os elementos do conjunto constituído por mono-estearato de qlicerilo, mono-estearato de sorbitan, álcool estearílico, e mono-estearato de polietilenoglicol, uma componente oleosa, e outras semelhantes, a uma temperatura de 40°C ou mais, para as fundir completamente, misturar-se o fundido que se obteve com um material de base aquoso contendo no seu seio um agente gelificante, água e assim por diante, até se obter uma mistura homogénea, adicionar-se à mistura homogénea um álcool contendo dissolvida indometacina, e misturar-se o material resultante até que se torne homogéneo.
Exemplos
Doravante, a invenção presente será descrita concretamente por exemplos. No entanto, não se deve considerar que a invenção presente se limite a estes exemplos.
Exemplo 1 (1) Aquecem-se a cerca de 70°C de modo a provocar a sua fusão, 5 g de miristato de octildodecilo, 5 g de adipato de di-isopropilo, e 2 g de mono-estearato de glicerilo (MGS-F20, nome comercial; manufacturado por Nikko Chemicals Co., Ltd.; ponto de fusão: 54-58°C), 11 misturando-se bem o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Dispersam-se 1,5 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 em 36,0 g de água quente a cerca de 70°C, e depois adiciona-se a dispersão que se obteve ao material do passo (1) , seguindo-se uma mistura eficiente da dispersão, para a emulsionar. (3) Adicionam-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agita-se a mistura para a dissolver. Em seguida, adiciona-se a solução obtida ao material do passo (2) misturando-se bem a mistura de modo a dispersá-la uniformemente. (4) Adicionaram-se 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA- 2 Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio, ao material do passo (3) , misturando-se bem a mistura. (5) Adicionou-se 0,8 g de di-isopropanolamina a 5,2 g de água e agitou-se a mistura para dissolver, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4). Dispersou-se bem a mistura enquanto se arrefecia, para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme. 12
Exemplo 2 (1) Aqueceram-se e fundiram-se em conjunto 5 g de miristato de octildodecilo, 5 g de adipato de di-isopropilo, e 0,5 g de mono-estearato de sorbitan (NIKKOL SS-10M, nome comercial; manufacturado por Nikko Chemicals Co., Ltd.; ponto de fusão: 55-59°C) a cerca de 70°C, misturando-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Dispersaram-se 1,5 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 em 37,5 g de água quente a cerca de 70°C e adicionou-se a dispersão obtida ao material do passo (1) , seguindo-se uma mistura vigorosa da dispersão para a homogeneizar. (3) Dissolvem-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agitou-se a mistura para se dissolver. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material do passo (2) e misturou-se bem o conjunto para se dispersar uniformemente. (4) Adicionaram-se 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA- 2 Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio, ao material do passo (3) , misturando-se bem a mistura. 13 (5) Adicionaram-se 0,8 g de di-isopropanolamina a 5,2 g de água e agitou-se a mistura para se dar a dissolução, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4) . Misturou-se bem esta mistura para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme.
Exemplo 3 (1) Adicionaram-se 5 g de miristato de octildecilo, 5 g de adipato de di-isopropilo, e 2 g de álcool estearilico (nome comercial: álcool estearílico; manufacturado por Nikko Chemicals Co., Ltd.; ponto de fusão: 56-58°C) que se aqueceu fundindo-se a cerca de 70°C, e misturou-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Misturaram-se 1,5 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 com 36,0 g de água quente a cerca de 70°C, e em seguida adicionou-se a dispersão que se obteve ao material do passo (1), seguindo-se uma mistura eficiente do conjunto para se obter uma emulsão. (3) Adicionaram-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol, e agitou-se a mistura para se dissolver. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material 14 do passo (2) e misturou-se bem esta mistura para se dispersar uniformemente. (4) Adicionaram-se 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA 2 Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio ao material do passo (3) e misturou-se bem esta mistura para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme. (5) Adicionou-se 0,8 g de di-isopropanolamina a 5,2 g de água, e agitou-se a mistura para se dissolver, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4) . Dispersou-se bem a mistura enquanto arrefecia, para se obter para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme.
