CZ295601B6

CZ295601B6 - Farmaceutický přípravek obsahující nimesulid

Info

Publication number: CZ295601B6
Application number: CZ2001543A
Authority: CZ
Inventors: Koral Embil; Ray Figueroa
Original assignee: Edko Trading And Representation Company Limited
Priority date: 1998-08-12
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2005-08-17
Also published as: CZ2001543A3; PL202852B1; AU756007B2; ZA200101689B; JP4653308B2; CN1322131A; EP1105114B1; EA002694B1; EA200100226A1; DE69908375D1; WO2000009117A1; US7479508B2; MXPA01001606A; RS50116B; EP1105114A1; GB2340751B; PL346019A1; GB2340751A; HU225044B1; GB9817573D0

Abstract

Farmaceutický přípravek obsahující nimesulid v glycerylmonooleátové rozpouštědlové fázi, přičemž obsah glycerylmonooleátu v tomto přípravku je 17 až 59 % hmotn. Farmaceutický přípravek obsahující nimesulid je ve formě gelu, roztoku, masti nebo spreje, s výhodou ve formě gelu. Farmaceutický přípravek je terapeuticky účinný a zároveň při topické aplikaci nezpůsobuje žádné nebo jen nepatrné zabarvení.ŕ

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nimesulidových přípravků pro topické aplikace.

Dosavadní stav techniky

Nimesulid je nesteroidní protizánětlivá látka (nonsteroidal anti-inflammatory agent - NSAID), která má špatnou rozpustnost, zvláště ve vodě. Dosud známé léčivé přípravky obsahují tuto látku v různých koncentracích ve formě suspenzí v suspendačních činidlech, kterými jsou farmaceuticky akceptovatelná vehikula. Těmito suspendačními činidly jsou obvykle vodné gely obsahující přibližně 1 % nimesulidu. Nimesulid obsažený v suspenzi může mít omezené terapeutické účinky, protože jeho perkutánní absorpce je ztěžována obtížným uvolňováním molekul volného léčiv ze suspendačního činidla.

Solubilizovaný nimesulid může na druhé straně poskytovat výhodu bezprostřední dostupnosti volných molekul léčiva pro receptor, a proto byly připravovány gely obsahující solubilizovaný nimesulid za užití různých farmaceutických rozpouštědel. Jsou-li však tyto gelové produkty obsahující solubilizovaný nimesulid aplikovány topicky, způsobují nepříjemné žlutavé zabarvení pokožky a/nebo oděvů.

Bylo podniknuto mnoho pokusů o přípravu nimesulidových přípravků různých druhů. Jsou jimi mimo jiné přípravky popsané v dokumentech EP-A-0782855 a EP-A-0812587. V přípravku, který je popsán v EP-A-0782855 jsou částečky nimesulidu dispergovány (nikoli rozpuštěny) v základní složce přípravku. V EP-A-0812587, je popsán přípravek, ve kterém je nimesulid obsažen v médiu, které je vágně popsáno jako „nosičová báze zvyšující perkutánní absorpci“, jehož hlavní složkou je voda a povrchově aktivní látka jako glycerylmonooleát v množství do 12 % hmotn.

Podstata vynálezu

Vzhledem ktomu, co bylo uvedeno, jsou předmětem tohoto vynálezu nimesulidové přípravky, které jsou terapeuticky účinné a zároveň při topické aplikaci nezpůsobují zabarvení nebo jimi způsobené zabarvení je minimální. Bylo zjištěno, že tuto žádoucí kombinaci vlastností mají přípravky podle tohoto vynálezu. Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu umožňuje, aby nimesulid rychle pronikl vrchní vrstvou pokožky (stratům corneum). Jakmile nimesulid pronikne přes stratům corneum, může být uvolňován do hlubších vrstev pokožky pomaleji, což je výhodné při léčení chorob, které jsou nimesulidem léčeny.

Tento vynález poskytuje farmaceutický přípravek pro topické aplikace obsahující nimesulid v glycerylmonooleátové rozpouštědlové fázi, přičemž obsah glycerylmonooleátu v tomto přípravku je v množství 17 až 59 % hmotn. %.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek pro topické aplikace obsahující nimesulid v glycerylmonooleátové rozpouštědlové fázi, přičemž glycerylmonooleátová rozpouštědlová fáze může mít strukturu kapalných krystalů.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek pro topické aplikace obsahující nimesulid, glycerylmonooleát a nevodné rozpouštědlo. Tento farmaceutický přípravek může rovněž obsahovat gelační činidlo, vodu a jiná aditiva.

