ES2357229T3 - Preparación de indometacina para uso externo. - Google Patents
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Abstract
Preparación externa de indometacina que comprende: 0,1 a 3% en peso de indometacina, 25 a 50% en peso de alcohol de 1 a 3 átomos de carbono, 0,5 a 5% en peso de polímeros acrílicos, polímeros de celulosa y/o alcohol polivinílico, 7 a 20% en peso de hidrocarburos y/o ésteres, 20 a 50% en peso de agua, y 0,1 a 10% en peso de uno o más componentes seleccionados de entre monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán, alcohol estearílico, y monoestearato de polietilenglicol, en la que el componente seleccionado de entre el grupo que consiste de monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán, alcohol estearílico, y monoestearato de polietilenglicol presenta un punto de fusión de 40ºC o superior.
Description
Preparación de indometacina para uso
externo.
La presente invención se refiere a una
preparación externa de indometacina que presenta una excelente
sensación de uso y una excelente absorbabilidad de la indometacina y
no experimenta ninguna separación de fases con el tiempo, de manera
que puede conservar bien un estado estable.
A modo de preparaciones externas que contienen
indometacina, aquéllas de diversas formas de preparación, tales
como una formulación de gel, una formulación de crema, una
formulación líquida, y una formulación de cataplasma se encuentran
disponibles comercialmente y dichas preparaciones presentan
características respectivas que son inherentes a las formas de
preparación.
Por ejemplo, las formulaciones de gel contienen
una gran cantidad de alcohol, de manera que disuelvan bien la
indometacina en las mismas y muestren excelente absorbabilidad a
través de la piel. Sin embargo, durante su utilización, provocan
irregularidades (un fenómeno por el que un polímero se acumula como
desecho al recubrir el polímero mediante frotamiento), de manera
que las formulaciones proporcionan una pobre sensación al uso. Por
otra parte, las formulaciones de crema se mezclan con una cantidad
suficiente de aceite, de manera que, después de su utilización, no
se pegan, proporcionando una excelente sensación de uso. Sin
embargo, debido a la insuficiente solubilidad de la indometacina en
ellas, las formulaciones de crema muestran una absorbabilidad pobre
de la indometacina a través de la piel en comparación con la de las
formulaciones de gel.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, se ha
deseado desarrollar una formulación denominada de crema en gel que
presenta ventajas tanto de una formulación de gel como de una
formulación de crema, es decir, una sensación de uso satisfactoria
y una absorbabilidad satisfactoria de la indometacina a través de la
piel, y con este fin se han realizado muchos estudios.
Habitualmente, se mezcla un surfactante en una
formulación de crema con el fin de evitar la separación de fases,
es decir, la separación en una fase aceite y una fase acuosa. Sin
embargo, la mezcla de una gran cantidad de alcohol en una
formulación de crema tiene como resultado la separación de fases de
la preparación en una capa de aceite y una capa acuosa con el
tiempo, debido a que el alcohol inhibe la acción emulsionante del
surfactante. Además, la adición de un agente gelificante a una
formulación de crema en cantidades para que no se formen
irregularidades difícilmente puede evitar dicha separación de fases
de la preparación con el tiempo.
Se conocen algunos documentos de la técnica
anterior que informan de formulaciones de crema en gel que
contienen indometacina, por ejemplo JP 58-185514 A,
JP 59-227818 A, JP 57-126414 A y JP
1-279831 A. Sin embargo, la preparación dada a
conocer en JP 58-185514 A presenta un contenido de
alcohol de 10% en peso o inferior, de manera que la solubilidad y
la absorbabilidad percutánea de la indometacina son pobres. Las
preparaciones dadas a conocer en los demás documentos de la técnica
anterior resultan insatisfactorias debido a que causan
irregularidades específicas de las formulaciones de gel o la
separación de fases de las preparaciones.
En vista de dichas desventajas, se ha demandado
proporcionar una preparación externa de indometacina que presente
una excelente sensación al uso y una excelente absorbabilidad de la
indometacina y que no experimente ninguna separación de fases de la
preparación con el tiempo, de manera que pueda conservar bien un
estado estable.