Exemplo 4 (1) Misturaram-se 5 g de miristato de octildodecilo, 5 g de adipato de di-isopropilo, e 2 g de mono-estearato de polietilenoglicol (40 EO.) (NIKKOL MYS-40, nome comercial; fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.; ponto de fusão: 42-47°C), que se aqueceram e fundiram a cerca de 70°C e misturou-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Misturaram-se 1,5 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 com 36,0 g de água quente, a cerca de 70°C, e depois adicionou-se a 15 dispersão que se obteve ao material do passo (1) , seguindo-se uma mistura eficiente da dispersão para a emulsionar. (3) Misturam-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agitou-se a mistura para se dissolver. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material do passo (2) e misturou-se bem o conjunto para se obter uma dispersão uniforme. (4) Adicionaram-se ao material do passo (3) 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA 2Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio ao material do passo (3), e misturou-se bem o conjunto. (5) Adicionaram-se 0,8 g de di-isopropanolamina a 5,2 g de água e agitou-se a mistura para se assegurar a dissolução, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4) . Dispersou-se bem a mistura enquanto se arrefeceu para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme.
Exemplo 5 (1) Misturaram-se 5 g de miristato de octildodecilo, 5 g de adipato de di-isopropilo, 0,5 g de mono-estearato de sorbitan, e 3,5 g de mono-estearato de glicerilo, que se aqueceram e fundiram a cerca de 70°C e 16 misturou-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Misturaram-se 1,0 g de polimero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 com 34,5 g de água quente, a cerca de 70°C, e depois adicionou-se a dispersão que se obteve ao material do passo (1) , seguindo-se uma mistura eficiente da dispersão para a emulsionar. (3) Misturam-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agitou-se a mistura para se dissolver. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material do passo (2) e misturou-se bem o conjunto para se obter uma dispersão uniforme. (4) Adicionaram-se ao material do passo (3) 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA 2Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio ao material do passo (3), e misturou-se bem o conjunto. (5) Adicionaram-se 0,5 g de di-isopropanolamina a 5,5 g de água e agitou-se a mistura para se assegurar a dissolução, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4) . Dispersou-se bem a mistura enquanto se arrefeceu para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme. 17
Exemplo de Comparação 1 (1) Misturaram-se 5 g de miristato de octildodecilo e 5 g de adipato de di-isopropilo, que se aqueceram e fundiram a cerca de 70°C e misturou-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Misturaram-se 1,5 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 com 38,0 g de água quente, a cerca de 70°C, e depois adicionou-se a dispersão que se obteve ao material do passo (1) , seguindo-se uma mistura eficiente da dispersão para a emulsionar. (3) Misturam-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agitou-se a mistura para se dissolver. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material do passo (2) e misturou-se bem o conjunto para se obter uma dispersão uniforme. (4) Adicionaram-se ao material do passo (3) 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA 2Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio ao material do passo (3), e misturou-se bem o conjunto. (5) Adicionaram-se 0,8 g de di-isopropanolamina a 5,2 g de água e agitou-se a mistura para se assegurar a dissolução, adicionando-se a solução obtida ao 18 material do passo (4). Dispersou-se bem a mistura enquanto se arrefeceu para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme.
Exemplo de Comparação 2 (1) Misturaram-se 5 g de miristato de octildodecilo e 5 g de adipato de di-isopropilo, que se aqueceram e fundiram a cerca de 70°C e misturou-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Misturaram-se 2 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 com 37,5 g de água quente, a cerca de 70°C, e depois adicionou-se a dispersão que se obteve ao material do passo (1) , seguindo-se uma mistura eficiente da dispersão para a emulsionar. (3) Misturam-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agitou-se a mistura para se dissolver. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material do passo (2) e misturou-se bem o conjunto para se obter uma dispersão uniforme. (4) Adicionaram-se ao material do passo (3) 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA 2Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio ao material do passo (3), e misturou-se bem o conjunto. 19 (5) Adicionaram-se 0,5 g de di-isopropanolamina a 5 g de água e agitou-se a mistura para se assegurar a dissolução, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4) . Dispersou-se bem a mistura enquanto se arrefeceu para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme.
Exemplo de Comparação 3 (1) Misturaram-se 5 g de miristato de octildodecilo, 5 g de adipato de di-isopropilo, e 2 g de óleo de ricinos hidrogenado polioxietilenado (50) (HCO-50, nome comercial; fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.; ponto de fusão: 22-270C), que se aqueceram e fundiram a cerca de 70°C e misturou-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Misturaram-se 1,5 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 com 36,0 g de água quente, a cerca de 70°C, e depois adicionou-se a dispersão que se obteve ao material do passo (1) , seguindo-se uma mistura eficiente da dispersão para a emulsionar. (3) Misturam-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agitou-se a mistura para se dissolver. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material do passo (2) 20 e misturou-se bem o conjunto para se obter uma dispersão uniforme. (4) Adicionaram-se ao material do passo (3) 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA 2Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio ao material do passo (3), e misturou-se bem o conjunto. (5) Adicionaram-se 0,8 g de di-isopropanolamina a 5,2 g de água e agitou-se a mistura para se assegurar a dissolução, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4) . Dispersou-se bem a mistura enquanto se arrefeceu para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme.
