TWI299269B - Indomethacin external preparation - Google Patents

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TWI299269B
TWI299269B TW092120541A TW92120541A TWI299269B TW I299269 B TWI299269 B TW I299269B TW 092120541 A TW092120541 A TW 092120541A TW 92120541 A TW92120541 A TW 92120541A TW I299269 B TWI299269 B TW I299269B
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Hiroyuki Shirai
Tatsuya Naki
Masami Serizawa
Yasuo Shinoda
Toshio Inagi
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Kowa Co
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Description

1299269 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種吲哚美辛外用製劑，其具有優良的 使用感覺和優良的吸收性且不會隨時間發生相分離使得其 可保持穩定的狀態。 【先前技術】 有關含有吲哚美辛的外用製劑，商業上可取得者有多 種製劑形式例如凝膠物，乳膏調配物，液體調配物，與糊 劑調配物且此等製劑具有製劑形式所固有的個別特性。 例如，凝膠調配物含有大量的醇使得彼等可以將吲哚 美辛良好地溶解在其內且展現出優良的穿透皮膚之吸收性 。不過，於使用時，彼等會引起不規則性（一種將聚合物 磨擦塗覆時聚合物集中成爲像污穢般之現象）使得該調配 物提供一種不良的使用感覺。另一方面，乳膏調配物係摻 合著充足量的油使得在使用彼等之後，彼等不會黏滯，產 生優良的使用感。不過，因爲吲哚美辛在其中的溶解度不 足，乳膏調配物相對於凝膠調配物展現出不良的穿透皮膚 之吲哚美辛吸收性。 因此，有需展發展出一種所謂的凝膠-乳膏調配物 (gel-cream formulation)，其同時具有凝膠調配物和乳膏 調配物的優點，亦即令人滿意的使用感和令人滿意的吲哚 美辛透皮吸收性，且因此之故，已有許多硏究經進行過。 通常，在乳膏調配物中有調配入界面活性劑以防止相 (2) 1299269 分離，亦即分離成油層和水層。不過，將大量的醇調配到 乳膏調配物中會導致製劑隨時間相分離成油層和水層，係 因爲醇會抑制界面活性劑的乳化作用之故。此外，將凝膠 調配物調配成乳膏調配物達到使不規則性不會發生之量時 ’幾乎就不能防止製劑隨時間發生相分離。 有某些先前技術文件係已知報導含有吲哚美辛的凝 膠-乳膏調配物者，例如 JP5 8 - 1 8 5 5 1 4A，JP 59-227 8 1 8A， JP 5 7 - 1 264 1 4A，和 JP 卜 27 9 83 1 A。不過，JP 5 8- 1 855 1 4A 中 所掲示的製劑具有1 0重量％或更低的醇含量使得吲哚美辛 的溶解度和透皮吸收性不佳。其他先前技術文件中所揭示 的製劑都不能令人滿意，因爲彼等都會造成凝膠調配物所 特具的不規則性或諸製劑的相分離之故。 從此等缺陷來看，都有需要提出一種吲哚美辛外用製 劑，其具有優良的使用感及優良的吲哚美辛吸收性且其不 會隨著時間發生製劑的相分離使其可以充分地保持穩定狀 態。 【發明內容】 綜上所述，本發明的一項目的爲提供一種巧丨1:1朵美辛外 用製劑，其具有優良的使用感及優良的吲哚美辛吸收性且 其不會隨時間發生製劑的相分離使得其可充分地保持穩定 狀態。更特別者，本發明的一項目的爲提出一種吲哚美辛 外用製劑，其調配著一油成分，該油成分的量足以使製劑 在即使該製劑中調配的醇量足以溶解吲哚美辛之下仍足以 -6- (3) 1299269 提供令人滿意的使用感且不會引起相分離成油層和水層使 得其具有優良的隨時間之穩定性。 ' 在考慮上面所提諸點之下，本發明的發明人發現在使 w 用0.1至1 0重量％ —或多種選自包括下列的群組中之成分： 甘油基一硬脂酸酯，山梨糖醇酐一硬脂酸酯，硬脂醇，和 聚乙二醇一硬脂酸酯來調製含有足以將吲哚美辛溶解在其 中的25至5 0重量％之醇及足以防止使用後其內發生不規則 模或使用後發生黏帶之5至3 0重量％的油成分之吲哚美辛 修 製劑可以防止該製劑隨時間的相分離，由是完成本發明。 亦即，根據本發明，提出下列： (1)##一種吲哚美辛外用製劑，其含有：0.1至3重量％ 的吲哚美辛；2 5至5 0重量％的醇；0.0 1至5重量％的膠凝 劑；5至30重量％的油成分；20至50重量％的水；和0.01 至1 〇重量％之一或多種選自包括下列的成分：甘油基一硬 脂酸酯、山梨糖醇酐一硬脂酸酯、硬脂醇、和聚乙二醇一 硬脂酸酯。 φ 【實施方式】 後文要詳細說明本發明。 本發明吲哚美辛外用製劑含有：〇 · 1至3重量％的吲哚 美辛；2 5至5 0重量％的醇；〇 . 〇 1至5重量％的膠凝劑；5至 3〇重量％的油成分；20至50重量％的水；和〇.01至10重量 %之一或多種選自包括下列的成分：甘油基一硬脂酸酯、 山梨糖醇酐一硬脂酸酯、硬脂醇、和聚乙二醇一硬脂酸酯 -7 - (4) 1299269 本發明吲哚美辛外用製劑具有優良的使用感和優良的 吸收性且不會造成相分離成油層和水層，因此展現出令人 滿意的製劑隨時間之穩定性。 本發明製劑中的吲哚美辛含量通常爲以製劑總重量的 基準之0.1至3重量％，較佳者〇.2至2重量％，且特別較佳 者爲0.5至1.5重量％。 於本發明中，該醇較佳者爲低碳酸醇，且更佳者爲具 有1至3個碳原子的醇。醇的例子包括甲醇，乙醇，異丙醇 和正丙醇。其中，更佳者爲異丙醇。 醇的含量通常爲以製劑總重量爲基準之25至50重量 %，較佳者30座50重量％，且特別較佳者30至40重量％ 。若醇含量低於2 5重量％時，吲哚美辛的溶解會不足使得 吲哚美辛的吸收率變得不利地差。另一方面，高於50重量 %的醇含量係不宜者，因爲製劑會製成對皮膚具刺激性且 造成製劑隨時間的相分離。 有關本發明所用膠凝劑的例子，可以給出者有丙烯酸 系聚合物例如羧乙烯基聚合物，纖維素聚合物例如羥丙基 甲基纖維素及乙基纖維素，聚乙烯醇，和類似物。 膠凝劑的含量常爲以製劑總重量爲基準的〇. 〇 1至5重 量％，較佳者0.5至5重量％，且特別較佳者爲〇.5至2.5重 量％。 本發明中的油成分之例子可給出者爲烴類例如鯊烷和 鯊體石蠟，酯類例如肉豆蔻酸異丙酯，己二酸二異丙醋， -8 - (5) 1299269 肉豆蔻酸辛基十二烷基酯，和類似物。 油成分的含量常爲以製劑總重量爲基準的5至3 0重量 % ’較佳者7至30重量％，且特別較佳者爲7至20重量％ 〇 加添成分，亦即，一或多種選自包括下列的群組中之 成分：甘油基一硬脂酸酯、山梨糖醇酐一硬脂酸酯、硬脂 醇、和聚乙二醇一硬脂酸酯，其含量常爲製劑總重量的 0.01至10重量％，較佳者0.05至5重量％，且特別較佳者 爲0·1至5重量％。上述加添成分的含量少於0.01重量％時 係不宜者，.因爲如此就不能防止製劑隨時間的相分離。另 一方面高於1 〇 %的加添成分含量也是不宜者，因爲製劑的 稠密度會增加到使製劑堅硬，提供令人不滿意的使用感。 所有的加添成分常具有4(TC或更高者且較佳者50 °C 或更高的熔點。若熔點低於4 0 °C時，可能難以防止製劑隨 時間的相分離且此種熔點係不宜者。 本發明所用的甘油基一硬脂酸酯，意指α -甘油基一 硬脂酸酯，Θ -甘油基一硬脂酸酯，和其他甘油基脂肪酸酯 的混合物，通常用爲基底物質者。市售甘油基一硬脂酸醋 的例子包括 Nikkol MGS-A ’ MGS-B，MGS-F20，和 MGS-F4〇(商品名；Nikko Chemicals Co.，Ltd·所製）和 Phtodol MS-165，Rheodol MS-60(商品名；Kao Corporation所製）。 再者，用於本發明中的山梨糖醇酐一硬脂酸酯爲將山 梨糖醇酐的羥基用硬脂酸酯化所得之一硬脂酸酯。其通常用 爲基底物質。市售山梨糖醇酐一硬脂酸酯的例子包括Nikko1 (6) 1299269 SS-10，SS-1 OM(商品名；爲 Nikko Chemicals Co·，Ltd.所製 )及 S o 1 g e n 5 0 和 S ο ι· m a n S - 3 0 0 (商品名；爲丁 a k e d a C h e m i c a 1