De acuerdo con lo anterior, un objetivo de la
presente invención es proporcionar una preparación externa de
indometacina que presente una excelente sensación al uso y una
excelente absorbabilidad de la indometacina y que no experimente
ninguna separación de fases de la preparación con el tiempo, de
manera que pueda conservar bien un estado estable. Más
particularmente, un objetivo de la presente invención es
proporcionar una preparación externa de indometacina que se mezcle
con un componente aceite en una cantidad suficiente para que la
preparación proporcione una sensación al uso satisfactoria a pesar
de que se añada alcohol a la preparación en una cantidad suficiente
para disolver la indometacina y que no cause ninguna separación de
fases en una capa de aceite y una capa acuosa, de manera que
presente una estabilidad excelente con el tiempo.
A partir de la consideración de los puntos
anteriormente mencionados, los inventores de la presente invención
han realizado estudios extensivos. Según la presente invención se
proporciona una preparación externa de indometacina que comprende:
0,1 a 3% en peso de indometacina, 25 a 50% en peso de alcohol que
tiene 1 a 3 átomos de carbono, 0,5 a 5% en peso de polímeros
acrílicos, polímeros de celulosa y/o alcohol polivinílico, 7 a 20%
en peso de hidrocarburos y/o ésteres, 20 a 50% en peso de agua, y
0,1 a 10% en peso de uno o más componentes seleccionados de entre
monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán, alcohol
estearílico y monoestearato de polietilenglicol, en el que el
componente seleccionado de entre el grupo que consiste de
monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán, alcohol
estearílico y monoestearato de polietilenglicol presenta un punto
de fusión de 40ºC o
superior.
superior.
Una preparación externa de indometacina de la
presente invención presenta una excelente sensación al uso y una
excelente absorbabilidad y no causa ninguna separación de fases en
una capa de aceite y una capa acuosa, mostrando de esta manera una
estabilidad satisfactoria de la preparación con el tiempo.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
El contenido de indometacina en la preparación
de la presente invención es de entre 0,1 y 3% en peso,
preferentemente de entre 0,2 y 2% en peso, y de manera
particularmente preferente, 0,5 a 1,5% en peso, basados en el peso
total de la preparación.
Entre los ejemplos del alcohol que tiene 1 a 3
átomos de carbono se incluyen metanol, etanol, isopropanol y
n-propanol. Entre ellos resulta más preferente el
isopropanol.
El contenido de alcohol es de 20 a 50% en peso,
preferentemente de 30% a 50% en peso, y con particular preferencia
de 30% a 40% en peso, basados en el peso total de la preparación. En
el caso de que el contenido de alcohol sea inferior al 25% en peso,
la disolución de la indometacina resulta insuficiente de modo que
la absorbabilidad de la indometacina se convierte en
desventajosamente pobre. Por otra parte, el contenido de alcohol
superior al 50% en peso resulta no deseable, debido a que la
preparación se convierte en irritante para la piel y provoca la
separación de fases con el tiempo.
Los polímeros acrílicos, polímeros de celulosa y
alcohol polivinílico son agentes gelificantes. Entre los ejemplos
de ellos se encuentran el polímero carboxivinilo, la
hidroxipropilmetilcelulosa y la etilcelulosa.
El contenido de agente gelificante es de 0,5 a
5% en peso, preferentemente de 0,5 a 2,5% en peso, basados en el
peso total de la preparación.
Algunos ejemplos de hidrocarburos y ésteres
utilizados en la presente invención son el escualeno y la parafina
líquida, el miristato de isopropilo, el adipato de diisopropilo y el
miristato de octildodecilo.
El contenido del componente o componentes
adicionales, es decir, el componente o componentes seleccionados de
entre monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán, alcohol
estearílico y monoestearato de polietilenglicol es de 0,1 a 10% en
peso, con particular preferencia de 0,1 a 5% en peso, basados en el
peso total de la preparación. Un contenido del componente o
componentes adicionales indicados anteriormente inferior al 0,01% en
peso no resulta deseable debido a que no puede evitarse la
separación de fases de las preparaciones con el tiempo. Por otra
parte, un contenido del componente o componentes adicionales
superior al 10% en peso tampoco resulta deseable, debido a que la
consistencia de la preparación se incrementa hasta que la
preparación se hace consistente, proporcionando una sensación al
uso insatisfactoria.
