KR20230039906A - 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230039906A KR20230039906A KR1020210122835A KR20210122835A KR20230039906A KR 20230039906 A KR20230039906 A KR 20230039906A KR 1020210122835 A KR1020210122835 A KR 1020210122835A KR 20210122835 A KR20210122835 A KR 20210122835A KR 20230039906 A KR20230039906 A KR 20230039906A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- stabilizer
- propionic acid
- pharmaceutical composition
- parts
- weight
- Prior art date
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 49
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 24
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 14
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims abstract description 9
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 8
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 4
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 17
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 6
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- -1 felubiprofen Chemical compound 0.000 description 4
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 229960003428 dexibuprofen Drugs 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 2
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FSCGLKWYHHSLST-UHFFFAOYSA-N 2-(3-sulfanylpropanoylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCS FSCGLKWYHHSLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUGVMQFWFVFBX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexyl-1-naphthyl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1CCCCC1 VZUGVMQFWFVFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 description 1
- LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N Ascorbyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019276 ascorbyl stearate Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001321 flunoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N flunoxaprofen Chemical compound N=1C2=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088523 ibuprofen injection Drugs 0.000 description 1
- 229960002595 ibuproxam Drugs 0.000 description 1
- BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N ibuproxam Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NO)C=C1 BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 229950010082 vedaprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, βCD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl β-cyclodextrin, HP-β-CD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000-석시네이트(tocopherol polyethylene glycol 1000-succinate, TPGS), 부틸레이티드하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol, BHA), 아스코르브산(ascorbic acid, ASA), 메티오닌(methionin, MET), 시스테인, 트립토판, 멜라토닌, 글루타민, 아스파라긴, 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 안정화제를 포함함으로써 제조 단계나 보관 단계에서 프로피오닉산 계열 약물의 손실 및 불순물의 생성을 최소화할 수 있다.
Description
본 발명은 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
비스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 통증과 염증 및 해열에 대한 치료로 널리 사용되는 약물로, 골관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 두통, 치통, 생리통 등 다양한 질환에 사용되고 있다. NSAID는 구조에 따라 살리실산, 아세트산, 프로피오닉산, 메페남산, 옥시캄 계열 등으로 구분된다.
프로피오닉산 계열 약물에는 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루비오프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 펠루비프로펜 등이 포함된다. 프로피오닉산 계열 약물은 현재 다양한 상품명으로 진통, 염증 및 발열 등의 치료를 위한 경구 투여용 제제로 시판되고 있다.
한편 프로피오닉산 계열 약물은 빛 또는 열 등 주변 조건에 의해 디카복실화될 수 있고 유연물질을 생성할 수 있으며, 이는 약물의 안정성에 영향을 미치게 된다. 통상적으로 프로피오닉산 계열 약물의 디카복실화 반응은 서서히 진행되나, 액상 상태에서는 반응이 보다 빠르게 진행된다. 이에, 프로피오닉산 계열 약물의 분해 및 유연물질의 발생을 억제하고, 안정성을 높일 수 있는 조성물을 개발하는 것이 중요하다.
본 발명은 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물을 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하고,
상기 안정화제는 β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, βCD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl β-cyclodextrin, HP-β-CD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000-석시네이트(tocopherol polyethylene glycol 1000-succinate, TPGS), 부틸레이티드하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol, BHA), 아스코르브산(ascorbic acid, ASA), 메티오닌(methionin, MET), 시스테인, 트립토판, 멜라토닌, 글루타민, 아스파라긴, 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 프로피오닉산 계열 약물은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 프로피오닉산 계열 약물은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 안정화제는 메티오닌인 약학 조성물.
4. 위 1에 있어서, 상기 안정화제는 상기 프로피오닉산 계열 약물 100 중량부 대비 0.001 내지 5.6 중량부로 포함되는 약학 조성물.
5. 위 1에 있어서, 상기 안정화제는 상기 프로피오닉산 계열 약물 100 중량부 대비 0.01 내지 1.8 중량부로 포함되는 약학 조성물.
6. 위 1에 있어서, 상기 조성물은 액상 형태인 약학 조성물.
7. 위 1에 있어서, 상기 조성물은 주사용인 약학 조성물.