Industries，Ltd.所製）。
再者，有關本發明所用的硬脂醇，於市場上的例子有 KalcohUKao Corporation所製），Nikkol 除臭硬脂醇（Nikko Chemicals〔〇.，1^(1.所製），121：1611618(11611]<^1]2?2111^(^.所 製）’ Conol 30 S，Co n el 30 SS,Conol 30 F(New Japan Chemical Co.,Ltd.所製），NAA-45,NAA-46(N〇F Corporation 所製）和類似者。 用於本發明中的聚乙二醇一硬脂酸酯爲硬脂酸和環氧 乙烷進行加成聚合所得物質或用硬脂酸將聚乙二醇一硬脂 酸酯所得之物質且通常用爲基底物質。例如，聚乙二醇一 硬脂酸酯（NikKo Chemicals Co·,，Ltd.所製）即爲市面上可得 者0
本發明製劑中的水含量常爲以製劑總重量爲基準之2〇 至50重量％，較佳者30至50重量％，且特別較佳者爲4〇至 50重量％。 要提及者本發明吲哚美辛外用製劑可視需要含有各種 選用成分。例如，其可含有中和劑、防腐劑、安定劑、濕 潤劑，等等。 此處，有關中和劑，可以給出者爲有機酸例如檸檬酸 、磷酸、酒石酸和乳酸、無機酸例如鹽酸、鹼金屬氫氧化 物例如氫氧化鈉、胺類例如三乙醇胺、二乙醇胺、二異丙 醇胺、和類似者。 ~ 10 - (7) 1299269 再者’有關防腐劑，可以給出者爲對-羥基苯甲酸酯 類，苄烷銨氯，等。 再者，有關安定劑，可以給出者爲亞硫酸鈉，亞硫酸 · 氫鈉，二丁基羥基甲苯，丁基羥基茴香醚，乙底酸（edeUc aci d)等 ° 再者，有關濕潤劑，可以給出者爲多經基醇類例如甘 油，乙二醇，丙二醇，油醇，1，3 - 丁二醇，異丙二醇， 聚乙醇等。 _ 本發明吲哚美辛外用製劑，從吲哚美辛安定性，皮膚 刺激的防止等之觀點來看，要具有常爲4至8且較佳者5至7 之pH値。 本發明吲哚美辛外用製劑可依傳統方法製備。例如， 其可經由將含有一或多種選自包括下列的群組中之成分： 甘油基一硬脂酸酯，山梨糖醇酐一硬脂酸酯，硬脂醇，和 聚乙二醇一硬脂酸酯；一油成分，和類似者之油性基底物 質在40 °C或更高的溫度下加熱以將彼等完全熔化，將所得 · 熔融物與其中調配有一膠凝調配物，水等的水性基底物質 混合到得到均勻混合物爲止，將其中溶解著吲哚美辛的醇 加到該均勻混合物中，及將所得物混合到變成均勻爲止而 製備成。 根據本發明，提出一種吲哚美辛外用製劑，其具有優 良的使用感和優良的吸收性不會造成相分離成油層和水層 ，因而展現出令人滿意的隨時間之製劑穩定性。 -11 - (8) 1299269 實施例 後文要以實施例具體地說明本發明。不過，不應認爲 本發明僅限於此等實施例。 實施例1 (1) 將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯，5克己二酸二異丙 基酯，和2克甘油基一硬脂酸酯（MSG-20,商品名；爲Nikko C h e nn c a 1 s C 〇 ·，L t d .所製；熔點：5 4 - 5 8 °C )在約 7 0 °C 下加熱 與熔化並將整體混合到獲得均勻混合物爲止。 (2) 將1.5克羧乙烯基聚合物和0.5克羥丙基甲基纖維素 29 10分散到36.0克約70 °C的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3) 將1克吲哚美辛，3克L-薄荷醇和1克聚乙二醇400加 到36克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2)，且將該混合物充分混合到將其均勻分散 〇 (4) 將1克1%^0丁厶-2^水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5) 將0.8克二異丙醇胺加到5.2克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑。 實施例2 (1)將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯，5克己二酸二異丙 (9) 1299269 基酯，和0.5克山梨糖醇酐一硬脂酸酯（NIKKOL SS-10M， 商品名；爲 Nikko Chemicals Co·,Ltd.