Todos los componentes adicionales presentan
puntos de fusión de 40ºC o superior, preferentemente de 50ºC o
superior. En el caso de que los puntos de fusión sean inferiores a
40ºC, difícilmente puede evitarse la separación de fases de la
preparación con el tiempo.
La expresión "monoestearato de glicerilo"
utilizada en la presente invención se refiere a una mezcla de
monoestearato de \alpha-glicerilo, monoestearato
de \beta-glicerilo y otro éster o ésteres grasos
de glicerilo, que generalmente se utiliza como un material de base.
Entre los ejemplos de monoestearato de glicerilo comercialmente
disponibles se incluyen Nikkol MGS-A,
MGS-B, MGS-F20 y
MGS-F40 (nombres comerciales; fabricados por Nikko
Chemicals Co., Ltd.) y Rheodol MS-165, Rheodol
MS-60 (nombres comerciales; fabricados por Kao
Corporation).
Además, el monoestearato de sorbitán utilizado
en la presente invención es un monoestearato obtenido mediante
esterificación de los grupos hidroxilo del anhídrido de sorbitol con
ácido esteárico. Se utiliza generalmente como un material de base.
Entre los ejemplos de monoestearato de sorbitán disponibles
comercialmente se incluyen Nikkol SS-10,
SS-10M (nombres comerciales; fabricados por Nikko
Chemicals Co., Ltd.) y Solgen 50 y Sorman S-300
(nombres comerciales; fabricados por Takeda Chemical Industries,
Ltd.).
Además, como alcohol estearílico utilizado en la
presente invención, por ejemplo, se encuentran disponibles
comercialmente kalcohl (fabricado por Kao Corporation), alcohol
estearílico desodorizante Nikkol (fabricado por Nikko Chemicals
Co., Ltd.), lanette18 (fabricado por Henkel Japan Ltd.), Cono130 S,
Cono130 SS, Cono130 F (fabricados por New Japan Chemical Co.,
Ltd.), NAA-45, NAA-46 (fabricados
por NOF Corporation), y similares.
El monoestearato de polietilenglicol utilizado
en la presente invención es una sustancia que se obtiene mediante
polimerización por adición de ácido esteárico con óxido de etileno o
mediante esterificación de polietilenglicol con ácido esteárico y
se utiliza generalmente como un material de base. Por ejemplo, el
monoestearato de polietilenglicol (fabricado por Nikkon Chemicals
Co., Ltd.) se encuentra disponible comercialmente.
El contenido de agua en la preparación de la
presente invención es de 20 a 50% en peso, preferentemente de 30 a
50% en peso, y con particular preferencia de 40 a 50% en peso,
basado en el peso total de la preparación.
Se observa que la preparación externa de
indometacina de la presente invención puede contener diversos
componentes opcionales, según se desee. Por ejemplo, puede contener
un agente neutralizador, un agente conservante, un agente
estabilizador, un agente humectante, y similares.
En la presente invención, como agente
neutralizador pueden proporcionarse ácidos orgánicos, tales como
ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico y ácido láctico,
ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroclórico, hidróxidos
alcalinos, tales como hidróxido sódico, aminas tales como
trietanolamina, dietanolamina y diisopropanolamina, y
similares.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, como agente conservante pueden
proporcionarse parahidroxibenzoatos, cloruro de benzalconio y
similares.
Además, como agente estabilizante pueden
proporcionarse sulfito sódico, bisulfito sódico,
dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido edético y
similares.
Además, como agente humectante, pueden
proporcionarse alcoholes polihídricos, tales como glicerina,
etilenglicol, propilenglicol, alcohol oleílico,
1,3-butilenglicol, isopropilenglicol,
polietilenglicol, y similares.
La preparación externa de indometacina de la
presente invención presenta un pH habitualmente de 4 a 8, y
preferentemente de 5 a 7, desde los puntos de vista de la
estabilidad de la indometacina, prevención de la irritación de la
piel, y similares.
La preparación externa de indometacina de la
presente invención puede prepararse mediante un método
convencional. Por ejemplo, puede producirse mediante calentamiento
de un material de base aceitoso que contenga uno o más componentes
seleccionados de entre el grupo que consiste de monoestearato de
glicerilo, monoestearato de sorbitán, alcohol estearílico y
monoestearato de polietilenglicol, un componente aceite, y
similares, a una temperatura de 40ºC o superior, para fundirlos por
completo, mezclar el fundido obtenido con un material de base
acuoso al que se haya añadido un agente gelificante, y similares,
hasta obtener una mezcla homogénea, añadir alcohol al que se ha
añadido indometacina a la mezcla homogénea, y mezclar lo resultante
hasta homogeneizar-
lo.
lo.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describe la presente invención
de modo concreto mediante ejemplos. Sin embargo, no debe
considerarse que la presente invención se encuentra limitada por
estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo, 5 gramos de adipato de diisopropilo, y 2 gramos de monoestearato de glicerilo (MGS-F20, nombre comercial; fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd., punto de fusión: 54-58ºC) y se fundieron a aproximadamente 70ºC y el conjunto se mezcló hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 1,5 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 36,0 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC y seguidamente la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa hasta emulsionar la dispersión.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol, y la mezcla se agitó para su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta su dispersión uniforme.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de solución acuosa de ETDA-2Na al 1% y 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadieron 0,8 gramos de diisopropanolamina a 5,2 gramos de agua y la mezcla se agitó hasta su disolución, y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación de crema en gel pálida de color blanco amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo, 5 gramos de adipato de diisopropilo y 0,5 gramos de monoestearato de sorbitán (NIKKOL SS-10M, nombre comercial, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd., punto de fusión: 55-59ºC) y se fundieron a aproximadamente 70ºC y se mezcló el conjunto hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 1,5 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 37,5 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC y después la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa hasta emulsionar la dispersión.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, se añadió la solución obtenida a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de una solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y se añadieron 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadieron 0,8 gramos de diisopropanolamina a 5,2 gramos de agua y la mezcla se agitó hasta la disolución, y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación de crema en gel pálida de color blanco amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo, 5 gramos de adipato de diisopropilo y 2 gramos de alcohol estearílico (alcohol estearílico, nombre comercial, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd., punto de fusión: 56-58ºC) y se fundieron a aproximadamente 70ºC y el conjunto se mezcló hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 1,5 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 36,0 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC y después la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa hasta emulsionar la dispersión.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de una solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y 2 gramos de solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadieron 0,8 gramos de diisopropanolamina a 5,2 gramos de agua y la mezcla se agitó hasta su disolución y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación pálida de crema en gel de color blanco amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo, 5 gramos de adipato de diisopropilo y 2 gramos de monoestearato de polietilenglicol (40 EO.) (NIKKOL MYS-40, nombre comercial, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.; punto de fusión: 42-47ºC) y se fundieron a aproximadamente 70ºC y el conjunto se mezcló hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 1,5 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 36,0 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC y después la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa de la dispersión para emulsionarla.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se agitó vigorosamente.
- (5)
- Se añadieron 0,8 gramos de diisopropilamina a 5,2 gramos de agua y la mezcla se agitó para su disolución y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación pálida de crema en gel de color blanco amarillento.
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Ejemplo
5
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo, 5 gramos de adipato de diisopropilo, 0,5 gramos de monoestearato de sorbitán y 3,5 gramos de monoestearato de glicerilo, y se fundieron a aproximadamente 70ºC y se mezcló el conjunto hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersó 1,0 gramo de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 34,5 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC y después se añadió la dispersión obtenida a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa de la dispersión hasta emulsionarla.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de una solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3), y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadieron 0,5 gramos de diisopropanolamina a 5,5 gramos de agua y la mezcla se agitó hasta su disolución, y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación pálida de crema en gel de color blanco amarillento.
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Ejemplo comparativo
1
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo y 5 gramos de adipato de diisopropilo y se fundieron a aproximadamente 70ºC y se mezcló el conjunto hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 1,5 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 38,0 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC, y después la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa de la dispersión hasta su emulsión.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de una solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadieron 0,8 gramos de diisopropanolamina a 5,2 gramos de agua, y la mezcla se agitó para su disolución y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación pálida de crema en gel de color blanco amarillento.
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Ejemplo comparativo
2
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo y 5 gramos de adipato de diisopropilo y se fundieron a aproximadamente 70ºC y se mezcló el conjunto hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 2 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 37,5 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC, y después la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa de la dispersión hasta su emulsión.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de una solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadió 1 gramo de diisopropanolamina a 5 gramos de agua, y la mezcla se agitó para su disolución y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación pálida de crema en gel de color blanco amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo y 5 gramos de adipato de diisopropilo y 2 gramos de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (50) (HCO-50, marca comercial, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd., punto de fusión: 22-27ºC) se fundieron a aproximadamente 70ºC y se mezcló el conjunto hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 1,5 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 36,0 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC, y después la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa de la dispersión hasta su emulsión.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de una solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadieron 0,8 gramos de diisopropanolamina a 5,2 gramos de agua, y la mezcla se agitó para su disolución y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación pálida de crema en gel de color blanco amarillento.
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Ejemplo comparativo
4
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo, 5 gramos de adipato de diisopropilo y 2 gramos de polisorbato 60 (NIKKOL TS-10, marca comercial, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd., punto de fusión: 30-34ºC) y se fundieron a aproximadamente 70ºC y se mezcló el conjunto hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 1,5 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 36,0 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC, y después la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa de la dispersión hasta su emulsión.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de una solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadieron 0,8 gramos de diisopropanolamina a 5,2 gramos de agua, y la mezcla se agitó para su disolución y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación pálida de crema en gel de color blanco amarillento.
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Ejemplo comparativo
5
- (1)
- Se calentaron 5 gramos de miristato de octildodecilo, 5 gramos de adipato de diisopropilo y 2 gramos de polisorbato-60, y se fundieron a aproximadamente 70ºC y se mezcló el conjunto hasta obtener una mezcla homogénea.
- (2)
- Se dispersaron 2 gramos de polímero carboxivinilo y 0,5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa-2910 en 35,5 gramos de agua caliente a aproximadamente 70ºC, y después la dispersión obtenida se añadió a la etapa (1), seguido de la mezcla vigorosa de la dispersión hasta su emulsión.
- (3)
- Se añadió 1 gramo de indometacina, 3 gramos de L-mentol y 1 gramo de polietilenglicol-400 a 36 gramos de isopropanol y la mezcla se agitó hasta su disolución. A continuación, la solución obtenida se añadió a la etapa (2) y la mezcla se mezcló vigorosamente hasta dispersarla uniformemente.
- (4)
- Se añadió 1 gramo de una solución acuosa de EDTA-2Na al 1% y 2 gramos de una solución acuosa de bisulfito sódico al 2% a la etapa (3) y la mezcla se mezcló vigorosamente.
- (5)
- Se añadió 1 gramo de diisopropanolamina a 5 gramos de agua, y la mezcla se agitó para su disolución y la solución obtenida se añadió a la etapa (4). La mezcla se dispersó vigorosamente bajo enfriamiento, proporcionando una preparación pálida de crema en gel de color blanco amarillento.
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Ejemplo de ensayo
1
Con el fin de estudiar la estabilidad de la
separación de fases de la preparación producida, las preparaciones
respectivas de los Ejemplos 1 a 5 y de los Ejemplos comparativos 1 a
5 se utilizaron para rellenar botellas, respectivamente, que se
almacenaron a 5ºC durante 1 mes. A continuación, se observó y se
evaluó el estado de las preparaciones tras el almacenamiento
puntuando aquellas preparaciones en las que no se había observado
separación de fases en una capa de aceite y una capa acuosa como
"O" y aquellas preparaciones en las que se había observado
dicha separación de fases, como "X". La Tabla 1 muestra los
resultados obtenidos.
A partir de los resultados mostrados en la Tabla
1, puede observarse que las preparaciones de los Ejemplos 1 a 5, en
los que se mezclaron uniformemente uno o más de entre monoestearato
de glicerilo, monoestearato de sorbitán, monoestearato de
polietilenglicol y alcohol estearílico, no mostraron separación de
fases y que eran estables, aunque las preparaciones de los Ejemplos
comparativos 1 a 5 sin dichos compuestos mostraron separación de
fases.