8. 안정화제를 멸균수에 용해시키는 단계; 및
프로피오닉산 계열 약물을 상기 안정화제가 용해된 용액에 첨가하여 용해시키는 단계;를 포함하고,
상기 안정화제는 β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, βCD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl β-cyclodextrin, HP-β-CD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000-석시네이트(tocopherol polyethylene glycol 1000-succinate, TPGS), 부틸레이티드하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol, BHA), 아스코르브산(ascorbic acid, ASA), 메티오닌(methionin, MET), 시스테인, 트립토판, 멜라토닌, 글루타민, 아스파라긴, 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인 약학 조성물의 제조방법.
본 발명의 약학 조성물은 특정 안정화제를 포함함으로써 제조 단계나 보관 단계에서 활성성분인 프로피오닉산 계열 약물의 손실 및 불순물의 생성을 최소화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 가혹 또는 가속 조건에서 성상의 변화가 없고 유연물질이 거의 발생하지 않으며, 프로피오닉산 계열 약물이 안정하게 유지되는 효과를 나타내어, 장기간 저장 가능한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1의 가속안정성 시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 4 내지 6의 가속안정성 시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 6 내지 11의 가혹안정성 시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 6과 비교예 2의 가혹안정성 시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 4 내지 6의 가속안정성 시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 6 내지 11의 가혹안정성 시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 6과 비교예 2의 가혹안정성 시험결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성성분인 프로피오닉산 계열 약물의 분해 및 불순물 생성을 저해시켜 안정성이 개선된 조성물이다.
프로피오닉산 계열 약물은 프로피오닉산 그룹을 포함하는 약물로 비스테로이드 소염제의 한 종류이며, 진통, 염증 및 발열 등의 치료에 사용될 수 있다. 프로피오닉산 계열 약물은 화학식 1의 구조의 프로피오닉산 그룹을 포함하며 이는 프로피온산 그룹으로도 명명된다.
[화학식 1]
프로피오닉산 계열 약물은 화학적 안정성이 낮아 빛, 열 또는 습도 등의 외부 환경에 의해 쉽게 분해될 수 있고, 분해로 인해 유연물질 등이 발생되는 문제가 있다.
본 발명의 약학 조성물은 특정 안정화제를 포함함으로써 활성성분인 프로피오닉산 계열 약물의 손실을 최소화하고 불순물이 증가하는 것을 저해해 안정성이 개선된 약학 조성물을 제공할 수 있다. 즉, 특정 안정화제는 약학 조성물 내에서 안정화제의 역할을 할 수 있다.
프로피오닉산 계열 약물은 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루비오프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 펠루비프로펜, 펜부펜(Fenbufen), 베녹사프로펜(Benoxaprofen), 서프로펜(Suprofen), 피르프로펜(pirprofen), 인도프로펜(indoprofen), 티아프로펜산 (Tiaprofenic acid), 이부프록삼(ibuproxam), 플루녹사프로펜 (Flunoxaprofen), 알미노프로펜(Alminoprofen), 덱스케토프로펜(Dexketoprofen), 베다프로펜(Vedaprofen), 카프로펜(Carprofen), 테폭살린(Tepoxalin) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 프로피오닉산 계열 약물은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
안정화제는 β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, βCD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl β-cyclodextrin, HP-β-CD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000-석시네이트(tocopherol polyethylene glycol 1000-succinate, TPGS), 부틸레이티드하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol, BHA), 아스코르브산(ascorbic acid, ASA), 메티오닌(methionin, MET), 시스테인, 트립토판, 멜라토닌, 글루타민, 아스파라긴 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 상기 안정화제는 조합되어 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 메티오닌을 포함할 수 있다.
안정화제는 프로피오닉산 계열 약물 100 중량부 대비 0.001 중량부 이상 포함될 수 있다.
안정화제는 프로피오닉산 계열 약물 100 중량부 대비 0.001 내지 5.6 중량부, 0.005 내지 5 중량부, 0.002 내지 5 중량부, 0.002 내지 4 중량부, 0.002 내지 3 중량부, 0.002 내지 2.1 중량부, 0.01 내지 1.8 중량부로 포함될 수 있다. 안정화제는 프로피오닉산 계열 약물 100 중량부 대비, 0.05 중량부 이상, 0.05 내지 10 중량부, 0.04 내지 5.6 중량부, 0.02 내지 2.1 중량부 또는 0.01 내지 1.8 중량부로 포함될 수 있다. 예를 들어, 메티오닌은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 100 중량부 대비 0.001 중량부 이상, 0.05 중량부 이상, 0.05 내지 10 중량부, 0.04 내지 5.6 중량부, 0.02 내지 2.1 중량부 또는 0.01 내지 1.8 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 추가 안정화제 또는 가용화제를 더 포함할 수 있다. 상기 추가 안정화제는 전술한 안정화제와 다른 종류의 안정화제를 의미한다.