Exemplo de Comparação 4 (1) Misturaram-se 5 g de miristato de octildodecilo, 5 g de adipato de di-isopropilo, e 2 g de polissorbato 60 (NIKKOL TS-10, nome comercial; fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.; ponto de fusão: 30-34°C), que se aqueceram e fundiram a cerca de 70°C e misturou-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. (2) Misturaram-se 1,5 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 com 36,0 g de água quente, a cerca de 70°C, e depois adicionou-se a dispersão que se obteve ao material do passo (1) , 21 seguindo-se uma mistura eficiente da dispersão para a emulsionar. (3) Adicionaram-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agitou-se a mistura até se dissolverem. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material do passo (2), e misturou-se bem a mistura para se obter uma dispersão uniforme. (4) Adicionaram-se ao material do passo (3) 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA 2Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio ao material do passo (3), e misturou-se bem o conjunto. (5) Adicionaram-se 0,8 g de di-isopropanolamina a 5,2 g de água e agitou-se a mistura para se assegurar a dissolução, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4) . Dispersou-se bem a mistura enquanto se arrefeceu para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme.
Exemplo de Comparação 5 (1) Misturaram-se 5 g de miristato de octildodecilo, 5 g de adipato de di-isopropilo, e 2 g de polissorbato 60, que se aqueceram e fundiram a cerca de 70°C e misturou-se o conjunto até se obter uma mistura homogénea. 22 (2) Misturaram-se 2 g de polímero carboxivinílico e 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulose 2910 com 35,5 g de água quente, a cerca de 70°C, e depois adicionou-se a dispersão que se obteve ao material do passo (1), seguindo-se uma mistura eficiente da dispersão para a emulsionar. (3) Adicionaram-se 1 g de indometacina, 3 g de L-mentol e 1 g de polietilenoglicol 400 a 36 g de isopropanol e agitou-se a mistura até se dissolverem. Em seguida, adicionou-se a solução obtida ao material do passo (2), e misturou-se bem a mistura para se obter uma dispersão uniforme. (4) Adicionaram-se ao material do passo (3) 1 g de uma solução aquosa a 1 % de ETDA 2Na+ e 2 g de uma solução aquosa a 2 % de bissulfito de sódio ao material do passo (3), e misturou-se bem o conjunto. (5) Adicionou-se 1 g de di-isopropanolamina a 5 g de água e agitou-se a mistura para se assegurar a dissolução, adicionando-se a solução obtida ao material do passo (4) . Dispersou-se bem a mistura enquanto se arrefeceu para se obter uma preparação amarelada clara de gel-creme.
Exemplo de Teste 1 23
Para estudar a estabilidade da preparação obtida face à separação de fases, encheram-se frascos com as diversas preparações dos Exemplos 1 a 5 e dos Exemplos de Comparação 1 a 5, e mantiveram-se estes frascos armazenados durante 1 mês a 5°C. Em seguida observou-se e avaliou-se o estado das preparações após esta armazenagem classificando aquelas preparações nas quais não tinha ocorrido nenhuma separação das fases numa camada oleosa e numa camada aquosa como "0", e aquelas preparações nas quais se observou uma tal separação de fases como "X". A Tabela 1 mostra os resultados que se obtiveram. - 24 -
