JPH10139660A

JPH10139660A - 水溶性アズレン製剤及びその製造法

Info

Publication number: JPH10139660A
Application number: JP30301996A
Authority: JP
Inventors: Yoji Iwayama; 陽治岩山; Kazuo Matsuura; 和夫松浦; Haruo Yamamura; 春男山村; Taketoshi Jinnou; 剛聡神農
Original assignee: TANPEI SEIYAKU KK
Current assignee: TANPEI SEIYAKU KK
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 1998-05-26

Abstract

(57)【要約】【解決手段】本発明の水溶性アズレン製剤は、水溶性
アズレン、非イオン性界面活性剤、大豆リン脂質、石油
系炭化水素、及びゼラチン、エタノール、多価アルコー
ル、カルボキシビニルポリマー、水溶性高分子を含有し
てなる生体組織付着性基剤を配合してなるものとしてい
る。【効果】より一層長期的な安定性を保持することがで
きると共に、製剤の適用部位における屈延性及び付着力
が高いので優れた使用感を発揮するものとなった。そし
て、医薬品の分野において様々な外傷を治療する場合、
患部をより効果的に治療できる期待ができ、また、化粧
品や医薬部外品にも充分に応用できる。さらに、市場流
通過程において品質低下がなく充分な品質保証を行える
等の効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、長期的な安定性を
保持することのできる水溶性アズレン製剤、及びその製
造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】水溶性アズレンは、重要な医薬品として
幅広く応用されており、抗炎症効果、上皮形成促進作用
を有することから胃炎、潰瘍治療薬、口内炎及び咽頭炎
等の治療薬として使用されている。また、眼科領域では
抗アレルギー作用を有することからアレルギー性結膜
炎、眼瞼線炎に使用される他、含そう剤等の外用口腔用
剤としても使用されており、近年では医薬部外品の分野
において歯みがきに使用されている。

【０００３】しかしながら、前記水溶性アズレンは濃青
色の結晶で水に溶けやすい性質を持っており、熱や光に
対して不安定である。そのため、室温で保存すると徐々
に退色し、グアイアズレンに分解する。また、その水溶
液は、弱アルカリ性では比較的安定であるが、ｐＨが５
以下の酸性になると急激に分解する性質を持っている。

【０００４】そこで、このような水溶性アズレンの分解
を抑制することを目的として、例えば特開平７−８９８
５０号公報に記載されているような水溶性アズレンを含
有したカルボキシビニルポリマーゲル製剤が提案されて
いる。この発明は、均質な製剤を得ることができると共
に、より一層長期的な安定性を保持することのできる水
溶性アズレン製剤及びその製造法を提供することを目的
としてなされたものである。この製剤は、クリーム基剤
やゲル基剤、軟膏基剤と混和させて使用することにより
適当な粘度を与えることが可能であり、特に生体組織へ
の付着性を期待する場合、ゲル基剤として知られるカル
ボキシビニルポリマーの利用が適当であると考えられ
る。

【０００５】従来、カルボキシビニルポリマーを応用し
た製剤は、いくつか発明されており、口腔用製剤に応用
した例として特開平７−２６７８３９号公報（ｉ）や特
開平７−１２６１３３号公報（ii）に記載されたような
発明があり、カルボキシビニルポリマーの配合量がそれ
ぞれ２．０、１０．０％以下で口腔粘膜への屈延性、付
着力、侵入力、浸透力に優れるというものである。特に
後者は、非ステロイド系抗炎症剤を配合することによ
り、カルボキシビニルポリマーを高濃度配合しても製剤
の屈延性に優れるというものである。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、（ｉ）
は、カルボキシビニルポリマーの配合量が２．０％を越
えて配合すると屈延性が悪く、発明の目的を達成し得な
いというものであり、その配合量が２．０％以下である
と屈延性に優れるが、実際に使用した場合、口腔粘膜付
着力を実感することができないという問題がある。（i
i）では、屈延性に優れたものを提供するには、非ステ
ロイド系抗炎症剤とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの配合が必須であり、この場合、医薬品以外の医薬部
外品や化粧品に応用できないという問題がある。

【０００７】また、本出願人が先に出願した特開平７−
８９８５０号公報に記載の発明は、クリーム剤、ゲル
剤、軟膏剤等の外用剤として応用されるが、生体組織に
適応する場合の使用実感や組織への付着性が悪いため、
期待される効果が得られないという問題がある。

【０００８】そこで、本発明は、水溶性アズレンのより
一層長期的な安定性を保持すると共にカルボキシビニル
ポリマーを２．０％を越えて配合できるので、生体組織
付着力が実感でき、また、エタノール及び大豆リン脂質
を配合しているので展延性に優れる他、配合する薬剤の
制限を受けないので、医薬品をはじめ、医薬部外品ある
いは化粧品等の各分野において薬事上、許容範囲内で主
薬を自由に配合できるゲル基剤からなる水溶性アズレン
製剤とその製造法を提供することを目的としてなされた
ものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明の水溶性
アズレン製剤は、水溶性アズレン、非イオン性界面活性
剤、大豆リン脂質、石油系炭化水素、及びゼラチン、エ
タノール、多価アルコール、カルボキシビニルポリマ
ー、水溶性高分子を含有してなる生体組織付着性基剤を
配合してなるものとしている。

【００１０】そして、本発明の水溶性アズレン製剤は、
前記水溶性アズレンの配合量を０．０１〜２．５重量
％、大豆リン脂質の配合量を０．００５〜０．５０重量
％、エタノールの配合量を５〜２０重量％、多価アルコ
ールの配合量を３０〜５０重量％、カルボキシビニルポ
リマーの配合量を２．１〜４．０重量％、水溶性高分子
の配合量を１．０〜５．０重量％としたものとすること
ができる。

【００１１】さらに、本発明の水溶性アズレン製剤の製
造法は、水溶性アズレンを非イオン性界面活性剤に配合
し、これを大豆リン脂質及び、非イオン性界面活性剤を
配合した石油系炭化水素中に分散させたものを、さらに
ゼラチン、エタノール、多価アルコール、カルボキシビ
ニルポリマー、水溶性高分子を含有してなる生体組織付
着性基剤に配合したものとしている。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の水溶性アズレン製剤は、
以下のように製造される。

【００１３】先ず、水溶性アズレンを非イオン性界面活
性剤に配合し、石油系炭化水素中に分散させる。この場
合、非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢ１４以上のものを
使用するのが好ましい。なお、ＨＬＢ１４未満のものを
使用すると石油系炭化水素中における水溶性アズレンの
界面活性剤ミセルによる安定な分散が期待できないので
好ましくない。また、水溶性アズレンの配合量は非イオ
ン性界面活性剤に対して０．０１〜２．５重量％とする
のが好ましく、さらに０．０３５〜０．０５重量％とす
るのがより好ましい。

【００１４】石油系炭化水素には予めＨＬＢ３〜９の非
イオン性界面活性剤及び大豆リン脂質を配合しておく。
この場合、ＨＬＢ３未満のものや、ＨＬＢ９を越えるも
のを使用すると石油系炭化水素中に包含させた水溶性ア
ズレンの界面活性剤ミセルが凝集するので好ましくな
い。大豆リン脂質は、主にホスファチジルコリン、ホス
ファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシト
ールなどの成分より構成されるものであり、大豆レシチ
ン、精製大豆レシチン、水素添加大豆レシチンが使用さ
れ、なかでも水素添加大豆レシチンが好ましく使用され
る。その配合量は、製剤全量に対して０．００５〜０．
５０重量％とするのが好ましく、さらに０．０１〜０．
１０重量％とするのがより好ましい。

【００１５】そして前記水溶性アズレンを分散させた石
油系炭化水素をゼラチン、エタノール、多価アルコー
ル、カルボキシビニルポリマー、水溶性高分子を含有し
てなる生体組織付着性基剤に配合し、エマルジョンを安
定化させる。

【００１６】本発明における非イオン性界面活性剤は、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＥＨＣ）、ポリオ
キシエチレンステアリルエーテル（ＰＥＳＥ）、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＥＳＦ）、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ＰＥＡＥ）、グ
リセリン脂肪酸エステル（ＭＳＧ）、モノステアリン酸
ポリエチレングリコール（ＭＳＰＧ）、ソルビタン脂肪
酸エステル（ＳＦ）、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンアルキルエーテル（ＰＰＡＥ）等から選択され
る一種または二種以上が使用され、ＨＬＢ３〜９もしく
はＨＬＢ１４以上のものを上記の中から選択して配合さ
れる。製剤全量に対する配合量は、０．５〜５．０重量
％とするのが好ましく、さらに１．０〜２．０重量％と
するのがより好ましい。なお、非イオン性界面活性剤の
配合量が多くなると、アズレン製剤の有効性が低下する
ので５．０重量％を越える配合は好ましくない。また、
０．５重量％未満であると石油系炭化水素のエマルジョ
ンの形成が十分に行われないので好ましくない。