-1 CZ 295601 B6

Nimesulid je s výhodou v tomto přípravku obsažen v koncentraci 0,1 až 5 % hmotn., výhodněji v koncentraci 0,1 až 3 % hmotn., většinou s výhodou v koncentraci blízké 1 % hmotn. farmaceutického přípravku.

Glycerylmonooleát může být používán v koncentracích 10 až 45% hmotn., s výhodou v množství 17 až 45 % hmotn., výhodněji v množství 17 až 59 % hmotn. farmaceutického přípravku. Glycerylmonooleát je vyráběn průmyslově jako destilovaná směs monoglyceridů s vysokým obsahem monooleátu (například pod názvem „GMOrphic“, který je vyráběn firmou Eastman Chemicals, USA, nebo „Glycerol Monooleate“, vyráběný jiným výrobcem).

Nevodné rozpouštědlo je s výhodou používáno v koncentracích 40 až 82 % hmotn., výhodněji 60 až 82 % hmotn. farmaceutického přípravku. Je třeba, aby toto rozpouštědlo bylo farmaceuticky akceptovatelné a může jím například být alkohol C_b6 alkohol, N-methylpyrrolidon, glykol nebo glykolether (například Ci_₆ sloučenina jako propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dipropylenglykol nebo diethylenglykol), ether (například C₂_6 ether jako diethylether nebo diethylenglykolmonoethylether (DGME)), nebo Cs-₂₂ glycerid, případně ethoxylovaný glycerid (například glyceridy kyseliny kapronové, kaprylové, arachové a behenové a jejich ethoxylované deriváty, zvláště triglyceridy kyseliny kapronové a kaprylové nebo deriváty obsahující například šest polyoxyethylenových jednotek). Směsi těchto rozpouštědel mohou rovněž být s výhodou používány jako rozpouštědlový systém obsahující DGME a Ci_6 alkohol jako ethanol, s výhodou sDGME v množství 35 až 45 % hmotn. a alkohol v množství 25 až 35 % hmotn. přípravku. Výhodněji je DGME používán jako samostatné rozpouštědlo, s výhodou ve množství 40 až 82 % hmotn., výhodněji v množství 60 až 82 % hmotn. přípravku.

Farmaceutický přípravek může rovněž obsahovat gelační činidlo jako hydroxypropylcelulózu nebo pyrogenní oxid křemičitý (například Cab-O-Sil). S výhodou je používána hydroxypropylcelulóza. Přestože gelační činidla nemusí být použita, mohou napomáhat při udržování dlouhodobé strukturní integrity a mohou ovlivňovat délku expirační doby konečného produktu. Gelační činidla mohou být látkami umožňujícími vyšší flexibilitu složení konečných produktů při jejich variabilní konzistenci a různých úrovních viskozity. S výhodou jsou gelační činidla používána ve množství 0,1 až 10 % hmotn., výhodněji v množství 0,5 až 3 % hmotn. přípravku.

Farmaceutický přípravek nemusí obsahovat žádnou vodu. Voda však v přípravku může být obsažena, s výhodou v množstvích do 15 % hmotn. (například 5 až 15 % hmotn.), výhodněji ve množství do 10 % hmotn. přípravku.

Ve farmaceutickém přípravku mohou být obsaženy i jiné složky, například přírodní pryskyřice kapsikum, kapsaicin, nikotináty, kafr, methanol, terpentinová silice, konzervační činidla (například propylparaben), antioxidanty (například BHT nebo BHA), maskovací činidla (například EDTA) nebo barviva (například FD&C Blue 1 nebo Yellow # 5). S výhodou jsou tato aditiva v množství do 0,25% hmotn., například 0,001 až 0,25% hmotn. farmaceutického přípravku.

S výhodou je tento farmaceutický přípravek ve formě gelu, roztoku, masti nebo spreje.

Nejvýhodněji má tento farmaceutický přípravek formu gelu. Gel se snadno aplikuje, na rozdíl od roztoku nestéká, a jeho dávkování je obvykle přesnější než dávkování spreje. Gel může být želatinovitá látka, která se například může získávat z roztoku nimesulidu přidáním gelačního činidla. Nimesulidový sprej může být roztok nimesulidu ve sprejovacím zařízení.

Nimesulidové farmaceutické přípravky mohou být používány pro léčbu řady bolestivých zánětlivých onemocnění a onemocnění pohybového ústrojí projevujících se ztuhlostí. Těmito onemocněními jsou osteoarthritida povrchových kloubů, jako kolenního kloubu, kotníku, zápěstí a loketního kloubu; revmatismus; akutní muskuloskeletámí poranění a/nebo pohmoždění; svalové

-2CZ 295601 B6 křeče; vykloubení; výrony; periarthritida; epikondilitida; tendinitida; bursitida; tenosynovitida; tenisový loket; bolesti zad; lumbágo; ischias; neuralgie a fibrozitida.

Tyto farmaceutické přípravky mohou být připravovány tak, že se nejdříve nimesulid rozpustí v nevodném rozpouštědle (rozpouštědlech). Vzniklý roztok se může zahřívat na 30 až 90 °C a smíchat s glycerylmonooleátem, který byl předem zahřát na 35 až 55 °C. Takto získaná směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti a tím se získá čirý roztok nimesulidu.

Tento čirý roztok nimesulidu může být alternativně připravován tak, že se nejprve rozpustí glycerylmonooleát v nevodném rozpouštědle (rozpouštědlech). Tento roztok se může zahřát na 30 až 90 °C smísit s nimesulidem. Takto získaná směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti a tím se získá čirý roztok nimesulidu.

Do roztoku nimesulidu může být přidáno gelační činidlo, a to buď jako takové, nebo jako gel připravovaný s nevodným rozpouštědlem (rozpouštědly). Jsou-li součástí farmaceutického přípravku jiná případná aditiva, mohou být přidávána jako poslední.

Tento vynález umožňuje získání farmaceutických přípravků, které mají tu výhodu, že po aplikaci neponechávají žluté skvrny na pokožce a oděvu. Předpokládá se, že nimesulidové farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou být ve formě kapalných krystalických struktur.

Farmaceutické přípravky jsou aplikovány topicky na pokožku, která má být čistá a je s výhodou před aplikací očištěna. Očištěním se získá lepší povrch pro penetraci přípravku, a očištění tedy dále snižuje možnost tvorby skvrn, a zabraňuje tomu, aby materiály jako sůl nebo nečistoty tvořily komplexy s přítomným gelačním činidlem a koagulovaly farmaceutický přípravek.

Následující příklady jsou ilustrací postupů podle tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

diethylenglykolmonoethylether (DGME) ethanol voda nimesulid glycerylmonooleát

42.5 % hmotn. 30 % hmotn. 10 % hmotn. 1 % hmotn. 16.5 % hmotn.

Nimesulid se rozpustí v DGME a v ethanolu za vzniku roztoku, který se zahřeje na 45 °C. Tento zahřátý roztok se přidá ke glycerylmonooleátu, který byl předen zahřát na 45 °C. Vzniklá směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti za vzniku čirého roztoku, do kterého se přidá voda.

Příklad 2 diethylenglykolmonoethylether (DGME) ethanol voda pyrogenní oxid křemičitý nimesulid glycerylmonooleát % hmotn.

25.5 % hmotn.

% hmotn.

16.5 % hmotn.

-3CZ 295601 B6

Nimesulid se rozpustí v DGME a v ethanolu za vzniku roztoku, který se zahřeje na 45 °C. Tento zahřátý roztok se přidá ke glycerylmonooleátu, který byl předem zahřát na 45 °C. Vzniklá směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti za vzniku čirého roztoku. Do roztoku se přidá potřebná koncentrace gelačního činidla (oxid křemičitý) a tím se získá čirý gel. Nakonec se do gelu přimíchá voda.

Je možno rovněž postupovat tak, že se nimesulid rozpustí v DGME zahřátém na 48 až 50 °C. Glycerylmonooleát zahřátý na 48 až 50 °C se za míchání pomalu přidá k roztoku nimesulidu a takto vzniklý čirý roztok nimesulidu se ochladí na teplotu místnosti. Důkladným mícháním směsi ethanolu a gelačního činidla se připraví alkoholický gel, který se za pomalého míchání přidá při teplotě místnosti do roztoku nimesulidu a tím se získá čirý gel. Nakonec se do gelu přimíchá voda.

Příklad 3 diethylenglykolmonoethylether (DGME) ethanol voda nimesulid glycerylmonooleát kapsaicin

42,5 % hmotn.

% hmotn.

16,475 % hmotn.

0,025 % hmotn.

Postupem popsaným v příkladu 1 se připraví čirý gel. Příprava se ukončí přídavkem kapsaicinu a mícháním dokud se kapsaicin nerozpustí a nevznikne homogenní gel.

Příklad 4 diethylenglykolmonoethylether (DGME) hydroxypropylcelulóza nimesulid glycerylmonooleát % hmotn.

% hmotn.

Nimesulid se rozpustí v DGME za vzniku čirého roztoku, který se zahřeje na 43 až 47 °C. Glycerylmonooleát se zahřeje na 43 až 47 °C rozpustí se za míchání v tomto roztoku, za pokračujícího míchání se roztok ochladí na teplotu místnosti. Rychlost míchání se zvýší tak, že se tvoří vír, přidá se hydroxypropylcelulóza a v míchání se pokračuje, dokud se nevytvoří čirý gel.

Příklad 5 diethylenglykolmonoethylether (DGME) hydroxypropylcelulóza nimesulid glycerylmonooleát

63,1 % hmotn.

1,4 % hmotn.

% hmotn.

34,5 % hmotn.

Způsobem popsaným v příkladu 5 se připraví gel.

Příklad 6 diethylenglykolmonoethylether (DGME) nimesulid glycerylmonooleát % hmotn.

% hmotn.

-4CZ 295601 B6

Nimesulid se rozpustí v DGME za vzniku čirého roztoku, který se zahřeje na 43 až 47 °C. Glycerylmonooleát se zahřeje na 43 až 47 °C, rozpustí se za míchání v tomto roztoku a za pokračujícího míchání se roztok ochladí na teplotu místnosti.

Vizuální zkoumání vzniklého roztoku ukazuje, že se jedná o čirou průhlednou substanci, ve které není možno pozorovat krystaly nimesulidu, tj., že nimesulid je pouze ve formě roztoku. Bylo rovněž zjištěno, že přípravky podle těchto příkladů jsou fyzikálně stálé, bylo například možné je udržovat při 40 °C po dobu 60 i více dnů.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický přípravek obsahující nimesulid v glycerylmonooleátové rozpouštědlové fázi, vyznačující se tím, že obsah glycerylmonooleátu v tomto přípravku je 17 až 59 % hmotn.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že glycerylmonooleátová rozpouštědlová fáze má strukturu kapalných krystalů.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah nimesulidu v přípravku je 0,1 až 5 % hmotn., obsah glycerylmonooleátu v přípravku je 17 až

59 % hmotn. a obsah nevodného rozpouštědla v přípravku je 40 až 82 % hmotn.

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsah nimesulidu v přípravku je 0,1 až 3 % hmotn., s výhodou 1 % hmotn.

5. Farmaceutický přípravek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že nevodným rozpouštědlem je rozpouštědlový systém tvořený diethylenglykolmonoethyletherem (DGME) a ethanolem, přičemž obsah DGME v přípravku je 35 až 45 % hmotn. a obsah ethanolu v přípravku je 25 až 35 % hmotn.

6. Farmaceutický přípravek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že nevodným rozpouštědlem je DGME, jehož obsah v přípravku je 60 až 82 % hmotn., s výhodou

60 až 82 % hmotn.

7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje gelační činidlo, jehož obsah v přípravku je 0,5 až 3 % hmotn.

8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že gelačním činidlem je hydroxypropylcelulóza.

9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje vodu, jejíž obsah v přípravku je 0 až 15 % hmotn.

10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsah vody v přípravku je 0 až 10 % hmotn.

11. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že neobsahuje vodu.

12. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 11, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno další aditivum, jehož obsah v přípravku je maximálně 0,25 % hmotn., s výhodou 0,001 až 0,25 % hmotn.

13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznačuj ící se tím, že alespoň jedno další aditivum je zvoleno ze skupiny sestávající z přírodní pryskyřice kapsikum, kapsaicinu, nikotinátů, kafru, mentholu, terpentinové silice, konzervačních činidel, antioxidantů, maskovacích činidel nebo barviva.

14. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě gelu, roztoku, masti nebo spreje, s výhodou ve formě gelu.

15. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tí m, že jeho jednotlivými kroky jsou:

i) rozpuštění nimesulidu v nevodném rozpouštědle (rozpouštědlech) za vzniku roztoku a zahřátí tohoto roztoku na 30 až 90 °C;

ii) smíchání tohoto roztoku s glycerylmonooleátem zahřátým na 35 až 55 °C;

iii) míchání a zchlazení na teplotu místnosti za vzniku čirého roztoku nimesulidu.

16. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že jeho jednotlivými kroky jsou:

i) rozpuštění glycerylmonooleátu v nevodném(ých) rozpouštědle(ch) za vzniku roztoku a zahřátí tohoto roztoku na 30 až 90 °C;

ii) smíchání tohoto roztoku s nimesulidem;

17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že jeho dalším krokem je:

(iv) přimíchání gelačního činidla do roztoku nimesulidu, přičemž toto gelační činidlo se použije jako takové nebo ve formě gelu připraveného s nevodným(i) rozpouštědlem(y).

18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že jeho dalším krokem je:

(v) přimíchání vody do roztoku nebo gelu.