Tabela 1 1 |Exemplo |Exemplo |Exemplo |Exemplo|Exemplo| Exemplo de | Exemplo de £ Exemplo de f Exemplo de | Exemplo de f f 1 1 2 7 J 4 i ; 5 |Comparação i ;Comparaçãoj 5 Comparação ; íComparação j 5 Comparação | f i j j 2 | 3 ! j 4 £ 5 1 Ò Indometacina | 1 1 1 1 | : 1 | i j ! 2 | 1 j 1 £ 2 i 5 Miristato de | 5 5 5 5 4 : 5 S 5 i i 5 | £ 5 5 5 | £ 5 ! l Octadecilol f | : £ Adipato de Di- | 5 ; 5 : : p · í c : ; p | p : : 5 : 5 5 5 í 5 I £ isopropilo 1 i f.............................! | Polímero f 1,5 1 1,5 2'5 I 1,5 | 1 1,0 I 1,5 j 2'0 I 1,5 j í lí5 1 2/0 5 £ Carboxivinílico | j .1.......................................................5 £ Hidroxipropil- £ 0,5 i | 0,5 i j 0,5 j j 0,5 ! | 0,5 | 0,5 j 0'5 | 0,5 | j 0,5 1 0,5 !{ S metilcelulose 2910 S ; | : £ L-mentol £ 3 i í 7 í J ; Ϊ 7 : í 7 i : Ί : J i 7 : :<:< J : Ϊ 7 ! :: J S 7 : j ; Í 7 í í 7 ;í £ Polietilenoglicol £ 1 : j 1 1 1 1 4 | í S 1 j 1 i 1 i Í 2 i 1 í 1 400 I j £ Isopropanol | 36 j | 36 1 : 36 j j.......36........j :.......36....... j............36............j | 36 i £ 36 j j...........36...........j i............36............1 £ ETDA 2 Na+ j 0,01 j |.....ο,οι.....| j.....0,01.....j |.....ο,οι.....| : 0,01..... j..........0,01.........! j.........0,01......... j.........0,01.......... i.........ο,οι.........1 I..........ο,οι.........1 £Eissulfito de sódio:: 0,04 |.....0,04.....: i......0,04......| I 0,04 ; .....0,04 |.........0,04..........! i 0,04 ! | 0,04 ; |.........0,04..........1 1.........0,04..........4 pi-isopropanolaminag 0,8 ; ! 0,8 1 I 0,8 1 : o, o ; i 0,5 0,s i...........1,0..........j ο,ο !...........0,8...........1 |...........1,0...........j í Água ;; 44,2 j | 45,7 i 44,2 j j 44,2 1 i 43,0 1 46,2 ! i 45,5 | 44,2 j j 44,2 j i 43,5 li 4 Mono-estearato de | 2 j 1 - | j - j i - : 1 3,5 1 i j - j £ í ! i - |: £ Glicerilo | í | i ; Mono-estearato de f - ; i 0,5 I : - ; i - 4 1 0,5 f - i í - j £ 5 - í : - ! - 25 -
Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo c Exemplo de| Exemplo de ((Exemplo de Comparação (Comparação j Comparação 1 I 2 | 3 1 Exemplo de I Comparação 1 4 Exemplo de j Comparação | 5 1 Sorbitan Álcool Estearilico - - 2 - - | - | 1 | Mono-estearato de Polietilenoglicol - - - 2 - | - | 1 | Óleo de Rícinos Hidrogenado Polioxietilado (50) ii - | 2 I ' ' Polissorbato 60 - - - - I - | j 2 2 1 Estabilidade quanto à separação em Fases (armazenado 1 mês a 5°C) o o o o x I x | x 1 X X I 26
Pode ver-se dos resultados apresentados na Tabela 1, que as preparações dos Exemplos 1 a 5, nas quais se misturara um ou mais de entre o mono-estearato de glicerilo, o mono-estearato de sorbitan, o mono-estearato de polietilenoglicol, e o álcool estearilico, não exibiam separação de fases e eram estáveis, mas que as preparações dos Exemplos de Comparação 1 a 5, sem estes compostos, apresentavam separação de fases.
Revelou-se portanto que um aumento da quantidade de agente gelificante usada na mistura tal como no caso do Exemplo de Comparação 2, misturar-se um agente tensioactivo com um ponto de fusão inferior a 40°C tal como nos casos dos Exemplos de Comparação 3 e 4, e o aumento da quantidade misturada tanto do agente de gelificação como do tensioactivo com um ponto de fusão inferior a 40°C, combinados, tal como no caso do Exemplo de Comparação 5, não eram eficazes para impedir a separação de fases nas preparações.
Exemplo de Teste 2
Para avaliar a sensação das preparações da invenção presente aquando da sua utilização, levaram-se a cabo experiências recorrendo a uma formulação de um gel com indometacina, bem como outra formulação com indometacina em creme, ambas comercialmente disponíveis, e ainda às preparações dos Exemplos 1 e 5. As avaliações durante a 27 utilização foram feitas monitorizando a sensação de pegajosidade bem como a ocorrência de irregularidades, quando se utilizavam 0,5 g de cada uma das preparações como revestimento, num braço.
Atribuiu-se um "o" às preparações que não originavam sensação de pegajosidade, e atribuiu-se um "χ" às preparações que originavam sensação de pegajosidade. Por outro lado, atribuiu-se um "o" às preparações com as quais não ocorria qualquer irregularidade, e um "χ" às preparações com as quais ocorriam irregularidades.