추가 안정화제는 약학 조성물의 안정성을 보다 향상시킬 수 있는 물질이면 충분하며 그 종류는 제한되지 않는다. 예를 들어, 추가 안정화제는 페놀산, 소르브산(sorbic acid), 소듐설파이트(sodium sulfite), 소듐비설파이트(sodium bisulfite), 소듐 메타비설파이트(sodium metabisulfite), 시스테인(cysteine), 아세틸시스테인(Acetylcysteine), 소듐티오설페이트(sodium thiosulfate),
이산화황(sulphur dioxide), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소듐니트라이트, 아스코르빌 스테아레이트, 아스코르비팔미테이트, 알파-티오글리세롤, 에리소르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 토코페롤, 비타민 E 및 그 유도체, 토코페롤아세테이트, 부틸하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 대두 레시틴, 소듐 티오글리콜레이트, 프로필갈레이트(propyl gallate), 요산, 멜라토닌, 티오우레아, 트립토판(tryptophan), 글루타치온(Glutathione), 머캅토프로피오닐글라이신(Mercaptopropionylglycine), 리포익산(Lipoic acid), 및 이의 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 안정화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 나트륨(EDTA Na) 일 수 있다.
이러한 추가 안정화제는 약물의 즉각적인 안정화에 영향을 줄 수 있으나 즉각적이지 않더라도 장기적으로 안정화에 영향을 줄 수 있다.
가용화제는 아르기닌, 메글루민, 라이신, 히스티딘, 산화마그네슘, 초산나트륨 및 구연산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 가용화제는 L-아르기닌일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 액상 형태(즉 액상 제제) 또는 고체 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 프로피오닉산 계열 약물은 액상 형태일 때 안정성이 더 낮기 때문에 약학 조성물이 액상 형태인 경우 특정 안정화제를 포함함으로써 나타나는 안정성 개선 효과가 보다 우수하다.
일 구현예에 따르면 본 발명의 약학 조성물은 액상 형태의 약학 조성물일 수 있다. 일 구현예에 따르면 본 발명의 약학 조성물은 주사용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 제제화될 수 있다. 약학적 제제의 형태는 제한되지 않고, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 주사용액의 형태일 수 있다.
본 발명은 프로피오닉산 계열 약물 및 특정 안정화제를 포함하는 약학 제제를 제공할 수 있다. 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제에 대해서는 전술한 바 있어, 구체적인 설명은 생략한다.
본 발명의 약학 제제는 액상 형태 또는 고형의 약학 제제일 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 주사용 약학 제제일 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 특정 안정화제를 포함함으로써 프로피오닉산 계열 약물이 분해되거나 불순물(예컨대 유연물질)의 생성이 저해될 수 있다.
