CZ2001543A3

CZ2001543A3 - Topické farmaceutické přípravky obsahující nimesulid

Info

Publication number: CZ2001543A3
Application number: CZ2001543A
Authority: CZ
Inventors: Koral Embil; Ray Figueroa
Original assignee: Edko Trading And Representation Company Limited
Priority date: 1998-08-12
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2001-10-17
Also published as: AU5189099A; US6818671B1; PL346019A1; CA2340224A1; GB9817573D0; EP1105114A1; HUP0103202A2; YU11401A; CN1322131A; DK1105114T3; DE69908375D1; JP2002522488A; HUP0103202A3; CN1227005C; ATE241348T1; GB2340751B; ES2200536T3; CZ295601B6; RS50116B; EA002694B1

Description

(57)Anotace:

Předmětem tohoto řešení jsou farmaceutické přípravky obsahující nimesulid ve formě gelu, roztoku, masti nebo spreje, s výhodou ve formě gelu, složkami těchto přípravků jsou vedle nimesulidu glycerylmonooleát nebo směs polárních rozpouštědel, jejíž jednou složkou je glycerylmonooleát. Tyto přípravky mohou rovněž obsahovat některá další aditiva a vodu. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu jsou terapeuticky účinné a zároveň při topické aplikaci nezpůsobují žádné nebo jen nepatrné zabarvení.

CZ 2001 - 543 A3

7/ &0ΰ4Topické farmaceutické přípravky obsahující nimesulid

Oblast techniky

Tento vynález se týká nimesulidových přípravků pro topické aplikace.

Dosavadní stav techniky

Nimesulid je nesteroidní protizánětlivá látka (nonsteroidal anti-inflammatory agent - NSAID), která má špatnou rozpustnost, zvláště ve vodě. Dosud známé léčivé přípravky obsahují tuto látku v různých koncentracích ve formě suspenzí v suspendačních činidlech, kterými jsou farmaceuticky akceptovatelná vehikula. Těmito suspendačními činidly jsou obvykle vodné gely obsahující přibližně 1 % nimesulidu. Nimesulid obsažený v suspenzi může mít omezené terapeutické účinky, protože jeho perkutánní absorpce je ztěžována obtížným uvolňováním molekul volného léčiva ze suspendačního činidla.

Solubilizovaný nimesulid může na druhé straně poskytovat výhodu bezprostřední dostupnosti volných molekul léčiva pro receptor, a proto byly připravovány gely obsahující solubilizovaný nimesulid za užití různých farmaceutických rozpouštědel. Jsou-li však tyto gelové produkty obsahující solubilizovaný nimesulid aplikovány topicky, způsobují nepříjemné žlutavé zabarvení pokožky a/nebo oděvů.

Bylo podniknuto mnoho pokusů o přípravu nimesulidových přípravků různých druhů. Jsou jimi mimo jiné přípravky popsané v dokumentech EP-A-0782855 a EP-A-0812587. V přípravku, který • · · ·· • · ♦ · · · ··· ···· · ♦ · · · · • ······· ······· · je popsán v EP-A-0782855 jsou částečky nimesulidu dispergovány (nikoli rozpuštěny) v základní složce přípravku. V EP-A0812587, je popsán přípravek, ve kterém je nimesulid je obsažen v mediu, které je vágně popsáno jako nosičové báze zvyšující perkutánní absorpci, jehož hlavní složkou je jsou voda a povrchově aktivní látka jako glycerylmonooleát v množství do 12 hmotn%.

Podstata vynálezu

Vzhledem k tomu, co bylo uvedeno, jsou předmětem tohoto vynálezu nimesulidové přípravky, které jsou terapeuticky účinné a zároveň při topické aplikaci nezpůsobují zabarvení nebo jimi způsobené zabarvení je minimální. Bylo zjištěno, že tuto žádoucí kombinaci vlastností mají přípravky podle tohoto vynálezu. Přípravky podle tohoto vynálezu umožňují, aby nimesulid rychle pronikl vrchní vrstvou pokožky (stratům corneum). Jakmile nimesulid pronikne přes stratům corneum, může být uvolňován do hlubších vrstev pokožky pomaleji, což je výhodné při léčení chorob, které jsou nimesulidem léčeny.

Tento vynález poskytuje přípravek pro topické aplikace obsahující nimesulid v glycerylmonoolátové rozpouštědlové fázi, jejichž součástí je glycerylmonooleát v množství 17 až 59 hmotn.% přípravku.

Tento vynález dále poskytuje přípravek pro topické aplikace obsahující nimesulid v glycerylmonooleátové rozpouštědlové fázi, přičemž glycerylmonooleátové rozpouštědlové fáze může mít strukturu kapalných krystalů.

Tento vynález dále poskytuje přípravek pro topické aplikace obsahující nimesulid, glycerylmonooleát a nevodné rozpouště- ♦ · φ φ · • · ··♦♦ φ φ · φφφφ φ φ φ dlo. Tento přípravek může rovněž obsahovat gelační činidlo, vodu a jiná aditiva.

Nimesulid je s výhodou v tomto přípravku obsažen v koncentraci 0,1 až 5 hmotn.%, výhodněji v koncentraci 0,1 až 3 hmotn.%, většinou s výhodou v koncentraci blízké 1 hmotn.% přípravku.

Glycerylmonooleát může být používán v koncentracích 10 až 45 hmotn.%, s výhodou v množství 17 až 45hmotn.%, výhodněji v množství 17 až 59 hmotn.% přípravku. Glycerylmonooleát je vyráběn průmyslově jako destilovaná směs monoglyceridů s vysokým obsahem monooleátu (například pod názvem GMOrphic, který je vyráběn firmou Eastman Chemicals, USA, nebo Glycerol Monooleate, vyráběný jiným výrobcem).

Nevodné rozpouštědlo je s výhodou používáno v koncentracích 40 až 82 hmotn.%, výhodněji 60 až 82hmotn.% přípravku. Je třeba, aby toto rozpouštědlo bylo farmaceuticky akceptovatelné a může jím například být alkohol Ci_₆, N-methylpyrrolidon, glykol nebo glykolether (například sloučenina Ci_₆ jako propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dipropylenglykol nebo diethylenglykol), ether (například ether C₂-6 jako diethylether nebo diethylenglykolmonoethylether (DGME) ) , nebo C₈-22 glycerid, případně ethoxylovaný glycerid (například glyceridy kyseliny kapronové, kaprylové, arachové a behenové a jejich ethoxylované deriváty, zvláště triglyceridy kyseliny kapronové a kaprylové nebo deriváty obsahující například šest polyoxyethylenových jednotek). Směsi těchto rozpouštědel mohou rovněž být s výhodou používány jako rozpouštědlový systém obsahující DGME a alkohol Ci-6 jako ethanol, s výhodou s DGME ve množství 35 až 45 hmotn.% a alkohol ve množství 25 až 35hmotn.% přípravku. Výhodněji je DGME používán jako samostatné rozpouštědlo, s výhodou ve množství 40 až 82 hmotn.%, výhodněji v množství 60 až 82 hmotn.% přípravku.

Přípravek může rovněž obsahovat gelační činidlo jako hydroxypropylcelulózu nebo pyrogenní oxid křemičitý (například Cab • · · · · · ·· • · · · · · ··· • · · · · ··· φ φ

O-Sil). S výhodou je používána hydroxypropylcelulóza. Přestože gelační činidla nemusí být použita, mohou napomáhat při udržení dlouhodobé strukturní integrity a mohou ovlivňovat délku expirační doby konečného produktu. Gelační činidla mohou být látkami umožňujícími vyšší flexibilitu složení konečných produktů při jejich variabilní konsistenci a různých úrovních viskozity. S výhodou jsou gelační činidla používána ve množství 0,1 až 10 hmotn.%, výhodněji v množství 0,5 až 3 hmotn.% přípravku.

Přípravek nemusí obsahovat žádnou vodu. Voda však v přípravku může být obsažena, s výhodou v množstvích do hmotn.% (například 5 až 15 hmotn.%), výhodněji ve množství do 10 hmotn.% přípravku.

V přípravku mohou být obsaženy i jiné složky, například přírodní pryskyřice kapsikum, kapsaicin, nikotináty, kafr, menthol, terpentinová silice, konzervační činidla (například propylparaben), antioxidanty (například BHT nebo BHA), maskovací činidla (například EDTA) nebo barviva (například FD&C Blue 1 nebo Yellow #5). S výhodou jsou tato aditiva ve množství do 0,25 hmotn.%, například 0,001 až 0,25 hmotn.% přípravku.

S výhodou je tento přípravek ve formě gelu, roztoku, masti nebo spreje.

Nejvýhodněji má tento přípravek formu gelu. Gel se snadno aplikuje, na rozdíl od roztoku nestéká, a jeho dávkování je obvykle přesnější než dávkování spreje. Gel může být želatinovitá látka, která se například může získávat z roztoku nimesulidu přidáním gelačního činidla. Nimesulidový sprej může být roztok nimesulidu ve sprejovacím zařízení.

Nimesulidové přípravky mohou být používány pro léčbu řady bolestivých zánětlivých onemocnění a onemocnění pohybového ústrojí projevujících se ztuhlostí. Těmito onemocněními jsou osteoarthritida povrchových kloubů, jako kolenního kloubu, kotníku, zápěstí a loketního kloubu; revmatismus; akutní muskuloskeletární poraněni a/nebo pohmoždění; svalové křeče; vy• · · · · · · · • · · ····· • · · · ····· · • · «··· · · · ···· ·· Β kloubení; výrony; periarthritida; epikondilitida; tendinitida; bursitida; tenosynovitida; tenisový loket; bolesti zad; lumbágo; ischias; neuralgie a fibrozitida.

Tyto přípravky mohou být připravovány tak, že se nejdříve nimesulid rozpustí v nevodném rozpouštědle (rozpouštědlech). Vzniklý roztok se může zahřívat na 30 až 90°C a smíchat s glycerylmonooleátem, který byl předem zahřát na 35 až 55 °C. Takto získaná směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti a tím se získá čirý roztok nimesulidu.

Tento čirý roztok nimesulidu může být alternativně připravován tak, že se nejprve rozpustí glycerylmonooleát v nevodném rozpouštědle (rozpouštědlech). Tento roztok se může zahřát na 30 až 90°C smísit s nimesulidem. Takto získaná směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti a tím se získá čirý roztok nimesulidu.

Do roztoku nimesulidu může být přidáno gelační činidlo, a to buď jako takové, nebo jako gel připravovaný s nevodným rozpouštědlem (rozpouštědly). Jsou-li součástí přípravku jiná případná aditiva, mohou být přidávána jako poslední.

Tento vynález umožňuje získání přípravků, které mají tu výhodu, že po aplikaci neponechávají žluté skvrny na pokožce a oděvu. Předpokládá se, že nimesulidové přípravky podle tohoto vynálezu mohou být ve formě kapalných krystalických struktur.

Přípravky jsou aplikovány topicky na pokožku, která má být čistá a je s výhodou před aplikací očištěna. Očištěním se získá lepší povrch pro penetraci přípravku, a očištění tedy dále snižuje možnost tvorby skvrn, a zabraňuje tomu, aby materiály jako sůl nebo nečistoty tvořily komplexy s přítomným gelačním činidlem a koagulovaly přípravek.

Následující příklady jsou ilustrací postupů podle tohoto vynálezu .

• · · · • ♦ · · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 diethylenglykolmonoethylether (DGME) ethanol voda nimesulid glycerylmonooleát

42.5 hmotn.% hmotn.% hmotn.% hmotn.%

16.5 hmotn.%

Nimesulid se rozpustí v DGME a v ethanolu za vzniku roztoku, který se zahřeje na 45°C. Tento zahřátý roztok se přidá ke glycerylmonooleátu, který byl předem zahřát na 45°C. Vzniklá směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti za vzniku či rého roztoku, do kterého se přidá voda.

Příklad 2 diethylenglykolmonoethylether (DGME) ethanol voda pyrogenní oxid křemičitý nimesulid glycerylmonooleát hmotn.%

25.5 hmotn.% hmotn.% hmotn.% hmotn.%

16.5 hmotn.%

Nimesulid se rozpustí v DGME a v ethanolu za vzniku roztoku, který se zahřeje na 45°C. Tento zahřátý roztok se přidá ke glycerylmonooleátu, který byl předem zahřát na 45°C. Vzniklá směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti za vzniku čirého roztoku. Do roztoku se přidá potřebná koncentrace gelačního činidla (oxid křemičitý) a tím se získá čirý gel. Nakonec se do gelu přimíchá voda.

Je možno rovněž postupovat tak, že se nimesulid rozpustí v DGME zahřátém na 48 až 50°C. Glycerylmonooleát zahřátý na 48 až 50°C se za míchání pomalu přidá k roztoku nimesulidu a takto vzniklý čitý roztok nimesulidu se ochladí na teplotu míst• · · · · · · · · ··· ··· ···· ···· ···· ·· · • · ···· · · · ···· · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ·· · · · nosti. Důkladným mícháním směsi ethanolu a gelačního činidlo se připraví alkoholický gel, který se za pomalého míchání přidá při teplotě místnosti do roztoku nimesulidu a tím se získá čirý gel· Nakonec se do gelu přimíchá voda.

Příklad 3 diethylenglykolmonoethylether ethanol voda nimesulid glycerylmonooleát kapsaicin (DGME) 42,5 hmotn.% hmotn.% hmotn.% hmotn.%

16,475 hmotn.%

0,025 hmotn.%

Postupem popsaným v příkladu 1 se připraví čirý gel. Příprava se ukončí přídavkem kapsaicinu a mícháním dokud se kapsaicin nerozpustí a nevznikne homogenní gel.

Příklad 4 diethylenglykolmonoethylether hydroxypropylcelulóza nimesulid glycerylmonooleát (DGME) 81 hmotn.% hmotn.% hmotn.% hmotn.%

Nimesulid se rozpustí v DGME za vzniku čirého roztoku, který se zahřeje na 43 až 47°C. Glycerylmonooleát se zahřeje na 43 až 47°C rozpustí se za míchání v tomto roztoku, za pokračujícího míchání se roztok ochladí na teplotu místnosti. Rychlost míchání se zvýší tak, že se tvoří vír, přidá se hydroxypropylcelulóza a v míchání se pokračuje, dokud se nevytvoří čirý gel.

Přiklad 5 diethylenglykolmonoethylether (DGME) hydroxypropylcelulóza nimesulid glycerylmonooleát

63,1 hmotn.%

1,4 hmotn.% hmotn.%

34,5 hmotn.%

Způsobem popsaným v příkladu 5 se připraví gel.

Příklad 6 diethylenglykolmonoethylether (DGME) nimesulid glycerylmonooleát hmotn.% hmotn.% hmotn.%

Nimesulid se rozpustí v DGME za vzniku čirého roztoku, který se zahřeje na 43 až 47°C. Glycerylmonooleát se zahřeje na 43 až 47°C, rozpustí se za míchání v tomto roztoku a za pokračujícího míchání se roztok ochladí na teplotu místnosti.

Vizuální zkoumání vzniklého roztoku ukazuje, že se jedná o čirou průhlednou substanci, ve které není možno pozorovat krystaly nimesulidu, tj., že nimesulid je pouze ve formě roztoku. Bylo rovněž zjištěno, že přípravky podle těchto příkladů jsou fyzikálně stálé, bylo například možné je udržovat při 40°C po dobu 60 i více dnů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·

1. Přípravek obsahující nimesulid v glycerylmonooleátové rozpouštědlové fázi, vyznačující se tím, že obsah glycerylmonooleátu v tomto přípravku je 17 až 59 hmotn.%.
2. Přípravek obsahující nimesulid v glycerylmonooleátové rozpouštědlové fázi, vyznačující se tím, že tato glycerylmonooleátové rozpouštědlové fáze má strukturu kapalných krystalů.
3. Přípravek obsahující nimesulid, vyznačuj ící se t í m, že obsah nimesulidu v tomto přípravku je 0,1 až

5 hmotn.%, obsah glycerylmonooleátu v tomto přípravku je 17 až 59 hmotn.%, a obsah nevodného rozpouštědla v tomto přípravku je 40 až 82 hmotn.%.
4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsah nimesulidu v tomto přípravku je 0,1 až

3 hmotn.%, s výhodou 1 hmotn.%.
5. Přípravek podle nároků 3 nebo 4, vyznačuj ící se t í m, že zmíněným nevodným rozpouštědlem je rozpouštědlový systém tvořený DGME a ethanolem, přičemž obsah DGME v tomto přípravku je 35 až 45 hmotn.% a obsah ethanolu v tomto přípravku je 25 až 35 hmotn.%.
6. Přípravek podle nároků 3 nebo 4, vyznačuj ící se t í m, že zmíněným nevodným rozpouštědlem je DGME, jehož obsah v tomto přípravku je 60 až 82 hmotn.%, s výhodou 60 až 82 hmotn.%.

·♦ 9
7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje gelační činidlo, jehož obsah v tomto přípravku je 0,5 až 3 hmotn.%.
8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že zmíněným gelačním činidlem je hydroxypropylcelulóza.
9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje vodu, jejíž obsah v tomto přípravku je 0 až 15 hmotn.%.
10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsah vody v tomto přípravku je 0 až 10 hmotn.%.
11. Přípravek podle nároků 9 nebo 10, vyznačuj ící se t i m, že tento přípravek neobsahuje vodu.
12. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 11, v yznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno další aditivum, jehož obsah v tomto přípravku je maximálně 0,25 hmotn.%, s výhodou 0,001 až 0,25 hmotn.%.
13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že zmíněné alespoň jedno další aditivum je zvoleno ze skupiny sestávající z přírodní pryskyřice kapsikum, kapsaicinu, nikotinátů, kafru, mentholu, terpentinové silice, konzervačních činidel jako je propylparaben, antioxidantů jako je BHT nebo BHA, maskovacích činidel jako je EDTA, nebo barviva jako je FD&C Blue 1 nebo Yellow #5.
14. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že tento přípravek má formu gelu, roztoku, masti nebo spreje, s výhodou formu gelu.
15. Způsob přípravy přípravku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jeho jednotlivými kroky jsou:

i) rozpuštění nimesulidu v nevodném rozpouštědle (rozpouštědlech) za vzniku roztoku a zahřátí tohoto roztoku na 30 až 90°C;

ii) smíchání tohoto roztoku s glycerylmonooleátem zahřátým na 35 až 55°C;

iii) zchlazení na teplotu místnosti za současného míchání, kterým vznikne čirý roztok nimesulidu.
16. Způsob přípravy přípravku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jeho jednotlivými kroky jsou:

i) rozpuštění glycerylmonooleátu v nevodném rozpouštědle (rozpouštědlech) za vzniku roztoku a zahřátí tohoto roztoku na 30 až 90°C;

ii) smíchání tohoto roztoku s nimesulidem;

iii) zchlazení na teplotu místnosti za současného míchání, kterým vznikne čirý roztok nimesulidu.
17. Způsob podle nároků 15 nebo 16, vyznačuj ící se t i m, že jeho dalším krokem je:

(iv) přimíchání gelačního činidla do zmíněného roztoku nimesulidu, přičemž toto gelačni činidlo se použije jako takové, nebo ve formě gelu připraveného s nevodným rozpouštědlem (rozpouštědly) .
18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že jeho dalším krokem je:

(v) přimíchání vody do zmíněného roztoku nebo do zmíněného gelu.