所製；熔點：55-59 °C )在約70 °C下加熱與熔化並將整體混合到獲得均勻混合物 爲止。 (2) 將1.5克羧乙烯基聚合物和0.5克羥丙基甲基纖維素 29 10分散到37.5克約70 °C的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3) 將1克吲哚美辛，3克L-薄荷醇和1克聚乙二醇400加 到3 6克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2) ’且將該混合物充分混合到將其均勻分散 〇 (4) 將1克1%£0了六-2仏水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5) 將0.8克二異丙醇胺加到5.2克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑。 實施例3 (1) 將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯，5克己二酸二異丙 基酯，和2克硬脂醇（stearyl alcohol，商品名；爲Nikko Chemicals Co·，Ltd.所製；熔點：5 6-5 8 °C)在約 7CTC 下加 熱與熔化並將整體混合到獲得均勻混合物爲止。 (2) 將1.5克殘乙烯基聚合物和〇.5克羥丙基甲基纖維素 2 9 1 0分散到3 6 · 0克約7 0 °C的熱水中且之後將所得分散液加 (10) !299269 到步驟（1 )中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3) 將1克吲哚美辛，3克卜薄荷醇和1克聚乙二醇400加 _ 3 6克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2)，且將該混合物充分混合到將其均勻分散 .〇 (4) 將1克1%^0丁六-2仏水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5) 將0.8克二異丙醇胺加到5.2克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑。 實施例4 (1) 將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯，5克己二酸二異丙 基酯，和2克聚乙二醇一硬脂酸酯（NIK K〇L Μ Y S - 4 0，商品 名；爲 Nikko Chemicals Co.，Ltd.所製；熔點：42 -47 Χ：)在 約7 0 °C下加熱與熔化並將整體混合到獲得均勻混合物爲止 〇 * (2) 將1 · 5克羧乙烯基聚合物和〇. 5克羥丙基甲基纖維素 2 9 1 0分散到3 6.0克約7 0 °C的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3) 將1克吲哚美辛，3克L -薄荷醇和i克聚乙二醇4 〇 〇加 到36克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2 )’且將δ亥混合物充分混合到將其均句分散 -14 - (11) 1299269 (4)將1克l%EDTA-2Na水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5 )將0 · 8克二異丙醇胺加到5.2克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑。 實施例5 (1) 將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯，5克己二酸二異丙 基酯，0.5山梨糖醇酐一硬脂酸酯，和3.5克甘油基一硬脂 酸酯在約70 °C下加熱與熔化並將整體混合到獲得均勻混合 物爲止。 (2) 將1.0克羧乙烯基聚合物和0.5克羥丙基甲基纖維素 29 10分散到34.5克約70 °C的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3) 將1克吲哚美辛，3克L-薄荷醇和1克聚乙二醇400加 到3 6克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2) ’且將該混合物充分混合到將其均勻分散 〇 (4) 將1克1%£0丁六-2化水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5 )將〇 . 5克二異丙醇胺加到5 · 5克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑° - 15- (12) 1299269 比較例1 (1) 將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯和5克己二酸二異丙 基酯在約7 0 °C下加熱與熔化並將整體混合到獲得均勻混合 物爲止。 (2) 將1.5克羧乙烯基聚合物和0.5克羥丙基甲基纖維素 29 10分散到38.0克約70°C的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3) 將1克吲哚美辛，3克L-薄荷醇和1克聚乙二醇400加 到3 6克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2) ’且將該混合物充分混合到將其均勻分散 〇 (4) 將1克l%EDTA-2Na水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5 )將0.8克二異丙醇胺加到5 · 2克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)中將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑。 比較例2 (1) 將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯和5克己二酸二異丙 基酯在約7 0 °C下加熱與熔化並將整體混合到獲得均勻混合 物爲止。 (2) 將2克羧乙烯基聚合物和〇·5克羥丙基甲基纖維素 29 10分散到37.5克約70 °C的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (13) 1299269 (3) 將1克D引哚美辛，3克L-薄荷醇和1克聚乙二醇400加 到3 6克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2)，且將該混合物充分混合到將其均勻分散 〇 (4) 將1克1 %EDT A-2Na水溶液和2和2 %亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5 )將〇. 5克二異丙醇胺加到5.5克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑。 比較例3 (1) 將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯，5克己二酸二異丙 基酯和2克聚氧化乙烯（50)氫化蓖麻油（IICO-50，商品名， 爲 Nikko Chemicals Co·,Ltd.所製；熔點：22- 27 t：在約 7〇°C 下加熱與熔化並將整體混合到獲得均勻混合物爲止。 (2) 將1.5克羧乙烯基聚合物和0.5克羥丙基甲基纖維素 29 10分散到36.0克約70t的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3) 將1克吲哚美辛，3克L-薄荷醇和1克聚乙二醇400加 到3 6克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2)，且將該混合物充分混合到將其均勻分散 〇 (4) 將1克1%£01六-2心水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (14) 1299269 (5)將0.8克二異丙醇胺加到5.2克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑。 