또한, 본 발명은 안정화제 및 프로피오닉산 계열 약물을 멸균수에 용해시키는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
멸균수에 용해시키는 단계에서 가용화제 또는 안정화제를 더 첨가할 수있다. 이 때, 안정화제, 가용화제, 안정화제, 프로피오닉산 계열 약물을 첨가하여 용해시키는 순서는 조절될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 프로피오닉산 계열 약물을 용해시킨 후 pH를 7.0 내지 8.5로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 안정화제를 멸균수에 용해시키는 단계; 및
프로피오닉산 계열 약물을 상기 안정화제가 용해된 용액에 첨가하여 용해시키는 단계;를 포함하고,
상기 안정화제는 β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, βCD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl β-cyclodextrin, HP-β-CD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000-석시네이트(tocopherol polyethylene glycol 1000-succinate, TPGS), 부틸레이티드하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol, BHA), 아스코르브산(ascorbic acid, ASA) 및 메티오닌(methionin, MET), 시스테인, 트립토판, 멜라토닌, 글루타민, 아스파라긴, 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 안정화제를 용해시키기 전에 상기 멸균수에 가용화제를 첨가하는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 프로피오닉산 계열 약물을 용해시킨 후 pH를 7.0 내지 8.5로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예컨대, pH를 조절하는 단계는 pH를 7.0 내지 8.5, 7.1 내지 8.4, 7.2 내지 8.3, 7.3 내지 8.2, 7.4 내지 8.1, 7.5 내지 8.0, 7.6 내지 7.9, 7.7 내지 7.9, 또는 7.8 내지 7.9로 조절하는 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
1. 프로피오닉산 계열 약물을 포함하는 액상 조성물 제조
아래의 표 1과 같은 다양한 조성으로 이부프로펜을 포함하는 샘플을 제조하였다(단위: mg). 먼저, 주사용 멸균 정제수를 제조 용기에 넣은 후, 각각 소정 함량의 가용화제와 등장화제와 안정화제를 순차적으로 첨가하면서 완전히 용해시켜 주사제 용액을 제조하였다. 주사제 용액에 적정량의 이부프로펜을 추가하여 완전히 녹인 후 표선을 맞추었다. 그 후 주사제 용액의 pH를 측정하고, pH 조절제를 적당량 추가하여 pH가 7.8~7.9가 되도록 조절하였다. pH가 조절된 주사제를 0.2μm filter로 여과한 후, 주사제 용기에 충전하고 고무마개를 끼운 후 알루미늄 캡으로 캡핑(capping)하였다. 주사제 조제/충전/캡핑 과정에서 공기를 질소로 치환하여 용존 산소를 최소화하였다.
| 구분(mg) | 비교예1 | 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | 실시예4 | 실시예5 | 실시예6 | |
| 이부프로펜 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| L-아르기닌 | 78 | 78 | 78 | 78 | 78 | 78 | 78 | |
| 안정화제 |
EDTA Na 수화물 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| β-사이클로덱스트린 | 0 | 0.16 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| HP-β-CD | 0 | 0 | 400 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| TPGS | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 0 | 0 | 0 | |
| BHA | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 0 | 0 | |
| 아스코르브산 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 | 0 | |
| 메티오닌 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.63 | |
2. 가속보관 조건에서의 안정성 시험
위 1. 프로피오닉산 계열 약물을 포함하는 액상 조성물 제조에서 제조한 주사제 샘플을 아래의 가속보관 조건 하에서 3개월간 보관하였고, 가속안정성 시험을 수행하였다.
- 가속보관 안정성 시험조건 -
(1) 온도 및 습도: 가속보관조건(40℃±2℃, 75% 상대습도)
(2) 샘플포장형태: 무색 투명 바이얼
(3) 보관기간: 제조일로부터 3개월 경과된 시점까지
보관을 시작한 후 1, 2, 3개월의 시점에서 주사제 샘플을 추출하여 이부프로펜이 일정한 농도가 되도록 조절한 용액을 검액으로 하여 USP 원료항의 이부프로펜 유연물질 시험법으로 액체크로마토그래피를 수행하였다. 주사제 내의 유연물질의 생성 정도(%)를 분석하여 그 결과를 표 2, 도 1 및 2에 나타내었다.
<액체크로마토그래피 분석 조건>
검출기 : 자외선 흡광광도계(검출파장 : 254 nm)
컬 럼 : 4.6 × 250 ㎜, C18, 5um
컬럼온도 : 실온
유 속 : 2.0 mL/min
주입량 : 5 uL
이동상 : 클로로아세트산 4.0g을 물 400mL에 녹인 다음 수산화암모늄으로 pH3.0으로 조정한 액과 아세토니트릴 600mL를 혼합한 액
| 구분(%) | 비교예1 | 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | 실시예4 | 실시예5 | 실시예6 |
| 최초 | 0.005 | 0.005 | 0.003 | 0.002 | 0.00002 | 0.039 | 0.0004 |
| 1개월 | 0.039 | 0.037 | 0.019 | 0.011 | 0.005 | 0.053 | 0.003 |
| 2개월 | 0.056 | 0.056 | 0.030 | 0.014 | 0.012 | 0.054 | 0.004 |
| 3개월 | 0.090 | 0.072 | 0.043 | 0.016 | 0.016 | 0.058 | 0.005 |
가속보관 조건에서 비교예 1에 비해 실시예들은 유연물질을 적게 생성하였다. 특히, 실시예 2 및 3은 비교예 1에 비해 가속보관 조건에서 3개월 경과 시 유연물질의 생성 정도가 약 50% 이상 낮았다 (표 2 및 도 1 참조). 또한, 실시예 4 및 6은 비교예 1에 비해 가속보관 조건에서 3개월 경과 시 유연물질의 생성 정도가 약 70% 이상 낮았다 (표 2 및 도 2 참조). 이를 통해 HP-betadex와 토코페롤 또는 그 유도체, BHA 및 메티오닌이 이부프로펜에서 기인하는 유연물의 생성을 효과적으로 억제할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
3. 안정화제의 농도 변화에 따른 안정성 시험
위 2. 가속보관 조건에서의 안정성 시험 결과에서 가장 우수한 효과를 나타낸 메티오닌을 사용하여 안정화제의 농도에 따른 이부프로펜의 안정성에 미치는 영향을 확인하였다.
