ES2200536T3 - Composiciones farmaceuticas topicas que contienen nimesulida. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas topicas que contienen nimesulida.Info
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Abstract
Una composición que comprende nimesulida en una fase solvente-gliceril monooleína que comprende gliceril monooleína en una cantidad del 17-59% en peso de la composición.
Description
Composiciones farmacéuticas tópicas que contienen
nimesulida.
Esta invención se refiere a composiciones de
nimesulida para aplicación tópica.
Nimesulida es un agente
anti-inflamatorio no esteroideo (NDAID) de baja
solubilidad, especialmente en agua. Se ha formulado a diferentes
concentraciones en forma de suspensión en vehículos que contienen
excipientes farmacéuticamente aceptables. Estos vehículos se
componen típicamente de geles acuosos que contienen aproximadamente
nimesulida al 1%. La nimesulida en suspensión puede tener una
actividad terapéutica limitada, ya que su absorción percutánea puede
estar afectada por la dificultad de desprender moléculas libres del
fármaco desde el suspensoide. La nimesulida solubilizada, por otra
parte, puede ofrecer la ventaja de la disponibilidad inmediata de
las moléculas libres del fármaco en el punto receptor, y se han
preparado geles que contienen nimesulida solubilizada mediante
diferentes solventes farmacéuticos. Sin embargo, cuando los
productos que contienen nimesulida solubilizada en forma de gel se
aplican tópicamente ocasionan una desagradable pigmentación
amarillenta en la piel y/o vestimenta.
Se han realizado varios intentos para
proporcionar diferentes tipos de composiciones de nimesulida, entre
los que se incluyen los que describen los documentos
EP-A-0782855 y
EP-A-0812587. En el documento
EP-A-0782855, las partículas de
nimesulida se dispersan (no se disuelven) en un componente base. En
el documento EP-A-0812587, la
nimesulida se incorpora en un medio que se describe vagamente como
"vehículo base que mejora la absorción percutánea", que
comprende agua como ingrediente principal y un tensioactivo como
gliceril monooleína en cantidad de hasta el 12% p/p.
De acuerdo con ello, es un objetivo de la
presente invención proporcionar composiciones de nimesulida que sean
al mismo tiempo efectivas terapéuticamente y no pigmentadoras, o
sustancialmente no pigmentadoras, cuando se aplican tópicamente. Se
ha encontrado que la combinación deseable de propiedades se consigue
en las composiciones de la presente invención. Las composiciones de
la presente invención permiten que la nimesulida penetre en la capa
superior de la piel (capa córnea de la epidermis) rápidamente. Una
vez en el interior de la capa córnea de la epidermis, la nimesulida
puede liberarse más lentamente hacia las capas más profundas de la
piel, lo que resulta ventajoso en el tratamiento de las dolencias en
las que se usa nimesulida.
La invención proporciona una composición para
aplicación tópica que contiene nimesulida en una fase de gliceril
monooleína-solvente que contiene gliceril
monooleína en una cantidad 17-59% en peso de la
composición.
La invención proporciona además una composición
para aplicación tópica que contiene nimesulida en una fase de
gliceril monooleína-solvente, en la que la fase de
gliceril monooleína-solvente tiene una estructura de
cristal líquido.
La invención proporciona además una composición
para aplicación tópica que contiene nimesulida, gliceril monooleína
y un solvente no acuoso. Opcionalmente, la composición puede
contener también un agente gelificante, agua y otros aditivos.
La nimesulida se usa preferentemente en la
composición en una cantidad del 0,1-5% en peso, más
preferentemente en una cantidad del 0,1-3% en peso,
más preferentemente en una cantidad del, aproximadamente, 1% en peso
de la composición.
La gliceril monooleína (o monooleato) se usa en
una cantidad del 17-59% en peso de la composición.
La gliceril monooleína está comercialmente disponible en forma de
mezcla de monoglicéridos destilada con un elevado contenido en
monooleína (por ejemplo, "GMOrphic" de Eastman Chemicals, EEUU,
o 'Glicerol Monooleato' de un fabricante alternativo).
El solvente no acuoso se usa preferentemente en
cantidad del 40-82% en paso, más preferentemente
60-82% en peso de la composición. El solvente debe
ser farmacéuticamente aceptable, y puede ser, por ejemplo, un
alcohol C_{1-6},
N-metilpirrolidona, un glicol o éter glicol (por
ejemplo, un compuesto C_{2-6} como propilén
glicol, 1,3-butilén glicol, dipropilén glicol o
dietilén glicol), un éter (por ejemplo, un éter
C_{2-6} como dietil éter, o dietilén glicol
monoetil éter (DGME)), o un glicérido C_{8-22} o
glicérido etoxilado (por ejemplo, glicéridos cáprico, caprílico,
araquinoico y behanoico, así como sus derivados etoxilados,
particularmente triglicéridos caprílico/ cáprico, o derivados que
contengan por ejemplo 6 unidades de polioxietileno). También pueden
usarse mezclas de dichos solventes. Se usa preferentemente un
sistema solvente que contenga DGME y un alcohol
C_{1-6} como el etanol, preferentemente con el
DGME en una cantidad del 35-45% en peso y el
alcohol en una cantidad del 25-35% en peso de la
composición. Más preferentemente, se usa DGME como único solvente,
preferentemente en una cantidad del 40-82% en peso,
más preferentemente en una cantidad de 60-82% en
peso de la composición.
La composición puede también contener
opcionalmente un agente gelificante como hidroxipropilcelulosa o un
dióxido de silicio vaporizado (por ejemplo,
Cab-O-Sil). Se usa preferentemente
hidroxipropilcelulosa. Aunque no se requieren agentes gelificante,
pueden ayudar a mantener la integridad estructural a largo plazo y
pueden influir en la estabilidad durante la vida en almacenamiento
del producto terminado. Los agentes gelificantes pueden,
adicionalmente, ofrecer mayor flexibilidad al formulador en el
diseño de productos finales de diferente consistencia y niveles de
espesor. Preferentemente, los agentes gelificantes se usan en una
cantidad del 0,1-10% en peso, más preferentemente
en una cantidad del 0,5-3% en peso de la
composición.
La composición no necesita contener agua. Sin
embargo, puede contenerla opcionalmente, preferentemente en una
cantidad de hasta 15% en peso (por ejemplo, 5-15%
en peso), más preferentemente en una cantidad de hasta el 10% en
peso de la composición.
Pueden incluirse opcionalmente otros ingredientes
en la composición, por ejemplo, oleo-resina de
Caspicum, capsaicina, nicotinatos, alcanfor, mentol, aceite de
turpentina, conservantes (por ejemplo, propilparabeno),
antioxidantes (por ejemplo BHT o BHA), agentes secuestrantes (por
ejemplo, EDTA) o colorantes (por ejemplo azul 1 FD&C o
amarillo#5). Preferentemente, estos aditivos opcionales se incluyen
en una cantidad de hasta el 0,25% en peso, por ejemplo,
0,001-0,25% en peso de la composición.
Preferentemente, la composición es en la forma de
gel, solución, ungüento o pulverizador. Más preferentemente, la
composición es en la forma de un gel. Un gel es fácil de aplicar
-no gotea como lo hace una solución- y su dosificación se controla
generalmente más fácilmente que con un pulverizador. El gel puede
ser un material similar a la gelatina, por ejemplo, formada a
partir de una solución de nimesulida mediante un agente
gelificante. Un pulverizador de nimesulida puede ser una solución
de nimesulida en un dispositivo pulverizador.
Las composiciones de nimesulida pueden usarse en
diferentes indicaciones caracterizadas por dolor e inflamación, o
rigidez. Estas indicaciones son: osteoartritis de las
articulaciones, como rodilla, codo, tobillo o muñeca; reumatismo;
lesiones musculoesqueléticas agudas y/o chichones; calambres
musculares; tirones; esguinces; periartritis; epicondilitis;
tendinitis, bursitis, tenosinovitis; codo de tenista; rigidez en la
espalda; lumbago; ciática; neuralgia; y fibrositis.
Las composiciones pueden prepararse disolviendo
en primer lugar la nimesulida en el(los) solvente(s)
no acuoso(s) para formar una solución. Ésta puede calentarse
hasta 30-90ºC, y mezclarse con gliceril monooleína
calentada previamente a 35-55ºC. Esta etapa de
mezcla puede continuar con agitación y enfriamiento hasta
temperatura ambiente para formar una solución de nimesulida
clara.
Esta solución transparente de nimesulida puede
prepararse de manera alternativa disolviendo en primer lugar
gliceril monooleína en el(los) solvente(s) no
acuoso(s) para formar una solución. Ésta puede calentarse
hasta 30-90ºC, mezclándose con nimesulida seguida de
agitación y enfriamiento hasta temperatura ambiente para formar una
solución clara de nimesulida.
Opcionalmente, puede mezclarse un agente
gelificante con la solución de nimesulida, bien directamente o en
forma de gel preparado con el(los) solvente(s) no
acuoso(s). Si se incluyen en la composición agua y otros
aditivos opcionales, éstos pueden mezclarse con la composición en
la etapa final.
La presente invención hace posible proporcionar
composiciones, que tienen la ventaja de que no dejan pigmentación
amarilla en la piel o vestimenta tras su aplicación. Se cree que
las composiciones de nimesulida de la presente invención pueden
tener la estructura de cristal líquido.
Las composiciones se aplican de forma tópica
sobre la piel, que debe estar limpia y que debe limpiarse
preferentemente antes del uso. La limpieza proporciona una mejor
superficie para la penetración de la composición; permitiendo de
esta forma evitar la pigmentación e impidiendo que los materiales
de la superficie como sal o suciedad formen un complejo con
cualquier agente gelificante presente y coagulen la composición.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
| Dietilén glicol monoetil éter (DGME) | 81% p/p |
| Hidroxipropilcelulosa | 1% p/p |
| Nimesulida | 1% p/p |
| Gliceril monooleína | 17% p/p |
Se disolvió la nimesulida en DGME para formar una
solución clara, que se calentó a 43-47ºC. Se calentó
gliceril monooleína hasta 43-47ºC y se mezcló con la
solución anterior para formar una solución clara, que se mezcló y
enfrió hasta temperatura ambiente. La velocidad de mezcla se
incrementó lo suficiente para crear un vórtice de mezcla, y se
añadió hidroxipropilcelulosa. La mezcla se continuó hasta obtención
de un gel claro.
| Dietilén glicol monoetil éter (DGME) | 63,1% p/p |
| Hidroxipropilcelulosa | 1,4% p/p |
| Nimesulida | 1% p/p |
| Gliceril monooleína | 34,5% p/p |
Se obtuvo un gel usando el procedimiento descrito
en el Ejemplo 1
| Dietilén glicol monoetil éter (DGME) | 82% p/p |
| Nimesulida | 1% p/p |
| Gliceril monooleína | 17% p/p |
Se disolvió la nimesulida en DGME para formar una
solución clara, que se calentó a 43-47ºC. Se calentó
gliceril monooleína hasta 43-47ºC y se mezcló con la
solución anterior para formar una solución clara, que se mezcló y
enfrió hasta temperatura ambiente.
Tras inspección visual, se observó un medio claro
y transparente sin que se observaran cristales de nimesulida,
sugiriendo que la nimesulida estaba únicamente presente en
solución. Las composiciones de los Ejemplos se consideraron
físicamente estables; por ejemplo, fue posible mantenerlas a 40ºC
durante 60 días o más.
Claims (18)
1. Una composición que comprende nimesulida en
una fase solvente-gliceril monooleína que comprende
gliceril monooleína en una cantidad del 17-59% en
peso de la composición.
2. Una composición que comprende nimesulida en
una fase solvente-gliceril monooleína, en la que la
fase solvente-gliceril monooleína tiene una
estructura de cristal líquido.
3. Una composición que comprende nimesulida en
una cantidad del 0,1-5% en peso de la composición;
gliceril monooleína en una cantidad del 17-59% en
peso de la composición y un solvente no acuoso en una cantidad del
40-82% en peso de la composición.
4. Una composición según la reivindicación 3, en
la que la nimesulida se usa en una cantidad del
0,1-3% en peso, preferentemente en una cantidad de,
aproximadamente, l% en peso de la composición.
5. Una composición según las reivindicaciones 3 ó
4, en la que el solvente no acuoso es DGME usado en una cantidad del
35-45% en peso de la composición, y etanol en una
cantidad del 25-35% en peso de la composición.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 4, en la que el solvente no acuoso es DGME
usado en una cantidad del 40-82% en peso,
preferentemente en una cantidad del 60-82% en peso
de la composición.
7. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, que además comprende un agente gelificante
en una cantidad del 0,5-3% en peso de la
composición.
8. Una composición según la reivindicación 7, en
la que el agente gelificante es hidroxipropilcelulosa.
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, que además comprende agua en una cantidad
del 0-15% en peso de la composición.
10. Una composición según la reivindicación 9, en
la que se usa agua en una cantidad del 0-10% en peso
de la composición.
11. Una composición según las reivindicaciones 9
ó 10, en la que la composición no contiene nada de agua.
12. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 11, que además comprende al menos otro aditivo
en una cantidad de hasta 0,25% en peso, preferentemente
0,001-0,25% de la composición.
13. Una composición según la reivindicación 12,
en la que al menos se selecciona otro aditivo entre el grupo formado
por oleo-resina de Caspicum, capsaicina,
nicotinatos, alcanfor, mentol, aceite de turpentina, conservantes
como propilparabeno, antioxidantes como BHT o BHA, agentes
secuestrantes como EDTA o colorantes como azul 1 FD&C o amarillo
#5.
14. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la composición es en forma
de gel, solución, ungüento o pulverizador; preferentemente
un gel.
15. Un procedimiento para la preparación de una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende las siguientes etapas:
- (I)
- disolver nimesulida en solvente(s) no acuoso(s) para formar una solución, que se calienta hasta 30-90ºC
- (II)
- mezclar dicha solución con gliceril monololeína, calentada previamente hasta 35-55ºC.
- (III)
- seguida de agitación y enfriamiento hasta temperatura ambiente para formar una solución clara de nimesulida.
16. Un procedimiento para la preparación de una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende las siguientes etapas:
- (I)
- disolver gliceril monololeína en solvente(s) no acuoso(s) para formar una solución, que se calienta hasta 30-90ºC
- (II)
- mezclar dicha solución con nimesulida
- (III)
- seguida de agitación y enfriamiento hasta temperatura ambiente para formar una solución clara de nimesulida.
\newpage
17. El procedimiento de las reivindicaciones 15 ó
16, que además comprenda la etapa de:
- (IV)
- mezclar un agente gelificante con la solución de nimesulida, bien en solitario o en forma de gel preparado con el(los) solvente(s) no acuoso(s).
18. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, que además comprenda la etapa de:
- (V)
- mezclar agua con la solución o gel.
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