比較例4 (1) 將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯，5克己二酸二異丙 基酯和2克聚氧化乙烯60(NIKK〇L TS-10，商品名；爲Nikko Chemicals Co.，Ltd.所製；熔點：30-34°C在約70°C下加熱與 熔化並將整體混合到獲得均勻混合物爲止。 (2) 將1.5克羧乙烯基聚合物和0.5克羥丙基甲基纖維素 2 9 1 0分散到3 6 · 0克約7 0 °C的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3 )將1克吲哚美辛，3克L -薄荷醇和1克聚乙二醇4 0 0加 到3 6克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2)，且將該混合物充分混合到將其均勻分散 〇 (4) 將1克l%EDTA-2Na水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5) 將0.8克二異丙醇胺加到5.2克水中並攪拌該混合務 使其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分 散同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠-乳膏製劑。 比較例5 (1)將5克肉宣蔻辛基十二烷基酯，5克己二酸二異丙 (15) 1299269 基酯和2克聚山梨酸酯60至約70 °C下加熱與熔化並將整體混 合到獲得均勻混合物爲止。 (2)將2克羧乙烯基聚合物和〇·5克羥丙基甲基纖維素 29 10分散到35.5克約70°C的熱水中且之後將所得分散液加 到步驟（1)中，接著將該分散液充分混合到將其乳化。 (3 )將1克吲哚美辛，3克L -薄荷醇和1克聚乙二醇4 0 0加 到3 6克異丙醇中並攪拌混合物使其溶解。然後，將所得溶 液加到步驟（2)，且將該混合物充分混合到將其均勻分散 〇 (4) 將1克l%EDTA-2Na水溶液和2和2%亞硫酸氫鈉水溶 液加到步驟（3)並將該混合物充分混合。 (5) 將1克二異丙醇胺加到5克水中並攪拌該混合務使 其溶解且將所得溶液加到步驟（4)。將該混合物充分分散 同時將其冷卻到得淡黃白色凝膠··乳膏製劑。 試驗例1 爲硏究所製成的製劑之相分離穩定性，乃將實施例] 至5和比較例1至5的個別製劑分別裝塡在瓶子內，再貯存 於5 °C下一個月。然後，觀察貯存後的各製劑之狀態並經 由評分此等製劑予以評估，其中沒有發生相分離成油層和 水層者經評估爲、、〇〃且有此等相分離的彼等製劑經觀測 爲'' x 〃 。表1顯示出所得結果。 從表1所不結果可以看出其中有摻合甘油基-硬脂酸酯 ’山梨糖醇酐一硬脂酸酯，聚乙二醇一硬脂酸酯和硬脂醇 -19- (16) 1299269 中一或多者的實施例1至5製劑沒有顯示出相分離且係穩定 者，但沒有此等化合物的比較例1至5製劑則都顯示出相分 離現象。
-20 - 1299269
T--漱 比較例 L_5__ if) LO ο CM ΙΟ 〇 CO τ— CO ro I 0.01 | | 0.04 I 〇 ，— 丨 43.5 I 1 1 1 1 1 CM X 比較例 4 '— LO ΙΟ LO τ— LO ο CO x— CD CO 0.01 0.04 00 〇 CM 1 1 1 1 1 CM X 比較例 3 LO LO LO ^- to ο CO X— CD CO I 0.01 | | 0.04 | 00 〇 44.2 1 1 1 1 CN 1 X *nrr Τ— m UO o CN LO ο CO T— CD CO I 0.01 | | 0.04 | 〇 X— 45.5 1 1 1 1 1 1 X 比較例 ί__I__ Τ— iT> ID LO T— LO ο CO X— CD CO I 0.01 | | 0.04 | 00 ο 46.2 1 1 1 彻 1 1 X 實施ί列 !