먼저, 안정화제의 농도 변화에 따른 안정성을 확인하기 위해 아래의 표 3과 같은 다양한 조성으로 이부프로펜을 포함하는 샘플을 제조하였다(단위: mg).
| 구분(mg) | 실시예6 | 실시예7 | 실시예8 | 실시예9 | 실시예10 | 실시예11 |
| 이부프로펜 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| L-아르기닌 | 78 | 78 | 78 | 78 | 78 | 78 |
| EDTA Na 수화물 | 0.1 | 0 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 메티오닌 | 0.63 | 0.63 | 0.42 | 0.01 | 0.9 | 1.8 |
아래의 가혹조건에서 보관을 시작하고 1주, 2주에 시험 샘플들을 추출하여 이부프로펜이 일정한 농도가 되도록 조절한 용액을 검액으로 하여 USP 원료항의 이부프로펜 유연물질 시험법으로 위 2. 가속보관 조건에서의 안정성 시험에 기재된 것과 동일한 조건으로 액체크로마토그래피를 수행하였다. 주사제 내의 유연물질의 생성 정도(%)를 분석하여 그 결과를 표 4, 도 3에 나타내었다.
- 가혹보관 안정성 시험조건 -
(1) 온도 및 습도 : 가혹보관조건 (50℃± 2℃, 75% 상대습도)
(2) 샘플포장형태 : 무색 투명한 바이얼
(3) 시험시점 : 제조일로부터 1, 2 주간 경과된 시점까지
| 구분(%) | 실시예6 | 실시예7 | 실시예8 | 실시예9 | 실시예10 | 실시예11 |
| 최초 | 0.0004 | 0.002 | 0.0004 | 0.0037 | 0.001 | 0.0008 |
| 1주 | 0.005 | 0.005 | 0.008 | 0.011 | 0.002 | 0.001 |
| 2주 | 0.01 | 0.008 | 0.014 | 0.017 | 0.003 | 0.002 |
메티오닌이 0.02 내지 1.8 중량부로 첨가되는 경우 가혹 조건에서 2주 경과 시 유연물질의 생성을 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였다(표 4 및 도 3 참조).
4. 시판 제품과 안정성 비교 시험
이부프로펜 주사제로 시판되고 있는 제품(비교예 2, 칼도롤)과 실시예 6의 안정성을 비교하는 시험을 수행하였다.
아래의 가혹조건에서 보관을 시작하고 1주, 2주, 4주째에 샘플들을 추출하여 이부프로펜이 일정한 농도가 되도록 조절한 용액을 검액으로 하여 USP 원료항의 이부프로펜 유연물질 시험법으로 위 2. 가속보관 조건에서의 안정성 시험 에 기재된 것과 동일한 조건으로 액체크로마토그래피를 수행하였다. 주사제 내의 유연물질의 생성 정도(%)를 분석하여 그 결과를 표 5 및 도 4에 나타내었다.
- 가혹보관 안정성 시험조건 -
(1) 온도 및 습도: 가혹보관조건 (50℃± 2℃, 75% 상대습도)
(2) 샘플포장형태: 무색 투명한 바이얼
(3) 시험시점: 제조일로부터 1, 2, 4 주간 경과된 시점까지
| 구분(%) | 비교예2 | 실시예6 |
| 최초 | 0.053 | 0.0004 |
| 1주 | 0.106 | 0.006 |
| 2주 | 0.137 | 0.013 |
| 4주 | 0.168 | 0.038 |
시판 제품인 비교예 2에 비해 실시예가 가혹 조건에서 유연물질의 생성을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다(표 5 및 도 4 참조).