Por lo tanto, se descubrió que un incremento de
la cantidad añadida de agente gelificante, tal como en el caso del
Ejemplo comparativo 2, la adición de un surfactante con un punto de
fusión inferior a 40ºC en el caso de los Ejemplos comparativos 3 y
4, y un incremento de la cantidad de agente gelificante y la adición
de un surfactante con un punto de fusión inferior a 40ºC en
combinación, tal como en el caso del Ejemplo comparativo 5, no
resultó efectivo para prevenir la separación de fases de las
preparaciones.
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Ejemplo de ensayo
2
Con el fin de evaluar la sensación de uso de las
preparaciones de la presente invención, se llevaron a cabo
experimentos mediante la utilización de una formulación de gel y una
formulación de crema ambas con adición de indometacina disponibles
comercialmente, así como las preparaciones de los Ejemplos 1 y 5.
Las evaluaciones de la sensación de uso se realizaron mediante la
comprobación de la sensación de pegajosidad y la presencia de
irregularidades al recubrir un brazo con 0,5 gramos de cada
preparación.
Se asignó una "O" a las preparaciones que
no proporcionaban una sensación de pegajosidad, mientras que se
asignó una "X" a las preparaciones que proporcionaban una
sensación de pegajosidad. Por otra parte, se asignó una "O" a
las preparaciones en las que no se observó la presencia de
irregularidades y una "X" a las preparaciones en las que se
observó la presencia de irregularidades.
La Tabla 2 muestra los resultados de la
evaluación de la sensación de pegajosidad y la Tabla 3 muestra los
resultados de la evaluación de las irregularidades.
A partir de los resultados mostrados en las
Tablas 2 y 3, puede observarse que las preparaciones de los
Ejemplos 1 y 5 no mostraron ni sensación de pegajosidad ni la
presencia de irregularidades, proporcionando una sensación al uso
similar a la de una formulación de crema.
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Ejemplo de ensayo
3
Con el fin de evaluar la absorbabilidad de las
preparaciones de la presente invención, se llevaron a cabo
experimentos sobre la absorbabilidad de la indometacina a través de
la piel mediante la utilización de una formulación de gel y una
formulación de crema preparadas con indometacina disponibles
comercialmente, así como las preparaciones de los Ejemplos 1 y 5.
La evaluación de la absorbabilidad se realizó mediante recubrimiento
de 0,5 gramos de cada preparación en la barriga afeitada de una
rata en un área de 2 cm X 2 cm y midiendo la concentración de
indometacina en la piel 4 horas después de aplicar la preparación.
La Tabla 4 muestra los resultados obtenidos.
A partir de los resultados mostrados en la Tabla
4, puede observarse que la absorción de la indometacina a través de
la piel en el caso de las preparaciones de los Ejemplos 1 y 5 era
más alta que la de la formulación de crema disponible
comercialmente y era igual o superior a la de la formulación de gel
disponible comercialmente.
A partir de los resultados anteriormente
mencionados, se confirmó que la preparación de la presente
invención mostraba una absorbabilidad satisfactoria de la
indometacina a través de la piel y proporcionó una excelente
sensación de uso.
Según la presente invención, se proporciona una
preparación externa de indometacina que presenta una excelente
sensación de uso y una excelente absorbabilidad y no causa
separación de fases en una capa de aceite y una capa acuosa,
mostrando de esta manera una estabilidad satisfactoria de la
preparación con el tiempo.
Claims (2)
1. Preparación externa de indometacina que
comprende: 0,1 a 3% en peso de indometacina, 25 a 50% en peso de
alcohol de 1 a 3 átomos de carbono, 0,5 a 5% en peso de polímeros
acrílicos, polímeros de celulosa y/o alcohol polivinílico, 7 a 20%
en peso de hidrocarburos y/o ésteres, 20 a 50% en peso de agua, y
0,1 a 10% en peso de uno o más componentes seleccionados de entre
monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán, alcohol
estearílico, y monoestearato de polietilenglicol, en la que el
componente seleccionado de entre el grupo que consiste de
monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán, alcohol
estearílico, y monoestearato de polietilenglicol presenta un punto
de fusión de 40ºC o superior.
2. Preparación externa de indometacina según la
reivindicación 1, en la que el componente seleccionado es
monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitán o alcohol
estearílico.
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