Na Tabela 2 listam-se os resultados da avaliação da sensação de pegajosidade e na Tabela 3 listam-se os resultados da avaliação de ocorrência de irregularidades.
Tabela 2 jj Monitor Exemplo 1 Exemplo 5 Formulação comercialmente disponível em gel Formulação comercialmente disponível em creme A 0 0 : X : o β 0 0 : X : o C o o : o 0 ϋ o 0 i χ 1 0 \ E 0 0 ! X o
Tabela 3 28 ! Monitor!! Exemplo! 1 Exemplo!! 5 Formulação ! comercialmente ! disponível em gel ! Formulação !| comercialmente jj disponível em !j creme A 0 ° I X : 0 ij l B I o o 1 X : o li j C ! o ° 1 X o !; D f o . o | X : o jj i E | o o 1 o o jj
Pode verificar-se a partir dos resultados listados nas Tabelas 2 e 3, que as preparações dos Exemplos 1 e 5 nem originavam sensação de pegajosidade, nem com elas ocorriam irregularidades, obtendo-se com elas uma sensação aquando da utilização que era semelhante à que ocorria com uma formulação em creme.
Exemplo de Teste 3
Para se avaliar a absorvibilidade das preparações da invenção presente, conduziram-se experiências para determinar a absorvibilidade de indometacina através de uma pele utilizando-se uma formulação de um gel com indometacina, bem como outra formulação com indometacina em creme, ambas comercialmente disponíveis, e ainda às preparações dos Exemplos 1 e 5. A avaliação da absorvibilidade foi feita revestindo-se com 0,5 g de cada uma das preparações a pele da região estomacal de um rato, 29 com uma área de 2 cm χ 2 cm, e medindo-se a concentração em indometacina na pele passadas 4 horas após a aplicação da preparação. Na Tabela 4 listam-se os resultados obtidos. \ |Exemplo]Exemplol Formulação Formulação j j Ϊ 1 ijj 5 | comercialmente | comercialmentei í | !i | disponível em! disponível em j jj | | | gel creme j ! Concentração! | \ em ! | | |indometacina! 1.144 ijj 1.561 | 947 189 | j na pele ! | ij (yg/g) 1 1 1
Pode verificar-se a partir dos resultados listados na Tabela 4 que a absorção de indometacina através da pele era maior para as preparações dos Exemplos 1 e 5 do que para a formulação comercialmente disponível em creme, e era maior ou igual à proporcionada aquando da utilização da formulação comercialmente disponível em gel. A partir dos resultados mencionados acima, confirmou-se que as preparações da invenção presente exibiam uma absorvibilidade satisfatória para a indometacina, através da pele, e proporcionavam uma sensação excelente, aquando da sua utilização. 30
Aplicabilidade Industrial
De acordo com a invenção presente, é proporcionada uma preparação com indometacina para uso externo, a qual manifesta uma excelente sensação aquando da sua utilização e que proporciona uma absorvibilidade excelente e não origina qualquer separação de fases numa fase oleosa e uma fase aquosa, exibindo portanto esta preparação uma estabilidade satisfatória ao longo do tempo.
Lisboa, 17 de Janeiro de 2011.

Claims (2)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação externa de indometacina contendo: 0,1 a 3 %, em peso, de indometacina; 25 a 50 %, em peso, de um álcool com 1 a 3 átomos de carbono; 0,5 a 5 %, em peso, de polímeros acrílicos, polímeros celulósicos e/ou poli (álcool vinílico); 7 a 20 %, em peso, de hidrocarbonetos e/ou ésteres; 20 a 50 %, em peso, de água; e 0,1 a 10 %, em peso, de uma ou mais componentes seleccionadas de entre mono-estearato de glicerilo, mono-estearato de sorbitan, álcool estearílico, e mono-estearato de polietilenoglicol, em que a componente seleccionada de entre os elementos do conjunto constituído por mono-estearato de glicerilo, mono-estearato de sorbitan, álcool estearílico, e mono-estearato de polietilenoglicol apresente um ponto de fusão de 40°C ou superior.
2. A preparação de indometacina para uso externo de acordo com a reivindicação 1, em que a componente seleccionada seja o mono-estearato de glicerilo, o mono-estearato de sorbitan, ou o álcool estearílico. Lisboa, 17 de Janeiro de 2011.
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