위 실험결과들을 통해 β-사이클로덱스트린, HP-β-CD, TPGS, BHA, 아스코르브산, 메티오닌 등의 특정 안정화제가 프로피오닉산 계열 약물인 이부프로펜으로부터 유연물질의 생성을 효과적으로 억제하고 안정성을 높이는 것을 확인하였다.
Claims (8)
- 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하고,
상기 안정화제는 β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, βCD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl β-cyclodextrin, HP-β-CD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000-석시네이트(tocopherol polyethylene glycol 1000-succinate, TPGS), 부틸레이티드하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol, BHA), 아스코르브산(ascorbic acid, ASA), 메티오닌(methionin, MET), 시스테인, 트립토판, 멜라토닌, 글루타민, 아스파라긴, 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 약학 조성물,
- 청구항 1에 있어서, 상기 프로피오닉산 계열 약물은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 프로피오닉산 계열 약물은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 안정화제는 메티오닌인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 상기 프로피오닉산 계열 약물 100 중량부 0.001 내지 5.6 중량부로 포함되는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 상기 프로피오닉산 계열 약물 100 중량부 대비 0.01 내지 1.8 중량부로 포함되는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 액상 형태인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 주사용인 약학 조성물.
- 안정화제를 멸균수에 용해시키는 단계; 및
프로피오닉산 계열 약물을 상기 안정화제가 용해된 용액에 첨가하여 용해시키는 단계;를 포함하고,
상기 안정화제는 β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, βCD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl β-cyclodextrin, HP-β-CD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000-석시네이트(tocopherol polyethylene glycol 1000-succinate, TPGS), 부틸레이티드하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol, BHA), 아스코르브산(ascorbic acid, ASA), 메티오닌(methionin, MET), 시스테인, 트립토판, 멜라토닌, 글루타민, 아스파라긴, 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인 약학 조성물의 제조방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210122835A KR20230039906A (ko) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물 |
| PCT/KR2022/013751 WO2023043207A1 (ko) | 2021-09-15 | 2022-09-15 | 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210122835A KR20230039906A (ko) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230039906A true KR20230039906A (ko) | 2023-03-22 |
Family
ID=86005972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210122835A KR20230039906A (ko) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230039906A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101829705B1 (ko) | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정성이 향상된 주사용 조성물 |
-
2021
- 2021-09-15 KR KR1020210122835A patent/KR20230039906A/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101829705B1 (ko) | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정성이 향상된 주사용 조성물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2890523T3 (es) | Preparación de pemetrexed estabilizada | |
| EP2925325B1 (en) | A stabilized pemetrexed formulation | |
| JP5160786B2 (ja) | 医薬組成物及びレボドパ及びカルビドパの使用方法 | |
| HU226117B1 (en) | Stable liquid paracetamol compositions | |
| US9050307B2 (en) | Method for the preparation of a levothyroxine solution | |
| RU2519764C1 (ru) | Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций | |
| JP2020125359A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| JP2006111614A (ja) | 安定化された注射用水溶液製剤 | |
| JP2019502751A5 (ko) | ||
| KR101924786B1 (ko) | 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물 | |
| US20210251931A1 (en) | Levothyroxine liquid formulations | |
| KR20230039906A (ko) | 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물 | |
| JP2019019075A (ja) | ペメトレキセド含有液状医薬組成物 | |
| US20210059967A1 (en) | Liquid parenteral compositions of levothyroxine | |
| KR20230039908A (ko) | 안정성이 향상된 프로피오닉산 약학 조성물 | |
| CN111840215A (zh) | 一种氟比洛芬注射液与容器的组合 | |
| ES2709651T3 (es) | Solución básica de ácido alfa lipoico y sus usos | |
| JP2010047482A (ja) | エダラボン注射液 | |
| JP2005298452A (ja) | アズレン誘導体含有の水性液剤の安定化法 | |
| US20240033215A1 (en) | Injectable formulation with enhanced stability containing dexibuprofen and arginin and their medicine vessel for injection | |
| KR102427941B1 (ko) | 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 | |
| WO2021221101A1 (ja) | シラスタチンを含有する液体製剤及び医薬製品 | |
| US11752097B2 (en) | N-acetylcysteine compositions and methods | |
| JP2009155315A (ja) | 注射剤 | |
| US20030026852A1 (en) | Molecular iodine pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |