MXPA01001606A - Compuestos farmaceuticos topicos que contienen nimesulida. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con composiciones de nimesulida para aplicacion topica.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS TÓPICAS QUE CONTIENEN NIMESULIDA La presente invención se relaciona con composiciones de nimesulida para aplicación tópica. La nimesulida es un agente anti-inflamatorio no esteroide (NSAHD), de escasa solubilidad, especialmente en el agua. Se ha formulado en varias concentraciones como una suspensión en vehículos que contienen excipientes farmacéuticamente aceptables. Típicamente, estos vehículos constan de geles acuosos que contienen alrededor de 1% de nimesulida. La nimesulida en suspensión puede tener una actividad terapéutica limitada, pues su absorción percutánea se ve menoscabada por la dificultad de liberar moléculas de medicamentos libres, a partir del suspensoide. La nimesulida solubilizada, por otro lado, puede ofrecer la ventaja de poner moléculas de medicamentos libres a disposición inmediata del sitio receptor; se han preparado geles que comprenden .nimesulida solubilizada haciendo uso de distintos solventes farmacéuticos. Empero, cuando se aplican tópicamente los productos en gel que comprenden la nimesulida solubilizada, producen una mancha amarillenta desagradable en la piel y/o la ropa. Se han realizado muchos intentos para ofrecer composiciones de nimesulida de varias clases. Incluyen los descritos en EP-A-0782855 y EP-A-0812587. En EP-A-0782855, las partículas de nimesulida se dispersan (no se disuelven) en un componente base. En EP-A-0812587, la nimesulida se incorpora en un medio vagamente descrito como una "base vehicular que mejora la absorción percutánea", que comprende el agua como un ingrediente esencial y hasta 12% p/p de surfactante, como la monooleína de glicerilo. Por tanto, un objetivo de la presente invención es ofrecer composiciones de nimesulida que sean terapéuticamente efectivas y no produzcan manchas o que esencialmente 1 no produzcan manchas al aplicarlas tópicamente. Se ha detectado que esta combinación 2 deseable de propiedades se logra en las composiciones de la presente invención. Las 3 composiciones de la presente invención pueden permitir que la nimesulida penetre rápidamente 4 la capa superior de la piel (síratum corneum). Una vez que se encuentre en la stratum corneum, la nimesulida puede liberarse más lentamente en las capas más profundas de la piel, lo 6 cual es ventajoso en el tratamiento de las condiciones para las que se usa la nimesulida. 7 La invención ofrece una composición para aplicación tópica que comprende la 8 nimesulida en una fase solvente de monooleína de glicerilo con 17-59% de monooleína de "^^ 9 glicerilo por peso de la composición. 10 La invención asimismo ofrece una composición para aplicación tópica que 11 comprende la nimesulida en una fase de solvente de monooleína de glicerilo, en donde la fase 12 de solvente de monooleína de glicerilo puede tener estructura de cristal líquido. 13 La invención asimismo ofrece una composición para aplicación tópica que 1 comprende nimesulida, monooleína de glicerilo y un solvente no acuoso. Optativamente, la composición también puede comprender un agente gelificante, agua y demás aditivos. 16 Preferentemente, se usa en la composición 0.1-5% de nimesulida por peso, más 17 preferentemente 0.1-3% por peso, más preferentemente alrededor de 1% por peso de la 18 composición. 19 Puede usarse en una cantidad tan baja como 10-45% por peso, preferentemente 17-45% por peso, más preferentemente 17-59% por peso en relación a la composición de 21 monooleína de glicerilo (o monooleato). La monooleína de glicerilo está disponible 22 comercialmente como una mezcla de monoglicérido destilado con un elevado contenido de 1 monooleína (por ejemplo, "GMOrphic" de Eastman Chemicals, USA, o "Monooleato de 2 Glicerilo" de un fabricante alternativo). 3 Se usa preferentemente 40-82% de solvente no acuoso por peso, más 4 preferentemente 60-82% por peso, de la composición. El solvente debiera ser aceptable farmacéuticamente y, por ejemplo, puede ser alcohol Ci-ß, N-metilpirrolidona, un glicol o un 6 éter glicólico (por ejemplo, un composición C2-ß como el propilenglicol, 1,3-butilenglicol, 7 dipropilenglicol o dietilenglicol), un éter (por ejemplo, un éter C2-ß como el éter dietílico o éter 8 monoetílico de dietilenglicol (DGME)), o un glicérido C8-22 o glicérido etoxilado (por ejemplo, ~^ 9 los glicéridos cáprico, caprílico, araquinoico y behanóico y derivados etoxilados de los mismos, particularmente triglicéridos caprílico/cáprico o derivados que contienen, por ejemplo, seis 11 unidades de polioxietileno). También pueden usarse mezclas de estos solventes. Se usa 12 preferentemente un sistema de solventes que contiene DGME y un alcohol Ci-ß como el etanol, 13 preferentemente con 35-45% de DGME por peso y 25-35% de alcohol por peso de la 14 composición. Más preferentemente se usa DGME por sí mismo como solvente, preferentemente entre 40-82% por peso, más preferentemente entre 60-82% por peso de la 16 composición. 17 Optativamente, el composición puede también incluir un agente gelificante como 18 la hidroxipropilcelulosa o un dióxido de silicio azufrado (por ejemplo, Cab-O-Sil). Se usa 19 preferentemente hidroxipropilcelulosa. No obstante que no se necesitan agentes gelifícantes, 20 pueden ayudar a mantener la integridad estructural a largo plazo e influir en la estabilidad de la 21 vida en estantes de un producto terminado. Además, los agentes gelificantes pueden ofrecer 22 mayor flexibilidad al fabricante de productos químicos al diseñar productos terminados con consistencia y niveles de grosor variados. Se usa preferentemente 0.1-10% de agentes gelificantes, por peso, más preferentemente 0.5-3% por peso de la composición. No es necesario que la composición contenga agua. Sin embargo, optativamente puede incluir hasta 15% de agua por peso (por ejemplo, 5-15% por peso), más preferentemente hasta 10% por peso de la composición. Optativamente también pueden incluirse otros ingredientes en el composición, por ejemplo, oleorresina cápsica, capsaicina, nicotinatos, alcanfor, mentol, aceite de trementina, preservativos (por ejemplo, propilparabén), antioxidantes (por ejemplo, BHT o BHA), agentes inhibidores (por ejemplo, EDTA) o colorantes (por ejemplo, Azul 1 o Amarillo #5 FD&C). Preferentemente, se incluye hasta 0.25% de tales aditivos optativos, por peso, por ejemplo, 0.001-0.25% por peso de la composición. Preferentemente, el composición tiene forma de gel, solución, ungüento o aerosol. Más preferentemente, el composición tiene forma de gel. Un gel es fácil de aplicar — no se escurre como una solución, y la dosis de un gel habitualmente se controla más fácilmente que la de un aerosol. El gel puede ser un material semejante a la jalea, por ejemplo, formado de una solución de nimesulida mediante la adición de un agente gelificante. Un aerosol de nimesulida puede ser una solución de nimesulida en un dispositivo atomizador. Las composiciones de nimesulida pueden usarse para una variedad de indicaciones caracterizadas por dolor e inflamación o rigidez. Tales indicaciones son osteoartritis de las articulaciones superficiales, como la rodilla, el tobillo, la muñeca y el codo; reumatismo; lesiones músculosequeléticas agudas y/o magulladuras; calambres musculares; esguinces; torceduras; periartritis; epicondilitis; tendonitis; bursitis; tenosinovitis; lesiones en los codos, propias de jugadores de tenis; esguinces de la espalda; lumbago; ciática; neuralgia; y fibrositis. Las composiciones pueden prepararse disolviendo primero la nimesulida en el o los solventes no acuosos para formar una solución. Esta solución puede calentarse a 30-90°C y mezclarse con monooleína de glicerilo, que puede haberse calentado previamente a 35-55°C. Este paso de mezclado puede seguirse por agitación y enfriamiento a la temperatura ambiental, para formar una solución de nimesulida clara. Esta solución de nimesulida clara alternativamente puede prepararse disolviendo primero monooleína de glicerilo en el o los solventes no acuosos para formar una solución. Esta solución puede calentarse a 30-90°C y mezclarse con nimesulida, seguida por agitación y enfriamiento a la temperatura ambiental para formar una solución de nimesulida clara. Optativamente, puede mezclarse un agente gelificante en la solución de nimesulida, ya sea por sí solo o como un gel preparado con el o los solventes no acuosos. Si se incluyen el agua y demás aditivos optativos en el composición, pueden mezclarse en el composición en un paso final. La presente invención posibilita ofrecer composiciones que tienen la ventaja de no dejar manchas amarillas en la piel y en la ropa al aplicarse. Se cree que las composiciones de nimesulida de la presente invención pueden tener forma de estructura de cristal líquido. Las composiciones se aplican tópicamente a la piel, que debe estar limpia y preferentemente debe limpiarse antes del uso. La limpieza ofrece una mejor superficie para que penetre la composición, y de esta manera ayuda a evitar las manchas, e impide que los materiales de la superficie, como son la sal o la mugre, formen un complejo con cualquier agente gelificante presente y coagulen la composición. Los ejemplos siguientes ilustran la invención: Ejemplo 1 Éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) 42.5% p/p Alcohol de Desviación Típica (etanol) 30% p/p Agua 10% p/p Nimesulida 1% p/p Monooleína de glicerilo 16.5% p/p Se disolvió la nimesulida en DGME y etanol para formar una solución, que se calentó a 45°C. Se agregó esta solución calentada, a monooleína de glicerilo, que previamente había sido calentada a 45°C. Se agitó la mezcla y se enfrió a la temperatura ambiental para dar una solución clara, a la cual se le agregó agua. Ejemplo 2 Éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) 40% p/p Alcohol de Desviación Típica (etanol) 25.5% p/p Agua 10% p/p Dióxido de Silicio Azufrado 7% p/p Nimesulida l% p/p Monooleína de glicerilo 16.5% p/p Se disolvió la nimesulida en DGME y etanol para formar una solución, que se calentó a 45°C. Se agregó esta solución calentada a monooleína de glicerilo, que previamente había sido calentada a 45°C. Se agitó la mezcla y se enfrió a la temperatura ambiental para dar una solución clara. Acto continuo se mezcló el agente gelificante (dióxido de silicio) en la solución hasta lograr la consistencia deseada para ofrecer un gel claro. Finalmente, se mezcló agua con el gel. De manera alternativa, se agregó lentamente la nimesulida a DGME a una temperatura de 48-50°C para formar una solución. Se calentó la monooleína de glicerilo a 48-50°C y se agregó lentamente, con mezclado a la solución de nimesulida para dar una solución de nimesulida clara, la cual se enfrió a la temperatura ambiental. Se mezclaron totalmente el etanol y el agente gelificante para formar un gel alcohólico, el cual se mezcló lentamente en la solución de nimesulida a la temperatura ambiental para dar un gel claro. Finalmente, se mezcló el agua con el gel. Ejemplo 3 Éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) 81% p/p Alcohol de Desviación Típica 30% p/p Agua 10% p/p Nimesulida 1% p/p Monooleína de glicerilo 16.475% p/p Capsaicina 0.025% p/p Se preparó un gel claro tal y como se describe en el Ejemplo 1. Acto continuo se agregó la capsaicina en un paso final y se mezcló en el gel hasta que se disolvió y quedó homogéneo. Ejemplo 4 Éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) 81% p/p Hidroxipropilcelulosa 1% p/p Nimesulida 1% p/p Monooleína de glicerilo 17% p/p Se disolvió la nimesulida en DGME para formar una solución clara, la cual se calentó a 43-47°C. Se calentó la monooleína de glicerilo a 43-47°C y se mezcló en la solución para formar una solución clara, la que se mezcló y se enfrió a temperatura ambiental. Se aumentó la velocidad de mezclado lo suficiente para crear un vórtice de mezcla, y se agregó la hidroxipropilcelulosa. Se continuó la mezcla hasta que se obtuvo un gel claro. Ejemplo 5 Éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) 63.1% p/p Hidroxipropilcelulosa 1.4% p/p Nimesulida l% p/p Monooleína de glicerilo 34.5% p/p Se obtuvo un gel haciendo uso del método descrito en el Ejemplo 5. Ejemplo 6 Éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) 82% p/p Nimesulida l% p/p Monooleína de glicerilo 17% p/p Se disolvió la nimesulida en DGME para formar una solución clara, la cual se calentó a 43-47°C. Se calentó la monooleína de glicerilo a 43-47°C y se mezcló en la solución para formar una solución clara, la cual se mezcló y enfrió a temperatura ambiental.

Al realizar la inspección visual, se observó un medio transparente claro y no se observaron cristales de nimesulida, lo que sugiere que la nimesulida se encontraba presente únicamente en solución. Los compuestos de los Ejemplos también resultaron físicamente estables; por ejemplo, fue posible conservarlos a 40°C por espacio de 60 o más días.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende nimesulida en una fase de solvente de monooleína de glicerilo, que comprende 17-59% de monooleína de glicerilo por peso del composición.
2. 2. Una composición que comprende nimesulida en una fase de solvente de monooleína de glicerilo, en el que la fase de solvente de monooleína de glicerilo tiene estructura de cristal líquido.
3. 3. Una composición que comprende 0.1-5% de nimesulida por peso de la composición, 17-59% de monooleato de glicerilo por peso de la composición, y 40-82% de solvente no acuoso por peso de la composición.
4. 4. Una composición conforme a la reivindicación 3, en el que se usa 0.1-3% de nimesulida por peso, preferentemente alrededor de 1% por peso de la composición.
5. 5. Una composición conforme a la reivindicación 3 ó 4, en el que el solvente no acuoso es un sistema de solventes que contiene 35-45% de DGME por peso y 25-35% de etanol por peso de la composición.
6. 6. Una composición conforme a la reivindicación 3 ó 4, en el que se usa 40-82% no acuoso, que es el DGME, por peso de solvente, preferentemente 60-82% por peso de la composición.
7. 7. Una composición conforme a cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 6, que también comprende 0.5-3% de agente gelificante por peso de la composición.
8. 8. Una composición conforme a la reivindicación 7, en el que la hidroxipropilcelulosa es el agente gelificante.
9. 9. Una composición conforme a cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 8, que además comprende 0-15% de agua por peso de la composición.
10. 10. Una composición conforme a la reivindicación 9, en la que se usa de entre 0 a 10% de agua por peso compuesto.
11. 11. Una composición conforme a la reivindicación 9 ó 10, en la que la composición no contiene agua.
12. 12. Una composición conforme a cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11, que además comprende hasta 0.25% de un otro aditivo por peso, preferentemente entre 0.001 -0.25% de la composición.
13. 13. Una composición conforme a la reivindicación 12, en la que por lo menos se selecciona otro aditivo del grupo que consiste de oleorresina cápsica, capsaicina, nicotinatos, alcanfor, mentol, aceite de trementina, preservativos como propilparabén, antioxidantes como BHT o BHA, agentes inhibidores como EDTA o colorantes como el Azul 1 o Amarillo #5 de la FD&C.
14. 14. Una composición conforme a cualesquiera de las reivindicaciones que anteceden, en la que la composición tiene forma de gel, solución, ungüento o aerosol, preferentemente forma de gel.
15. 15. Un proceso para preparar una composición conforme a cualesquiera de las reivindicaciones que anteceden, que comprende los pasos siguientes: (i) disolver la nimesulida en solvente o solventes no acuosos para formar una solución, que se calienta a 30-90°C; (ii) mezclar esta solución con monooleína de glicerilo, que previamente se ha calentado a-35-55°C; (iii) agitar y enfriar a temperatura ambiental para formar una solución de nimesulida clara.
16. 16. Un proceso para preparar una composición conforme a cualesquiera de las reivindicaciones que anteceden, que comprende los pasos siguientes: (i) disolver la nimesulida en solvente o solventes no acuosos para formar una solución, que se calienta a 30-90°C; (ii) mezclar esta solución con nimesulida; (iii) agitar y enfriar a temperatura ambiental para formar una solución de nimesulida clara.
17. 17. El proceso de las reivindicaciones 15 ó 16, que además comprende el siguiente paso: (iv) mezclar un agente gelificante en la solución de mmesulida, ya sea por sí mismo o como gel preparado con el o los solventes no acuosos.
18. 18. El proceso de cualesquiera de las reivindicaciones de la 15 a la 17, que además comprende el paso siguiente: (v) mezclar agua en la solución o el gel.