【００１７】石油系炭化水素としては、流動パラフィ
ン、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、
ワセリン等から選択される一種または二種以上が使用さ
れ、製剤全量に含有される量は、０．５〜１２．０重量
％とするのが好ましく、さらに１．０〜５．０重量％と
するのがより好ましい。

【００１８】多価アルコールは、分子中に２個以上の水
酸基を持つもので例えばグリセリン、プロピレングリコ
ール、エリスリトール、濃グリセリンなどが挙げられる
が、なかでも濃グリセリンが多価アルコールの中から好
ましく使用される。その配合量は、製剤全量に対して３
０〜５０重量％とするのが好ましく、さらに３５〜４５
重量％がとするのがより好ましい。

【００１９】ゼラチンは、低分子量のものから高分子量
のものまで幅広く使用できるが、なかでも低分子量の水
溶性ゼラチンが好ましく使用される。ゼラチンの配合量
は、製剤全量に対して０．１〜１．０重量％としてお
り、好ましくは０．２〜０．５重量％としている。その
配合は、水溶液の状態で配合することが好ましい。

【００２０】水溶性高分子としては、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スなどが使用され、なかでもヒドロキシプロピルセルロ
ースが好ましく使用される。その配合量は、製剤全量に
対して１．０〜５．０重量％とするのが好ましく、さら
に３．０〜４．０重量％とするのがより好ましい。

【００２１】カルボキシビニルポリマーとしては、０．
５％中和溶液の粘度が３，０００〜８０，０００となる
ものを使用することができるが、なかでも３０，０００
〜６０，０００となるものを使用するのが好ましい。そ
の配合量は、製剤全量に対して２．１〜４．０重量％と
するのが好ましく、さらに２．５〜３．０重量％とする
のがより好ましい。

【００２２】中和剤としては、水酸化ナトリウム等が使
用され、屈延性は前記エタノール及び大豆リン脂質によ
り調節される。エタノールの配合量は、５〜２０重量％
とするのが好ましく、さらに１０〜１３重量％とするの
がより好ましい。

【００２３】これら生体組織付着性基剤は、石油系炭化
水素のエマルジョンの形成と安定化を目的として配合さ
れるものであり、特にゼラチンの製剤への配合が、水溶
性アズレンの安定化に寄与する。それぞれの配合量は、
石油系炭化水素の均一な分散が可能な範囲で設定すれば
何ら制約を受けない。

【００２４】この他、必要に応じて金属イオン封鎖剤
（ＥＤＴＡ）、無機塩類等を本発明の効果を損なわない
範囲で配合することができる。

【００２５】従って、本発明の水溶性アズレン製剤は、
水溶性アズレン、非イオン性界面活性剤、大豆リン脂
質、石油系炭化水素、及びゼラチン、エタノール、多価
アルコール、カルボキシビニルポリマー、水溶性高分子
を含有してなる生体組織付着性基剤を配合してなるもの
としている。そして、本発明の水溶性アズレン製剤は、
ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤等に調製することができ、
屈延性、口腔粘膜付着力、皮膚粘着力特性に優れること
から、医薬品の分野では、皮膚疾患外用剤や外用歯周病
治療等に応用でき、皮膚や粘膜の創傷面の鎮痛・殺菌・
消毒・修復・保護・抗炎症作用や乾燥肌の改善、鎮痒作
用を期待する場合に使用できる。また、医薬部外品ある
いは化粧品の分野では、皮膚荒れを防ぐハンドクリーム
や化粧用クリームなど用途に応じて使用できる。

【００２６】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づき、さらに詳細
に説明する。（実施例１〜４の調製法）．表１に示す配合量に従い、ＨＬＢ１４以上の非イオ
ン性界面活性剤を加温融解し、水溶性アズレンを配合す
る。これに石油系炭化水素である流動パラフィンとマイ
クロクリスタリンワックスもしくはワセリンや固形パラ
フィンとの混合物に大豆リン脂質及びＨＬＢ３〜９の範
囲にある非イオン性界面活性剤を加温融解させ、混合攪
拌して水溶性アズレンの非イオン性界面活性剤ミセルを
形成させる。