___5__ X— If) LO o 气— LO ο CO x— CD CO I 0.01 I 0.04 LO 〇 43.0 LO C0 m 〇 1 1 1 1 〇 實施例Ϊ I 4 X— LO LO in V- in ο CO ，— CD CO 0.01 0.04 00 ο CM 1 1 1 CM 1 1 〇 實施例 3 Τ— uo LO LO T— LO ο CO X— CD CO 0.01 0.04 00 ο CM 寸 寸 1 1 CN 1 1 1 〇 實施例 ί 2 ，— LO in LO T— LO ο CO V— CD CO I 0.01 | | 0.04 I 00 〇 卜 to in ο 1 1 1 1 〇 實施例 1 r— LO LO If) ，— LO ο CO x— CD CO 0.01 0.04 00 ο 44.2 CN 1 1 1 1 1 〇 吲哚美辛 肉登蔻酸辛基十二烷基 酯 己二酸二異丙基酯 羧乙烯基聚合物 羥丙基甲基纖維素 2910 L-薄荷醇 聚乙二醇400 異丙醇 EDTA-2Na 亞硫酸氫鈉 二異丙醇胺 甘油基一硬脂酸酯 山梨糖醇酐一硬脂酸酯 硬脂醇 聚乙二醇一硬脂酸酯 聚氧化乙烯（50)氫化蓖 麻油 聚山梨酸酯60 相分離穩定性（在5C 下貯存1個月） (18) 1299269 所以’揭露出如比較例2中增加膠凝調配量的情況， 如比較例3和4中調配具有低於4〇它的熔點的界面活性劑之 情況’及如比較例5中增加膠凝劑量及調配熔點低於4〇 t：的 界面活性劑之情況’都不能有效地防止該等製劑的相分離 現象。 試驗例2 爲評估本發明製劑的使用感，乃使用市售調配有吲哚 美辛的凝膠調配物和乳膏調配物以及實施例1和5的製劑進 行實驗。使用感的評估係在將0.5克每一種製劑塗覆在手臂 上時，驗證黏滯感及不規則性的發生而進行的。 將沒有黏滯感的製劑定爲'v〇〃，而有黏滯感的製劑 編定爲'' X 〃 。另一方面，將沒有發生不規則性的製劑編 定爲 '、〇〃而有發生不規則性的製劑編定爲'' X 〃 。 表2顯示出黏滯感的評估結果，而表3顯示出不規則性 的評估結果。 表2 t測員 實施例1 實施例5 市售凝膠調配物 市售乳膏調配物 〇 〇 X 〇 〇 〇 X 〇 〜C 〇 〇 〇 — — 〇 D ---—_ 〇 〇 X 〇 〇 〇 X 〇 - 72- (19) 1299269 表3 檢測員 實施例1 實施例5 市售凝膠調配物 市售乳膏調配物 A 〇 〇 X 〇 B 〇 〇 X 〇 C 〇 〇 X 〇 _D 〇 〇 X 〇 E 〇 〇 〇 〇
從表2和3所示結果可看出實施1和5製劑都沒有顯.示出 黏滯感且也沒有發生不規則性，得到類似於乳膏調配物的 使用感。 試驗例3 爲評估本發明製劑的吸收性，乃使用市售調配有呵D朵 美辛的凝膠調配物和乳膏調配物及實施例1和5的製進行透 過皮膚的吲哚美辛吸收率實驗。吸收率的評估係經由將 0.5克各製劑塗覆在大鼠刮毛過的肚皮上到2公分χ 2公分的 面積且在施加製劑4小時後測量皮膚內的吲哚美辛濃度而 進行的。表4顯示出所得結果。 -23- (20) 1299269 表4 實施例1 實施例5 市售凝膠 調配物 市售乳膏 調配物 皮膚內的吲 哚美辛濃度（ 微克/克） 1144 1561 947 189 從表4所示結果可以看出於實施例]和5製劑的情況中 D引哚美辛的透皮吸收率都高於市售乳膏調配物且等於或高 於市售凝膠調配物。 從上述結果可以肯定本發明製劑都展現出令人滿意的 吲哚美辛透皮吸收性且都提供優良的使用感。
-24-

Claims (1)

1299269 (1)
拾、申請專利範圍 ΙτΛ 更)正本 第92 1 2054 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國97年4月16日修正 1 . 一種吲哚美辛外用製劑，其含有：0.1至3重量％的 吲哚美辛（indomethacin); 25至50重量％的醇；0·01至5重 量％的膠凝劑；7至30重量％的油成分；20至50重量％的 水；和0 · 0 1至1 〇重量％之一或多種選自包括下列的成分： 甘油單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、硬脂醇、和聚 乙二醇單硬脂酸酯，其中該選自甘油單硬脂酸酯、山梨糖 醇酐單硬脂酸酯、硬脂醇和聚乙二醇單硬脂酸酯的成分的 熔點是40°C或更高。 2 ·如申請專利範圍第1項之[[引卩朵美辛外用製劑，其中 該所擇的成分是甘油單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯 、或硬脂醇。
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