【００２７】．表１に示す配合量に従い、ゼラチンそ
の他の水溶性基剤を溶解させた水溶液及びＨＬＢ１４以
上の非イオン性界面活性剤を溶解させたエタノールをグ
リセリンに加えて混合攪拌し、これにカルボキシビニル
ポリマーを配合して分散させる。その後、水酸化ナトリ
ウムを溶解させた水溶液で中和した後、水溶性高分子を
配合して混合攪拌する。

【００２８】．にを加えて乳化を行い、油中水型
のエマルジョンを調製して全量１００ｇの水溶性アズレ
ン製剤を作成する。

【００２９】（比較例１〜４の調製法）表２に示す配合
量に従い、実施例と同様の調製法で作成する。ただし、
比較例３、４は、石油系炭化水素及びゼラチンならびに
ヒドロキシプロピルセルロースを配合していない。比較
例１〜４は、エタノール及び大豆リン脂質を配合してい
ない。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

【００３２】次に、上記実施例１及び比較例１につい
て、加速試験（環境温度４０℃）に供した製剤中の水溶
性アズレンの含有率（％）を経時的に測定した。その結
果を表３に示す。表３から明らかなように、本発明の水
溶性アズレン製剤は、加速試験下、６ヶ月経過後にもほ
とんど分解せず、エタノール及び大豆リン脂質の配合に
より、より一層長期的な安定性を保持できることが確認
できた。

【００３３】

【表３】

【００３４】さらに、実施例１、２及び比較例１、２に
ついて、ヒトの口腔粘膜を対象にその塗りやすさ及び生
体組織付着力ならびに屈延性に関する使用感調査を実施
した。塗りやすさの評価は、塗りやすい塗りにくい
特に感じないの３段階評価を実施した。また、生体組
織付着力の評価は、非常に強い、強い、どちらで
もない、弱い、非常に弱いの５段階評価とした。さ
らに、屈延性の評価は、非常に良好、良好、悪
い、非常に悪いの４段階評価とした。

【００３５】その結果、表４に示すようにエタノール、
大豆リン脂質の配合によってカルボキシビニルポリマー
を２．０重量％を越えて配合しても塗りやすく、また表
５より生体組織付着力及び屈延性に優れていることが確
認できた。

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】

【発明の効果】本発明の水溶性アズレン製剤は、以上述
べたように構成されているので、より一層長期的な安定
性を保持することができると共に、製剤の適用部位にお
ける屈延性及び付着力が高いので優れた使用感を発揮す
るものとなった。

【００３９】そして、本発明の水溶性アズレン製剤は、
医薬品の分野において様々な外傷を治療する場合、患部
をより効果的に治療できる期待ができ、また、化粧品や
医薬部外品にも充分に応用できる。さらに、市場流通過
程において品質低下がなく充分な品質保証を行え、ま
た、製造法も比較的簡単であり、製造工程が煩雑化せ
ず、多大な設備を要することもない等の効果を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者神農剛聡大阪府茨木市宿久庄２丁目７番６号丹平製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水溶性アズレン、非イオン性界面活性
剤、大豆リン脂質、石油系炭化水素、及びゼラチン、エ
タノール、多価アルコール、カルボキシビニルポリマ
ー、水溶性高分子を含有してなる生体組織付着性基剤を
配合してなることを特徴とする水溶性アズレン製剤。
【請求項２】前記水溶性アズレンの配合量を０．０１
〜２．５重量％、大豆リン脂質の配合量を０．００５〜
０．５０重量％、エタノールの配合量を５〜２０重量
％、多価アルコールの配合量を３０〜５０重量％、カル
ボキシビニルポリマーの配合量を２．１〜４．０重量
％、水溶性高分子の配合量を１．０〜５．０重量％とし
たことを特徴とする請求項１記載の水溶性アズレン製
剤。
【請求項３】水溶性アズレンを非イオン性界面活性剤
に配合し、これを大豆リン脂質及び、非イオン性界面活
性剤を配合した石油系炭化水素中に分散させたものを、
さらにゼラチン、エタノール、多価アルコール、カルボ
キシビニルポリマー、水溶性高分子を含有してなる生体
組織付着性基剤に配合したことを特徴とする水溶性アズ
レン製剤の製造法。