TUDr. ]. TRAPLCYÁ A PARTNEŘI advokátní λ fa . ovA kanceiA& 170 00 Praha "i, U průhonu Ač

17f542/JT -o ~σ íi > r - i o - - o íco x><; £ iro j-< rn

O re to řo 77.

I i j t

Způsob přípravy chinolinových, pyridinových a imidazolovýchderivátů

Oblast techniky

Vynález se týká nových chemických způsobů přípravyněkterých chinolinových, pyridinových a imidazolových deri-vátů, které mají farmakologicky využitelné vlastnosti v tomsmyslu, že antagonizují alespoň částečně jeden nebo více účin-ků látek, známých jako angiotensiny, zejména látky známé jakoangiotensin II (dále bude tato látka označována pouze jako"AII"). Vynález se také týká různých chinolinových, pyridino-vých a imidazolových derivátů, které jsou cennými chemickýmimeziprodukty, například pro použití při výše uvedeném způsobu.

Dosavadní stav techniky

Angiotensiny jsou klíčovými meá^tory renin-angioten-sinaldosteronového systému, který je zahrnut v kontrole ho-meostasy a rovnováhy tekutina/elektrolyt u mnoha teplokrev-ných živočichů, včetně člověka. Angiotensin známý jako AIIje produkován z angiotensinu I působením enzymu konvertují-cího angiotensin (ACE - angiotensin converting enzyme), při-čemž angiotensin I je zase produkován z angiotensinogenu pro-teinu krevní plasmy působením enzymu reninu. AII je potentníspasmogen, zejména ve vaskulární oblasti, přičem je o němznámo, že zvyšuje vaskulární resistenci a krevní tlak. Kromětoho je známo, že angiotensiny stimulují uvolňování aldoste-ronu a rezultují v cévním překrvení a hypertensi mechanismemsodíkové a tekutinové retence. Inhibitory AII jsou použitel-né pro omezení nebo prevenci účinků, vyvolaných působenímAII. I když je již znám určitý počet inibitorů AII, existujestále poptávka po alternativních inhibitorech tohoto typua rovněž po účinných syntetických postupech přípravy jakjiž známých, tak i nových inhibitorů AII. Vynález poskytujetakový nový způsob přípravy uvedených angiotensinových inhi-bitorů . - 2 - ».

V související evropské patentové přihlášce, publikova-né pod číslem 412848, je popsána řada chinolinových derivátů(majících ΑΙΙ-antagonistické vlastnosti) obecného vzorce I

ve kterém r! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, fenylovou skupinu nebo substituovanou alky-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž po-sledně uvedená skupina obsahuje jeden nebo více fluo-rových substituentú nebo nese cykloalkylový substi-tuent se 3 až 8 uhlíkovými atomy, hydroxylový substi-tuent, alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými ato-my nebo fenylový substituent, 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve kterécykloalkylová skupina obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomůa alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kar-boxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve kteréalkoxylová skupina- obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,kyano-skupinu, nitro-skupinu, fenylovou skupinu nebofenylalkylovou skupinu, ve které alkylová skupinaobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 3 3 4 R a R jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vo-díku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluor-alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomhalogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovouskupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, aminovou skupi-nu, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, alkylaminovou a dialkylaminovou skupinu s nejvýše6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karbamoylovou skupinu, N-alkylkar-bamoylovou a di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s nej-výše 7 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinu, alkoxy-karbonylovou skupinu, ve které alkoxylová skupinaobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž posledně uvedená skupina nese amino-substituent, hydroxy-substi- tuent nebo alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými3 4 atomy, nebo R a R dohromady tvoři alkylendioxy-skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy připojenou k přilehlým ato-mům uhlíku benzenového zbytku obecného vzorce I, 5

Ra a R jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylo-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu,trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo nitro-skupinu, A znamená methylenovou skupinu X znamená fenylenovou skupinu, která případně nese sub- stituent zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, trifluormethy-lovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu, nebo Xznamená přímou vazbu mezi přilehlou fenylovou skupinoua přilehlým zbytkem A,

;'''Λ 1J 4

Za znamená 1H-tetrazol-5-ylou skupinu, -CO.NH.(1H-tetra- zol-5-yl)ovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce-CO.OR nebo -CO.NH.SO2.R , ve kterém R° znamená atomvodíku nebo netoxický, biologicky degradovatelný zby-tek fysiologicky přijatelného alkoholu nebo fenolua R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovýmiatomy nebo fenylovou skupinu, přičemž libovolný z uvedených fenylových zbytků muže být ne-substituován nebo může nést jeden nebo dva substituenty, ne-závisle zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, atom halogenu, kyano-skupinu a trifluormethylovouskupinu, nebo jejich netoxické soli, s výjimkou methyl-2-/(3-methoxykarbonylchinolin-4-yloxy)methyl/benzoátu.

Specifickým významem pro obecný substituent X, kterýje obzvláště významný, je například p-fenylenová skupina. Výhodným významem pro obecný substituent R^je napří-klad atom vodíku a výhodným významem pro obecný substituentR^ je například methylová skupina, ethylová skupina nebopropylová skupina.

Obzvláště výhodným významem pro obecný substituentZa je například 1H-tetrazol-5-ylová skupina, zejména v pří-padě, kdy je připojena v poloze ortho vzhledem k obecnémusubstituentu X.

Obzvláště výhodnými sloučeninami sloučeninami uvede-nými v uvedené související přihlášce jsou 2-methyl-4-/(2z-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chino-lin, 2-ethyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chi-nolin, 2-ethyl-7-hydroxymethyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin, 2-ethy1-6-(2-fluorethoxy)-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin, 5 2-ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-/(2 '-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin a 2-ethyl-6-isopropoxy-4-/(2 '-(1H-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)- methoxy/chinolin, jakož i jejich netoxické soli.

Rovněž je známa, jak je to například popsáno v sepa-rátní související patentové přihlášce, zveřejněné pod číslem453210, řada pyridinových derivátů (majících rovněž ΑΓΙ-anta-gonistické vlastnosti) obecného vzorce II

ve kterém T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, fenylovou skupinu nebo substituovanoualkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemžposledně uvedená skupina obsahuje jeden nebo vícefluorových substituentů nebo nese cykloalkylový sub-stituent se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxylový sub-stituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylový sub-stituent, 2 T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve kterécykloalkylová skupina obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů 6 a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kar-boxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve kteréalkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alke-nyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylová skupi-na obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, kyano-skupinu,nitro-skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovouskupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlí-kové atomy, znamená atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, aminovou skupinu, alkylaminovou skupi-nu a dialkylaminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovýmiatomy nebo má některý z významu definovaných pro , T je zvolen z množiny zahrnu3Ící atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, případně nesoucíaminovou skupinu, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, fenylkarbonylaminovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, dále karboxylovou skupinu, alkoxykarbony-lovou skupinu, ve které alkoxylová skupina obsahuje 1až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxykarbonylovou skupinu,ve které alkenylová skupina obsahu 3 až 6 uhlíkovýchatomů, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karbamoylovou sku-pinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,N-alkylkarbamoylovou a di-(N-alkyl)karbamoylovou skupi-nu s nejvýše 7 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu,atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinua dialkylaminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovými ato-my, 3-alkylureido-skupinu, ve které alkylová skupinaobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylaminovou sku-pinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo znamená skupi- 12 1 nu obecného vzorce -A .A .E, ve které A znamená kar-bonyloxy-skupinu, A znamená alkylenovou skupinu s 1až 6 uhlíkovými atomy a E je zvolen z množiny zahrnu-jící hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, fenyloxy-skupinu, fenylalkoxylovouskupinu, ve které alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4uhlíkové atomy, pyridylalkoxylovou skupinu, ve kteréalkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4- 7 morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylová sku-pina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylaminovouskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu a di-alkylaminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovými atomy,alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkylsulfonylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, fenylsulfonylaminovou skupinu, sulfamoylaminovouskupinu (-NH.SO2.NH2), karboxamidomethylaminovou sku-pinu (-NH.CH2.CO.NH2), alkanoyloxy-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylkarbonyloxy-skupinu, aminokarbonyl-oxy-skupinu (-O.CO.NH2), alkylaminokarbonyloxy-skupinu,ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové ato-my, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,ve které alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou sku-pinu a di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s nejvýše 7uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 4-morfolinovou skupinu, 1-imidazolylovouskupinu a sukcinimido-skupinu, nebo E znamená skupinuobecného vzorce -A .E , ve kterém A znamená oxy-sku-pinu, oxykarbonylovou skupinu nebo iminovou skupinu aE1 znamená 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycenýheterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a připojený k A^ kruhovým uhlíkovým atomem, nebo AJ i znamena oxykarbonylovou skupinu a E znamena 4-morfoli-novou skupinu nebo 5- nebo 6-členný nasycený hetero-cyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, případ-ně nesoucí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomya připojený k AJ kruhovým dusíkovým atomem, přičemžzbývajícími kruhovými atomy v E jsou atomy uhlíku,nebo T a T dohromady tvoří alkylenovou skupinu se 3až 6 uhlíkovými atomy, přičemž v této skupině můžebýt jedna z methylenových skupin případně nahraženakarbonylovou skupinou, nebo alkenylenovou skupinu se3 až 6 uhlíkovými atomy, znamená atom vodíku, 6 T znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 8 T je zvolen z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, trifluorme-thylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu, U znamená fenylenovou skupinu případně nesoucí substi- tuent zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, alkanoylovou.skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou sku-pinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu, nebo U znamenápřímou vazbu mezi přilehlou fenylovou skupinou a přilehlýmatomem uhlíku nesoucím obecné substituenty T a T , r

Zb znamená 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu, -CO.NH(1H-tetra- zol-5-yl)ovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce 8 9 8 -CO.OT nebo -CO.NH.SO2.T , kde T° znamená atom vodíku nebo netoxický biologicky degradovatelný zbytek fysio-

~ z Q logicky přijatelného alkoholu nebo fenolu a T" znamenaalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cyklo-alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fe-nylovou skupinu, přičemž libovolný z uvedených fenylových zbytků může být ne-substituován nebo může nést jeden nebo dva substituenty nezávis-le zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, přičemž každá z posledně uvedených dvou skupinobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jejich netoxické soli.

Specifickým významem pro obecný substituent U, kterýje obzvláště významný, je například p-fenylenová skupina. Výhodnými významy pro obecné substituenty T1 nebo t\jsou například methylová skupina nebo ethylová skupina. Výhodným významem pro obecný substituent T , je napří-klad atom vodíku, nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylo-vá skupina nesoucí jeden nebo dva substituenty, nezávislezvolené z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou 9 skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atomfluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyano-skupinu atrifluormethylovou skupinu. Výhodným významem pro obecný substituent T4 je napří-klad atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina nebo alkenyloxy-karbonylová skupina. 6 Výhodným významem pro obecný substituent T je napří-klad atom vodíku. Výhodným významem pro T3 a T4 v případě, kdy jsou spo-jeny a dohromady tvoří alkylenovou skupinu, je například tri-methylenová nebo tetramethylenová skupina. Výhodným významem pro obecný substituent Zb je napří-klad 1H-tetrazol-5-ylová skupina, přičemž obzvláště výhodnéje, je-li tato skupina připojena v poloze ortho vzhledem keskupině.

Obzvláště výhodnou kombinací významů je například,když T1 a T3 znamenají oba alkylovou skupinu nebo když T1znamená alkylovou skupinu a T3 společně s T4 tvoří alkyleno-vou skupinu.

Obzvláště zajímavými sloučeninami uvedenými v uvede-né související patentové přihlášce jsou: methyl-2,6-dimethy1-4-/(2' - (TH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methoxy/pyridin-3-karboxylát, 2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-/(2'—(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl- 4-yl)methoxy/chinolin, 6,7-dihydro-2-methyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/5-H-cyklopenta/b/pyridin, methyl-2-ethyl-6-methyl-4-/(21H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/pyridin-3-karboxylát, methyl-6-ethyl-2-methyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/pyridin-3-karboxylát, i.«’AWv <V»V,KV., -1 J..M.I I <.-1- 10 methyl-2,6-diethyl-4-/(21H-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)me-thoxy/pyridin-3-karboxylát, 6,7-dihydro-2-ethyl-4-/2 -(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methoxy-5H-cyklopenta/b/pyridin, 2,6-dimethyl-3-fenyl-4-/(2 -{1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methoxy/pyridin a allyl-2,6-dimethyl-4-/(2^-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)me-thoxy/pyridin-3-karboxylát, a jejich netoxické soli.

Ve výše uvedených zveřejněných evropských patentovýchpřihláškách sloučeniny obecných vzorců I a II zahrnují takéracemické a opticky aktivní formy, které mají využitelné po-psané farmakologické vlastnosti, přičemž uvedené sloučeninymají jedno nebo více chirálních center. Kromě toho genericképojmy, jako například "alkylová skupina" zahrnují jak přímou,tak i rozvětvenou alkylovou skupinu, pokud to samozřejmě po-čet uhlíkových atomů v řetězci umožňuje. Avšak, je-li učině-na zmínka o konkrétní alkylové skupině, jako například opropylové skupině, potom se tato zmínka vztahuje pouze napřímou variantu propylové skupiny, zatímco rozvětvená variantatéto skupiny je označena přímo jako isopropylová skupina.Stejná konvence platí i pro ostatní generické skupiny..

V evropské patentové přihlášce, zveřejněné pod číslem253310, jsou popsány imidazolové deriváty obecného vzorce III 1 1

CH

(III) ve kterém

Alk znamená alkylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, X1 je zvolen z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluo- ru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitro-skupínu, trifluormethylovou skupinu a kyano-skupinu a12. L a L jsou zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, atomfluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy aalkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Tyto sloučeniny jsou v uvedené patentové přihlášce popsányjako látky, které mají ΑΙΙ-antagonistické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Nyní byl nově nalezen jednoduchý alternativní způsobpřípravy některých chinolinových derivátů obecného vzorce Inebo pyridinových derivátů obecného vzorce II, ve kterém Xa U jsou případně substituovány p-fenylenovou skupinou a Zaa Zb znamenají tetrazolylovou skupinu, nebo imidazolovýchderivátů obecného vzorce III, přičemž v uvedených obecnýchvzorcích mají zbývající obecné substituenty některé z výšeuvedených významů.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV - 12 -

(IV) ve kterém Q je zvolen z množiny zahrnující 1) 4-chinolyloxy-zbytek obecného vzorce Va

R

R (Va) ve kterémR1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí-kovými atomy, fenylovou skupinu nebo substituovanoualkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemžposledně uvedená skupina obsahuje jeden nebo vícefluorových substituentů nebo nese cykloalkylovou sku-pinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebofenylovou skupinu, 13 R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí-kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cyklo-alkylová skupina obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů aalkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbo-xylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve kteréalkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,kyano skupinu, nitro-skupinu, fenylovou skupinu nebofenylalkylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsa-huje 1 až 4 uhlíkové atomy, R^jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodí-ku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxy-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluoralkoxylo-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu,hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, aminovou skupinu, alkanoyl-aminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylamino-vou a dialkylaminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovýmiatomy, dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, karbamoylovou, N-alkylkarbamoylovou a di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s nejvýše 7 uhlíkovými atomy,karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou. skupinu, vekteré má alkoxylová skupina 1 až 4 uhlíkové atomy,alkylthio-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsul-6 uhlíkovými atomy, alkylsul-6 uhlíkovými atomy a substi- finylovou skupinu s 1 ažfonylovou skupinu s 1 až tuovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,přičemž posledně uvedená skupina nese aminový substi-tuent, hydroxylový substituent nebo alkoxylový substi-tuent s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo R a dohromadytvoří alkylendioxy-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomypřipojenou k přilehlým atomům uhlíku benzenového zbytkuvzorce I a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí- kovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyano- skupinu nebo nitro-skupinu,

Ra - 14 - 2) 4-pyridyloxy-zbytek obecného vzorce Vb

ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí-kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, fenylovou skupinu nebo substituovanou alky-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž posled-ně uvedená skupina obsahuje jeden nebo více fluorovýchsubstituentů nebo nese cykloalkylový substituent se 3až 8 uhlíkovými atomy, alkoxylový substituent s 1 až4 uhlíkovými atomy nebo fenylový substituent, T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíko- vými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkový-mi atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cyklo-alkylová skupina obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů aalkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbo-xylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve kteréalkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkenylováskupina obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, kyano-sku-pinu, nitro-skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalky-lovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 3 T je zvolen z množiny zahrnující atom halogenu, alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminovou,alkylaminovou a dialkylaminovou skupinu s nejvýše 6uhlíkovými atomy a libovolný z významů definovanýchpro T1, 15 T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlí- kovými atomy, která případně nese aminový substituent,alkanoylaminový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy,fenylkarbonylaminový substituent, hydroxylový substi-tuent nebo alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,ve které alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, alkenyloxykarbonylovou skupinu, ve které alke-nylová skupina obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkanoylo-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N-alkylkarbamoylo-vou a di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s nejvýše 7uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, atom halogenu,aminovou skupinu, alkylaminovou a dialkylaminovou sku-pinu s nejvýše 6 uhlíkovými atomy, 3-alkylureido-skupinu,ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými 4 , 12atomy, nebo T znamena skupinu obecného vzorce -A .A . E, 1 z 2 ve kterém A znamená karbonyloxy-skupinu, A znamenáalkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a E jezvoleno z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyloxy-skupinu, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylováskupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyridylalkoxylo-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 4-morfolino-alkoxylovou skupinu, ve které alkoxylová skupina obsa-huje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylaminovou skupinu,aminovou skupinu, alkylaminovou a dialkylaminovou sku-pinu s nejvýše 6 uhlíkovými atomy, alkanoylaminovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylamino-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylsulfony1-aminovou skupinu, sulfamoylaminovou skupinu (-NH.S02.NH2 ),karboxamidomethylaminovou skupinu (-NH.CH2.CO.NH2),alkanoyloxy-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl-karbonyloxy-skupinu, aminokarbonyloxy-skupinu(-O.CO.NH2), alkylaminokarbonyloxy-skupinu, ve kteréalkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

16 karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, vekteré alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, karbamoylovou, N-alkylkarbamoylovou a di-(N-alkyl)-ka,rbamoylovou skupinu s nejvýše 7 uhlíkovými atomy,alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 4-mor-folino-skupinu, 1-imidazolylovou skupinu a sukcinimido- skupinu, nebo E znamená skupinu obecného vzorce -A^.E1,ve které A^ znamená oxy-skupinu, oxykarbonylovou sku-pinu nebo imino-skupinu a E^ znamená 5- nebo 6-člennýnasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahují-cí 1 nebo 2 dusíkové atomy a připojený k A kruhovýmuhlíkovým atomem, nebo A znamená oxykarbonylovou sku-pinu a E znamená 4-morfolino-skupinu nebo 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 nebo2 dusíkové atomy, případně nesoucí alkylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy a připojený k A^ kruhovým du-síkovým atomem, přičemž v E^ je zbytek atomů kruhu 3 4 tvořen uhlíkovými atomy, nebo ύ a τ dohromady tvoříalkylenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, přičemžjedna z methylénových skupin uvedené skupiny může býtpřípadně nahrazena karbonylovou skupinou, nebo alkeny-lenovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, a 3} 1-imidazolylový zbytek obecného vzorce Vc

Alk

OH (Vc) ve kterém

Alk znamená alkylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými ato-my a znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atombromu, atom jodu, nitro-skupinu, trifluormethylovouskupinu a kyano-skupinu,

X 17

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeninyobecného vzorce VI

N N

ve kterém p\ znamená elektronově deficitní fenylovou skupinu nebo znamená pyridylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinua 1 2 Q, Y a Y mají některé z výše uvedených významů, s bází, zvolenou z množiny zahrnující hydroxid, alkanoát s1 až 12 uhlíkovými atomy, alkanthiolát s 1 až 12 uhlíkovýmiatomy, fenolát, thiofenolát a difenylfosfid alkalického kovu,přičemž fenylový kruh posledních tří uvedených sloučenin mů-že případně nést alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebohalogenový substituent.

Konkrétním významem pro obecný substituent P1 v případě,že tento substituent znamená elektronově deficitní fenylovou skupinu, je například fenylová skupina nesoucí 1, 2 nebo 3 skupiny,které mají afinitu k elektronům a které takto elektrony odfenylové skupiny odtahují, přičemž tyto skupiny jsou nezá-visle zvoleny z množiny zahrnující atom halogenu (typicky atomchloru nebo atom bromu), nitro-skupinu, kyano-skupinu, tri-fluormethylovou skupinu, dialkylaminosulfonylovou skupinu,ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

ItŮÍíZ ži ťArtAl·/"1 ·'·’* *''·'· *'·· 18 (jakou je dimethylaminosulfonylová skupina nebo diethylamino-sulfonylová skupina) a alkylsulfonylovou skupinu, ve kteréalkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (jakou je me-thylsulfonylová skupina nebo ethylsulfonylová skupina).

Vhodnými bázemi například jsou:v případě hydroxidu alkalického kovu: hydroxid sodný nebohydroxid draselný; v případě alkanoátu alkalického kovu: alkanoát alkalickéhokovu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, například alkoxid alkalic-kého kovu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakým je methoxid sodný,methoxid draselný, ethoxid sodný, ethoxid draselný, propoxidsodný, propoxid draselný, butoxid sodný nebo butoxid drasel-ný; v případě alkanthiolátu alkalického kovu: alkanthiolát alka-lického kovu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, například alkanthio-lát alkalického kovu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakým je me-thanthiolát sodný, methanthiolát draselný, ethanthiolát sod-ný, ethanthiolát draselný, propanthiolát sodný, propanthio-lát draselný, butanthiolát sodný nebo butanthiolát draselný;v případě fenolátu nebo thiofenolátu alkalického kovu: sodnánebo draselná sůl fenolu nebo thiofenoiu nebo fenolu nebothiofenolu nesoucího methylovou skupinu, ethylovou skupinu,methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru,atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. 1 2

Konkrétním významem pro obecný substituent Y a Y nebopro případný substituent na fenylové skupině fenolátu, thio-fenQlátu nebo difenylfosfidu alkalického kovu v případě, žeje tímto substituentem alkylová skupina, je například methylo-vá skupina nebo ethylová skupina; v případě, že je tímtosubstituentem alkoxylová skupina, potom je takovým konkrét-ním významem například methoxylová nebo ethoxylová skupinaa v případě, že je tímto substituentem atom halogenu, potom jetakovým konkrétním významem například atom fluoru, atom chlo-ru nebo atom bromu.

Konkrétním významem pro obecný substituent Y^v případě, 19 že je tímto substituentem alkanoylová skupina, je napříkladformylová skupina, acetylová skupina nebo propionylová sku-pina. Výhodným významem pro obecný substituent P1 je napří-klad nitrofenylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-dimethylaminosulfonylová skupina, 4-me-thansulfonylová skupina nebo 3-kyano-4-trifluormethylfenylo-vá skupina. Z těchto skupin je obzvláště výhodná 4-nitrofe-nylová skupina. 1 2 Výhodným významem pro obecný substituent Y nebo Yje například atom vodíku, přičemž obzvláště výhodná kombina-ce zahrnuje případ, kdy Y a Y oba znamenají atom vodíku.

Obzvláště výhodnou bází je alkanthiolát alkalickéhokovu, jakým je propanthiolát sodný nebo propanthiolát drasel-ný, alkanolát alkalického kovu, jakým je methoxid sodný, me-thoxid draselný, ethoxid sodný nebo ethoxid draselný, nebothiofenolát alkalického kovu,jakým je 4-fluorthiofenolátsodný nebo 4-fluorthiofenolát draselný.

Je třeba uvést, že v případe, kdy bází je alkanolát,alkanthiolát, fenolát, thiofenolát nebo difenylfosfid, po-tom může být tato báze připravena in šitu reakcí odpovídají-cího alkanolu, alkanthiolu, fenolu, thiofenolu nebo dife-nylfosfinu s vhodnou bází alkalického kovu, jakou je napří-klad hydrid lithný, hydrid draselný nebo hydrid sodný.Alternativně v případě, kdy se použije alkanolát alkalickéhokovu, může být vhodné použít bázi ve formě roztoku v odpoví-dajícím alkoholu (například roztok methoxidu sodného v me-thanolu).

Způsob podle vynálezu je obzvláště vhodný pro přípra-vu sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém se tetrazolylováskupina nachází v poloze ortho vzhledem k přilehlé fenylovéskupině.

Způsob podle vynálezu je rovněž obzvláště vhodný propřípravu sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém Q znamená4-chinolyloxy-skupinu obecného vzorce Va nebo 4-pyridyloxy- -·* ·· ’· '«: ·' í-· · 20 skupinu obecného vzorce Vb, zejména v případě, kdy se tetra-zolová skupina nachází v poloze ortho vzhledem k přilehlé fenylové skupině. Konkrétními významy pro obecné substituen- 1 2 3 4 „ - , ty R , R , R a R ve skupině Q v případě, že touto skupinouje 4-chinolyloxy-skupina obecného vzorce Va, jsou napříkladkonkrétní a výhodné významy a výhodné kombinace těchto významů,které jsou uvedené v související evropské patentové přihláš-ce EP-A-412848. Konkrétními významy pro obecné substiřuenty T^, nebo ve skupině Q v případě, že touto skupinouje 4-pyridyloxy-skupina obecného vzorce Vb, jsou například kon-krétní a výhodné významy a kombinace těchto významů, kteréjsou uvedené v související evropské patentové přihlášce EP-A-453210. Způsob podle vynálezu je zejména použitelný pro pří-pravu sloučenin popsaných v uvedených souvisejících přihláš-kách, které jsou obzvláště výhodnými sloučeninami zvláštníhovýznamu. Specifická provedení způsobu podle vynálezu obzvlášt-ního významu jsou například provedení uvedená v dále zařaze-ných příkladech konkrétních provedení vynálezu.

Uvedená reakce se vhodně provádí ve vhodném inertnímorganickém rozpouštědle nebo ředidle, například v polárnímrozpouštědle, jakým je Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrro-lidon. Alternativně nebo v kombinaci může být použit alkanol,jakým je methanol nebo ethanol, a to například v případě,kdy se použije hydroxid nebo alkoxid alkalického kovu, napří-klad hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, me-thoxid draselný, ethoxid sodný nebo ethoxid draselný. Reakcese obecně provádí při teplotě například -30 až 50 °C. Je třebauvést, že volba reakční teploty bude záviset na povaze použitébáze. Tak například v případě, kdy se použije alkanthiolátnebo alkanolát alkalického kovu, je výhodnou reakční teplo-tou teplota z teplotního rozmezí vymezeného teplotou 0°C aokolní teplotou.

Sloučeniny výše definovaného obecného vzorce VI mo-hou být získány například alkylací sloučeniny obecného vzor- ce Vlila

(Vlila) ve kterém R1 má jiný význam než atom vodíku, sloučeného vzorce VHIb iny obec-

(VlIIb) , 1 3 ve kterem T a T jiný význam než atom vodíku, neboobecného vzorce VIIIc sloučeniny

(VIIIc) přičemž v uvedených obecných vzorcích mají ostatní zbývajícíobecné substituenty některé z výše uvedených významů, působe-ním sloučeniny obecného vzorce Vila - 22 ’

Hal- CH,

N

(Vila) 11 2 ve kterém P , Y a Y mají některý z výše uvedených významůa Hal znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu, jakou je atomchloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxy-skupina ne-bo p-toluensulfonyloxy-skupina.

Alkylace se obecně provádí v přítomnosti vhodné báze,například v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jakýmje methoxid sodný nebo ethoxid sodný, uhličitanu alkalickéhokovu, jakým je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebohydridu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, anebo orga-nické báze, jakou je diisopropylethylamin, a v rozpouštědlenebo ředidle, jakým je například alkanol s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, například methanol nebo ethanol, v případě, kdy sepoužije alkoxid alkalického kovu, nebo v polárním rozpouš-tědle, jakým je Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon,a při teplotě například 10 až 100 °C. Alternativně může býtpoužit kvartérní amoniumhydroxid ve směsi vodného nebo nevod-ného rozpouštědla, jakou je směs vody a dichlormethanu.

Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Q znamená4-chinolyloxy-zbytek obecného vzorce Va nebo 4-pyridyloxy-zbytek obecného vzorce Vb, mohou být rovněž získány reakcíalkoholu obecného vzorce Vllb 23

HO

CH se sloučeninou obecného vzorce Xa

(Vllb)

(Xa) nebo sloučeninou obecného vzorce Xb

(Xb) přičemž v uvedených obecných vzorcích Xa a Xb znamená vhod ,ιϋ>ΗΑτ·«';*Λ >:*<-*< - 24 - nou odštěpitelnou skupinu (jakou je atom chloru, atom bromu,atom jodu, methansulfonyloxy-skupina, p-toluensulfonyloxy-skupina nebo trifluormethansulfonyloxy-skupina). Reakce seobecně provádí v přítomnosti vhodné báze, jakou je napří-klad alkoxid alkalického kovu, zejména methoxid sodný neboethoxid sodný, nebo hydrid alkalického kovu, zejména hydridsodný, a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je na-příklad alkanol s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména met-hanolnebo ethanol v případě, kdy se použije alkoxid alkalickéhokovu, nebo v polárním rozpouštědle, jakým je N,N-dimethyl-formamid. Alternativně může být alkohol obecného vzorce Vllbpoužit ve formě jeho předběžně vytvořené soli alkalickéhokovu. Reakce se obvykle provádí při teplotě 40 až 120 °C.

Sloučeniny obecného vzorce Xa nebo Xb mohou být získánynapříklad 'nalogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorceVlila a VlIIb, například působením oxychloridu fosforečnéhov nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti inertníhorozpouštědla nebo ředidla, jakým je toluen nebo dioxan, a přiteplotě 60 až 110 °. Sloučeniny obecného vzorce Xa nebo Xb,ve kterých P znamená methansulfonyloxy-skupinu, p-toluen-sulf onyloxy-skupinu nebo trifluormethansulfonyloxy-skupinua R1 a T1 a mají jiný význam než atom vodíku, mohou býtzískány například acylací odpovídajících sloučenin obecnéhovzorce Vlila nebo VlIIb působením odpovídajícího sulfonyl-'chloridu za standardních podmínek. Sloučeniny obecných vzor-ců Xa nebo Xb, ve kterých P znamená methansulfonylovou sku-pinu, mohou být získány alkylací odpovídajících merkapto-chinolinů nebo merkaptopyridinů a následnou oxidací za stan-dardních podmínek. Některé sloučeniny obecných vzorců Vlila, VlIIb aVIIIc jsou již známé a ostatní mohou být získány za použi-tí standardních postupů organické chemie, které jsou známépro přípravu analogických sloučenin, například postupy, po-psanými ve standardní literatuře týkající se sloučenin he-terocyklického charakteru a vydané například Elderfieldem,nebo v Org. Syn. 1951., Coll. sv.III, str. 374 a 593; Monats- 25 hefte fur Chemie., 1969, 100, 132; J. Chem. Soc. (B), 1968,866; Liebigs. Ann. Chem., 1982, 1656; Heterocycles, 1982, 13,239; nebo v evropských patentových přihláškách zveřejněnýchpod čísly 412848, 453210 a 253310.

Sloučeniny obecných vzorců Vila a Vllb mohou být zís-kány ze sloučeniny obecného vzorce IXa

jak je to například znázorněno v následujícím reakčním sché-matu pro sloučeniny, ve kterých se terazolová skupina nachá-zí v poloze ortho vzhledem k přilehlému fenylovému kruhu. 26

Reakční schéma

27

Reakční schéma (pokračování) Činidla: a) SOC^, DMF, toluen, 80 °C, potom přidat k P1.NH2,toluen,NMP, okolní teplota; b) i) Et3N, CH3CN, DMF; ii) SOC12, 10 °C a iii) Et3N, NaN3, tetrabutyl amoniumbromid,. 10 °Caž okolní teplota; c) přidat produkt b) a (Ph^l^Pd k předběžně vytvo-řenému roztoku (4-CHO)(Y1)(C,H..B(OH)n, Na.CO^,

J o 4 z z J H^O, MeOH, toluen, 60 °C; potom zahřát na teplotuvaru pod zpětným chladičem; d) NBS, azo(bisisobutyronitril), CH3CCl3; e) i) octan draselný, hexaoxacycklooktadekan, dime- thoxyethan, zahřát na teplotu varu pod zpětnýmchladičem; ii) LiBH4, THF, 0-25 °C.

Tak například 5-(4'-brommethylbifenyl-2-yl)-1-(4-ni-trofenyl)-1H-tetrazol může být konvertován na 5-(4"-hydroxy-methylbofenyl-2-yl)-1 -(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol (za použi-tí například stupně e) v uvedeném reakčním schématu), kterýzase může být konvertován například na 5-(4'-mesyloxymethyl-bifenyl-2-yl)-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol nebo 5-(4'-tosyloxy-methylbifenyl-2-yl)-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol reakcí s me-thansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem zastandardních podmínek.

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce IVzískány reakcí kyseliny borové obecného vzorce Xla - 28 -

obecného vzorce Xlb

b(oh)2 (Xlb) nebo obecného vzorce XIc

29

ve kterých jednotlivé obecné substiuenty některé z výše uve-dených významů, se sloučeninou obecného vzorce IX

ve kterém P1 má některý z výše uvedených významů a W zname-ná atom bromu, atom jodu nebo trifluormethansulfonyloxy-sku-pinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia s nulovýmmocenstvím (jakým je tetrakis(trifenylfosfin)paladium) nebokatalyzátoru na bázi dvojmocného paladia (jakým je chloridpaladnatý) a případně v přítomnosti azo(bisisobutyronitril)u.Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze, jakou je uhli-čitan draselný, v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jakýmje například uhlovodík, například toluen nebo xylen, ether,například dioxan nebo tetrahydrofuran, alkanol s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, například methanol nebo ethanol, voda nebo je-jich směs, jakou je například směs vody, methanolu a toluenu,a při teplotě v teplotním rozmezí například 50 až 150 °C avhodně při teplotě varu pod zpětným chladičem použitého roz-pouštědla nebo použité směsi rozpouštědel nebo při teplotě,která je uvedené teplotě blízká.

Sloučeniny obecného vzorce Xla, Xlb nebo XIc mohoubýt například získány zahříváním na teplotu varu pod zpětnýmchladičem kyseliny 4-methylfenylborové v rozpouštědle, jakýmje methylchloroform za odstraňování vody azeotropickou dešti- 30 lácí a následnou radikálovou bromací produktu, která můžebýt provedena in sítu, například bromem a azo(bisisobutyro-nitriljem. Takto získaná kyselina 4-brommethylfenylborováve formě anhydridu může být potom použita k alkylaci slouče-niny obecného vzorce Vlila, VlIIb nebo VIIIc za použití výšepopsaných alkylačních podmínek. Po provedení následné kyseléhydrolýzy se získají sloučeniny obecného vzorce Xla, Xlb aXIc. Alternativně může být produkt z alkylačního stupně předhydrolýzou izolován a uveden přímo v reakci se sloučeninouobecného vzorce IX za podmínek, které jsou analogické s pod-mínkami, které byly popsány výše pro přímé získání sloučeni-ny obecného vzorce VI. Při dalším alternativním postupu mohou být kyselina4-methylfenylborová a příslušný alkandiol, například 2,2-dimethylpropan-1,3-diol, zahřívány na teplotu varu pod zpět-ným chladičem v rozpouštědle (jakým je cyklohexan) za odstra-ňování vody azeotropní destilací, načeš se získaný produktpodrobí bromaci za použití volných radikálů, která může býtprovedena in šitu. Takto získaná brommethylová sloučeninamůže být potom dále zpracována za použití postupů, kteréjsou analogické s postupy, který byly popsány výše pro anhy-drid kyseliny 4-brommethylfenylborové za účelem získání slou-čeniny obecného vzorce Xla, Xlb nebo XIc nebo sloučeniny obec-ného vzorce VI přímým způsobem. Sloučeniny obecného vzorceIX mohou být získány například postupem znázorněným ve výšeuvedeném reakčním schématu. V případě, že je potom žádoucí připravit netoxickousůl sloučeniny obecného vzorce IV, může být tato sůl získánanapříklad reakcí s příslušnou bází poskytující fysiologickypřijatelný kationt nebo s příslušnou kyselinou poskytujícífysiologicky přijatelný aniont anebo jiným konvenčním postupempro přípravu solí. V případě, že je dále žádoucí připravit opticky aktiv-ní formu sloučeniny obecného vzorce IV, může být výše uvede-ný způsob proveden za použití opticky aktivní výchozí látky. 31

Alternativně může být racemická forma sloučeniny obecnéhovzorce IV rozštěpena, například reakcí s opticky akticní for-mou vhodné organické báze, jakou je například efedrin, N,N,N-trimethyl(1-fenylethyl)amoniumhydroxid nebo 1-fenylethylamin, na-čež se provede konvenční rozdělení diastereomerní směsi taktozískaných solí, například frakční krystalizací z vhodného roz-pouštědla, jakým je například alkanol s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, a opticky aktivní forma uvedené sloučeniny obecnéhovzorce IV může být potom uvolněna zpracováním kyselinou za po-užití konvenčního postupu, například za použití vodného rozto-ku minerální kyseliny, jakým je zředěná kyselina chlorovodí-ková .

Je třeba uvést, že alternativní varianta způsobu po-dle vynálezu zahrnuje použití výchozího materiálu obecnéhovzorce VI, ve kterém je skupina P1 připojena k dusíkovémuatomu tetrazolového kruhu v jiné poloze než v poloze 1. Výchozílátky pro takovou variantu mohou být připraveny způsoby, kteréjsou velmi dobře známé pro přípravu strukturně analogickýchsloučenin. Některé z výše uvedených meziproduktů jsou novýmisloučeninami; jedná se například o sloučeniny obecných vzor-ců VI, Vila, IX a IXa, zejména o sloučeniny obecných vzorcůVI, Vila, IX a IXa, ve kterých se substituovaná tetrazolylo-vá skupina nesoucí P^ nachází v poloze ortho vzhledem k při-lehlému fenylovému kruhu.

Antagonismus jednoho nebo více fysiologických účinkůangiotensinu AII a zejména antagonismus interakce angioten-sinu AII s receptory, které mediují jeho účinky v cílové tkáni,může být stanoven použitím jednoho nebo několika následujícíchrutinních laboratorních postupů. 32

Tento test in vitro zahrnuje inkubaci testované slou-čeniny v počáteční koncentraci 100/U.M (nebo nižší) v pufro-vané směsi obsahující stálé koncentrace radiačně značenéhoangiotensinu AII a povrchové buněčné membránové frakce, při-pravené z vhodné angiotensinové cílové tkáně. Při tomto testuje zdrojem povrchové buněčné membrány adrenální žláza morčete,jejíž odezva na angiotensin AII je známa. Interakce radiačněznačeného angiotensinu AII s jeho receptory ( stanovená jakoradiačně značená vazba k uvedené membránové frakci po odstra-nění nevázaného radiačně značeného podílu rychlou filtrací,která se standardně používá při těchto testech) je antagonizo-vána sloučeninami, které se rovněž váží na receptorová místamembrány, přičemž stupeň uvedeného antagonismu (pozorovanýpři tomto testu jako vytěsnění k membráně vázaného radiačněznačeného angiotensinu) se snadno stanoví srovnáním množstvíradioaktivity vázané k receptorúm membrány v přítomnosti tes-tované sloučeniny, která je přítomna ve specifické testovacíkoncentraci, s obdobnou kontrolní hodnotou stanovenou v nepří-tomnosti testované sloučeniny. Při tomto testu se sloučeniny,které vykazují alespoň 50% vytěsnění radiačně značeného angio-tensinu AII z jeho vazby k odpovídajícím receptorúm při kon- -4 centraci 10 , podrobí testu znovu při nižších koncentrací za účelem stanovení jejich efektivní potence. Při stanoveníkoncentrace IC5Q (koncentrace, při které dochází k 50% vytěs-nění radiačně značeného angiotensinu AII z jeho vazby kreceptorúm) se koncentrace testované sloučeniny obvykle volítak, aby test byl proveden v rozsahu koncentrací čtyř řádů,přičemž ve středu, totoho testovacího rozsahu by se přibližněměla nacházet předběžně odhadnutá přibližná koncentrace ΙΟ,.^,přičemž tato koncentrace se potom stanoví z grafu znázorňu-jícího závislost procentické míry vytěsnění radiačně znače-ného angiotensinu z jeho vazby k jeho receptorúm na koncentra-ci testované sloučeniny.

Obecně sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Q znamená 4-chinolyloxy-zbytek obecného vzorce Va nebo 4-pyridyloxyzbytek obecného vzorce Vb vykazují při uvedeném testu A významnou inhibiční účinnost vůči angiotensinu AII při koncentraci 33 50/UM nebo při koncentracích ješte nižších,

Test B;

Tento test in vitro zahrnuje měření antagonistickýchúčinku testované sloučeniny vůči angiotensinem AII indukova-ným kontrakcím izolované králičí aorty, udržované ve fvsio-logickém roztoku při teplotě 37 °C. Aby se zajistilo/ žeúčinek testované sloučeniny se specificky váže k antagonismuAII, může být ve stejném preparátu stanoven rovněž účinektestované sloučeniny na noradrenalinem indukované kontrakce.

Obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce IV, ve kte-rém Q znamená 4-chinolyloxy-zbytek obecného vzorce Va nebo 4-pyridyloxy-zbytek obecného vzorce Vb při testu B významnouinhibiční schopnost vůči angotensinu AII při finální koncentraci 50/U.M nebo při koncetracích ještě nižších.

Test C:

Tento test in vivo zahrnuje použití terminálně aneste-uizovaných krys, kterým byl pod anestezí implantován arterál-ní katetr za účelem měření změn krevního tlaku. Při tomtotestu se vyhodnotí antagonistické účinky testované sloučeni-ny podané perorálně nebo parenterálne proti odezvám ve změně krevního tlaku, indukovaným angiotensinem AII. Aby sezajistilo, že účinek testované sloučeniny se specificky vážek antagonismu AII, může být ve stejném preparátu rovněž sta-noven účinek testované sloučeniny vůči odezvám ve změněkrevního tlaku, indukovaným vasopressinem.

Obecně sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Q zname-ná 4-chinolyloxy-zbytek obecného vzorce Va nebo 4-pyridyloxyzbytek obecného vzorce Vb vykazují při testu C specifické antagonistické vlastnosti vůči angiotensinu AII při dávce 50 mg/kgtělesné hmotnosti nebo přidávkách ještě nižších, aniž by při- 34 tom současně vykazovaly zjevné toxické nebo jiné nežádoucífarmakologické účinky.

Test D:

Tento test in vivo zahrnuje stimulaci endogenní AII-biosyntézy u různých druhu živočichů, včetně krys a psů, zave-dením diety s nízkým obsahem sodíku a podáváním denních dá-vek saluretika známého jako frusemid. Pokusnému zvířeti,kterému byl pod anestezí implantován arteriální katetř zaúčelem měření změn krevního tlaku, se potom podává perorálněnebo parenterálně testovaná sloučenina.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce IV vykazujípři tomto testu D antagonistické vlastnosti vůči angioten-sinu AII, které jsou demonstrovány významným snížením krev-ního tlaku při dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo přidávkách ještě nižších, aniž by přitom měly zjevně toxickýnebo jiný nežádoucí farmakologický účinek.

Za účelem ilustrace inhibičních vlastnosti vůči angio-tensinu AII sloučenin obecného vzorce I a II lze uvést, že 2-methyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chi-nolinhydrochlorid poskytl při výše uvedených testech A, B a Cnásledující výsledky: při testu A: střední IC^n 1,7 x 10 θΜ;o0 při testu B: střední pA2 8,95; při testu C: ED^g 0,5 mg/kg (intravenózní podání)

Obdobně 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-/(2’-(1 H-tetra-zol-5-yl)methoxy/chinolinhydrochlorid poskytl při testechA a C následující výsledky: při testu A: ΙΟ^θ 3x10 θΜ; při testu C: 0,28 mg/kg (intravenózní podání). V následující části popisu bude vynález blíže objasněn 35 konkrétními příklady jeho provedení, přičemž tyto příkladymají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsahvynálezu, který je jedoznačně vymezen formulací patentovýchnároků. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno ji-nak : i) zahuštění a odpaření se provádí za vakua v rotačníodparce; ii) pracovní operace se provádí při okolní teplotě,tj, při teplotě z teplotního rozmezí od 18 do 26 °C; iii) uvedené výtěžky jsou pouze orientační a nepřed-stavují maximálně dosažitelné výtěžky, kterých by sedosáhlo optimalizací postupů jednotlivých.příkladů; iv) H-nukleární magnetickorezonanční spektra jsounormálně stanovena při 270 MHz v CDCl^ za použití tetramethylsilanu (TMS) jako interního standardu a jsouvyjádřena jako chemické posuny (hodnoty delta) v ppmvzhledem k TMS za použití konvenčních zkratek prooznačení hlavních píků: s = singlet, m = multiplet, t = triplet, šir.= široký ad = dublet; a v) výraz"1H-tetrazol-5-yl" znamená "1H-1,2,3,4-tetra-zol-5-yl". 36 Příklady provedení vynálezu Příklad 1

Hydrid sodný (50% disperze v minerálním oleji; 0,091 g; 1,9 mmolu) se promyje hexanem, vysuší proudem dusíku a pře-vrství N-methylpyrrolidonem (5.ml). Získaná směs se ochladína teplotu nižší než 10 °C a za míchání se pomalu přidá pro-panthiol (0,145 g; 1,9 mmolu). Po 15 minutách se pomalu při-dá roztok 2-ethyl-4-/(2 -(1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methoxy/chinolinu (A) (0,5 g; 0,95 mmolu), přičemž se teplota reakční směsi' udržuje pod 10 °C. Směs se potom mí-chá po dobu 2 hodin. Ke směsi se potom přidá koncentrovanákyselina chlorovodíková v množství nezbytném k dosažení hod-noty pH 2. Potom se přidá voda a suspendovaný pevný podílse izoluje filtrací. Surový produkt se rekrystalizuje z etha-nolu, přičemž se získá 2-ethyl-4-/(2(1H-tetrazol-5-yl)bi-fenyl-4-yl)methoxy/chinolinhydrochlorid ve formě pevného pro-duktu. Výtěžek: 64 %; teplota tání: 178 až 181 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,53(3H,t), 3,30(2H,q),5,65(2H,s),7,25(2H,d),7,50-7,75(6H,m),7,80(1H,t),7,90(1H,s), 8,00(1H,t), 8,35(1H,d), 8,50(1H,d). Výchozí látka A byla získána následujícím postupem A, B nebo C.

Postup A 37

Stupeň i) K míchané směsi kyseliny 2-brombenzoové (194 g) v to-luenu (500 ml) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidá thio-nylchlorid (120,5 g) a získaná směs se potom zahřívá na te-plotu 80 °C po dobu 4 hodin. Roztok se ochladí na teplotu20 °C a pomalu přidá k roztoku 4-nitroanilinu (133,1 g) vtoluenu (500 ml) a N-methylpyrrolidonu (120 ml), přičemž seteplota reakční směsi udržuje v rozmezí 20 až 25 °C. Reakčnísměs se potom míchá po dobu 24 hodin, přičemž dojde k vysrá-žení pevného podílu. Za intenzivního míchání se přidá voda(360 ml) a suspendovaný pevný podíl se izoluje filtrací apromyje postupně vodou, toluenem a acetonitrilem, přičemžse získá 2-brom-N-(4-nitrofenyl)benzamid (B) ve formě pevné-ho produktu. Výtěžek: 87 %; teplota tání: 200 až 202 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 7,4-7,8(m,7H), 8,0(d,2H),8,3(d,2H),11,5(šir.s,1H). Získaný produkt se bez dalšího čištění použije v ná-sledujícím reakčním stupni.

Stupeň ii)

Ke směsi amidu B (3 g, 9,35 mmolu) v acetonitrilu (12 ml) a dimethylformamidu (0,189 g, 2,58 mmolu) se přidátriethylamin (1,04 g, 10,38 mmolu)a směs se míchá po dobu90 minut.Ke směsi se potom pomalu přidá thionylchlorid(1,44 g, 12,14 mmolu), přičemž se reakční teplota udržujepod 25 °C. Směs se potom míchá po dobu 5 hodin při okolníteplotě, načež se ochladí na teplotu 10 °C. Přidá se tri-ethylamin (2,83 g, 28 mmolú) a potom ještě azid sodný (1,33 g 20,4 mmolu) a tetrabutylamoniumbromid (0,42 g, 1,3 mmolu). 38

Směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě 10 C, nese nechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se mipo dobu 24 hodin. Směs se potom nalije do přebytku vody čloučený pevný podíl se oddělí filtrací. Tento pevný podílpřečistí rozetřením s horkou směsí ethylacetátu (26 ml),hexanu (2,6 ml) a triethylaminu (0,1 ml), přičemž se zís? 5-(2-bromfenyl)-1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol (C) (2,36 g,ve formě bělavého pevného produktu.

Teplota tam: 169 az 170 C;nukleární magnetickorezonanční(dg-aceton, 270 MHz) spektrum: 7,61-7,86(m,6H),8,41(d,2H); H(%) N(%) Br ( %) 2,1 20,0 23,6 2,3 20,2 23 , 1 elementární mikroanalýza:C13H8BrN5°2 C ( % ) nalezeno 44,8 vypočteno 45,1 Stupeň iii)

Směs kyseliny 4-methylfenvlborové (9,7 g, 71 mmolu),uhličitanu sodného (16,7 g, 158 mmolu), vody (100 ml), me-thanolu(50 ml) a toluenu(50 ml) se zahřívá na teplotu 60 °Caž do okamžiku, kdy se získá čirý roztok. K roztoku se potompřidá sloučenina C (20,0 g, 55 mmolů) a potom ještě tetrakis-(trifenylfosfin)paladium (0,3 g, 0,25 mmolů) a tato směs sezahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 ho-din. Přidá se toluen (30 ml) a teplá směs se zfiltruje přesrozsivkovou zeminu. Organická fáze se oddělí a vodná fázese extrahuje toluenem (40 ml). Sloučené organické fáze seodpaří, přičemž se získaný odparek rekrystalizuje ze směsitoluenu a petroletheru (rozmezí teploty varu 100 až 120 °C)v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá 5-(4’-methylbife-nyl-2-yl)-1 -(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol (D). Výtěžek: 18,7 g (90 %); teplota tání: 164 až 166 °C; 39 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 2,3(3H,s), 6.4 5(2H,d),6,85(4H,m), 7,38(1H,d),7,65(2H,m),7,85(1H,d),8,0(2H,d).

Stupeň iv)

Směs sloučeniny D (8,0 g, 21 mmolů), N-bromsukcinimidu(4,53 g, 25 mmolů) a azo(bisisobutyronitril)u (73 mg) v methyl-chloroformu (50 ml) se zahřívá na teplotu varu po dobu 4 ho-din. Směs se potom ochladí na okolní teplotu, promyje vodou(3 x 50 ml) a suspendovaný pevný podíl se oddělí filtrací,přičemž se získá 5-(4'-brommethylbifenyl-2-yl)-1-(4-nitrofe-nyl)-1H-tetrazol (E). Výtěžek: 7,3 g; teplota tání: 192 až 195 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 4,4(2H,s), 6,52(2H,d),6,85{2H,d),7,07(2H,d) 7.4 (1H,d),7,7(2H,m), 7,9(1H,d).

Stupeň v)

Směs 2-ethyl-4-chinolonu (1,9 g, 11 mmolů) (připra-veného za použití postupu, který je analogický s postupem,popsaným v Org. Syn., Coll., sv.III, str.374 a str.593, zanilinu a ethylpropionylacetátu) a uhličitanu draselného 40 (2,28 g, 16 mmolú) v N-methylpyrrolidonu (75 ml·) se za mí-chání zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 20 minut. Potom sepřidá sloučenina E (5,2 g, 10 mmolú) a reakční směs se za-hřívá na teplotu 80 °C po dobu 90 minut. Směs se potom nechávychladnout na okolní teplotu, načež se ke směsi přidá voda(150 ml). Získaná sraženina se oddělí filtrací, vysuší nateplotu 60 °C a rekrystalizuje z toluenu, přičemž se získá 2-ethyl-4-/(2' -(1 -(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methoxy/chinolin (A) ve formě pevného produktu. Výtěžek: 1,5 g; teplota tání: 204 až 206 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum : (CDC13) 1,42(3H,t), 3,0(2H,q),5,23(2H,s),6,67(2H,d), 6,75(1H,s),6,85(2H,d), 7,25(2H,d), 7,43(1H,d), 7,55(1H,t), 7,7 0 ( 3 K, m) ,7,90(3H,d), 8,05(1H,d),8,20(111, d).

Postup B

Stupeň i)

Směs kyseliny 4-methylfenylborové (27,2 g, 0,2 molu)a methylchloroformu (250 ml) se zahřívá na teplotu varu podzpětným chladičem za současného odstraňování vody azeotropnídestilací až do okamžiku, kdy se oddělí přibližně 2,5 mlvody a kdy dojde ke vzniku krystalické kaše. K refluxovanékaší se v průběhu 2 až 3 hodin přidá roztok azo(bisisobutyro 41 nitriUu (1,0 g) a bromu (32 g) v methylchloformu (25 ml).

Směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do oka-mžiku, kdy zmizí bromové zbarvení. Reakční směs se nechá vy-chladnout, načež se míchá při teplotě 10 až 15 °C po dobu 30minut. Suspendovaný pevný podíl se oddělí filtrací, promyjemethylchloridem (2 x 50 ml) a vysuší při okolní teplotě, při-čemž se získá anhydrid kyseliny 4-brommethylfenylborové (slou-čenina F) ve formě bílého krystalického pevného produktu, kte-rý se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění a spe-cifikace . Výtěžek produktu: 29 g.

Stupeň ii)

Směs 2-ethyl-4-chinolonu (1,0 g), anhydridu kyseliny 4-brommethylfenylborové (sloučenina F) (2,7 g), uhličitanudraselného (2,0 g) a N-methylpyrrolidonu (5 ml) se zahřívána teplotu 70 °C po dobu 3 hodin za míchání. Směs se nechávychladnout, načež se pomalu přidá k vodě (50 ml) a to zaintenzivního míchání. Směs se potom nechá 20 minut v klidustát, načež se vyloučená sraženina oddělí filtrací. Oddělenýpevný podíl se suspenduje v ethylacetátu (25 ml), k získanésuspenzi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml)a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se voda (10 ml) asměs se nechá stát po dobu 20 minut. Suspendovaný pevný po-díl se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem (10 ml), při-čemž se získá hydrochlorid kyseliny 4-/(2-ethylchinolin-4-yl-oxy)methyl/fenylborové (sloučenina G). Výtěžek: 1,2 g; teplota tání: 159 až 163 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (d^-methanol) 1,5(t,3H), 3,21(q,2H),5,78(s,2H), 7,55(s,1H), 7,6-8,15(m,7H),8,40(d,2H). 42

Stupeň iii)

Směs uhličitanu draselného (5,8 g), 5-(2-bromfenyl)- 1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazolu (5,81 g) (získaného postupempopsaným ve stupni ii) postupu A), vody (43 ml), toluenu(43 ml) a methanolu (43 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C aždo okamžiku, kdy se získá čirý roztok. K tomuto roztoku sepotom přidá hydrochlorid kyseliny 4—/{2-ethylchinolin-4-yloxy)-methvl/fenylborové (4,3 g) a tetrakis(trifenylfosfin)pala-dium (0,032 g) a tato reakční směs se zahřívá na teplotuvaru pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se potomnechá vychladnout, načež se přidá další množství toluenu(50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahujetoluenem (2 x 50 ml). Sloučené organické fáze se odpaří azískaný odparek se rekrystalizuje z toluenu, přičemž se zís-ká 2-ethyl-4-/(2'-(1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin (A) ve formě pevného produktu. Výtěžek: 4,3 g; teplota tání a nukleární magnetickorezonanční spektrum jsoustejné jako v případě sloučeniny A ze stupně v) postupu A.

Alternativně mohou být stupně i) a ii) postupu B na-hrazeny následujícím postupem: k míchané suspenzi hydridu sodného (1,6 g 60% disper-ze v minerálním oleji, 0,04 molu) v N-methylpyrrolidonu (50 ml)se v průběhu 30 minut přidá roztok 2-ethyl-4-chinolonu (6,9 g, 0,04 molu) v N-methylpyrrolidonu (50 ml) a získanásměs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se roztok 2-(4-brom-methylfenyl)-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinanu v cyklohexanu/ připraveného zahříváním směsi kyseliny 4-methylfenylborové(6,8 g) a 2,2-dimethyl-1,3-propandiolu (5,2 g) v cyklohexanu(150 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem za současnéhoodstraňování vody azeotropní destilací, následným přidánímN-bromsukcinimidu (8,9 g) a azo(bisisobutyronitril)u (0,2 g),zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3hodin a odstraněním suspendovaného sukcinimidu filtrací/ a 43 směs se zahřívá na teplotu 60 až 70 °C po dobu 18 hodin.

Směs se potom nechá vychladnout, načež se k reakční směsi při-dá kyselina octová v množství nezbytném k dosažení pH 4 a po-tom voda (200 ml) a ethylacetát (200 ml). Směs se potom míchápo dobu 20 minut, načež se organická fáze oddělí, promyjevodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Těkavý podíl se odstra-ní odpařením, přičemž se získá krystalický produkt. Tentoprodukt se rozpustí v ethylacetátu (150 ml), přidá se koncen-trovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a voda (3 ml) a směsse míchá po dobu 18 hodin. Vyloučená sraženina se oddělí fil-trací, promyje ethylacetátem a vysuší, přičemž se získá hydro-chlorid kyseliny 4 —/ (2-ethylchinolin-4-yloxy)methyl/fenylboro-vé ve formě pevného produktu. Výtěžek: 7 g; nukleární magnetickorezonanční spektrum je stejné jako spektrumsloučeniny G ze stupně ii) postupu B.

Postup C

Stupeň i)

Směs kyseliny 4-methylfenylborové (34,0 g, 0,25 molu)a 2,2-dimethylpropan-1,3-diolu (926,0 g, 0,25 molu) v cyklo-hexanu (500 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chla-dičem za současného odstraňování vody azeotropní destilací.

Když již nedochází k jímání vody, přidá se N-bromsukcinimid(44,5 g) a azo(bisisobutyronitril) (1,0 g) a směs se zahřívána teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Sus-pendovaný sukcinimid se odstraní filtrací a ochlazený filtrátse přidá ke směsi 2-ethyl-4-chinolonu (31,2 g, 0,18 molu),uhličitanu draselného (38,4 g, 0,21 molu) a N-methylpyrroli-donu (120 ml). Směs se zahřívá na teplotu 60 až 70 °C po dobu18 hodin, načež se nechá vychladnout. Přidá se vodný roztokuhličitanu draselného (10%, 400 ml) a vyloučená krystalickásraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a cyklohexanema vysuší při okolní teplotě. Tímto způsobem se získá 2-(4- - 44 - /(2-ethylchinolin-4-vloxy)methyl/fenyl) - 5,5-dimethyl - 1,3,2-dioxaborinan (H). Výtěžek: 37 g; teplota tání: 154 až 156 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 1,03(6H,s), 1,37(3H,t),2,94(2H,q),3,80(4H,s),5,30(2H,s), 6,72(1H,s),7,4-8,3(8H,m).

Stupeň ii)

Směs uhličitanu draselného (1,08 g, 7,8 mmolu), 5—(2—bromfenyl)-1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazolu (1,16 g, 3,2 mmolu)(získaného postupem podle stupně ii) postupu A), vody (10 ml),toluenu (10 ml) a methanolu (10 ml) se zahřívá na teplotu60 °C až do okamžiku, kdy se získá čirý roztok. K tomuto či-rému roztoku se potom přidá sloučenina H (1,0 g, 2,6 mmolu)a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,06 g, 0,05 mmolu) areakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladi-čem po dobu 6 hodin. Směs se nechá vychladnout, načež se při-dá další množství toluenu (10 ml). Organická fáze se oddělía vodná fáze se extrahuje toluenem (2 x 20 ml). Sloučenéorganické fáze se odpaří a získaný odparek se rekrystalizujez toluenu, přičemž se získá 2-ethyl-4-/(2'-(1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin (A) ve forměpevného produktu. Výtěžek: 0,8 g; teplota tání a nukleární magnetickorezonanční spektrum jestejné jako v případě produktu ze stupně v) postupu A. Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s výjimkou, spo- 45 Sívající v tom, že se namísto propanthiolu použije ethanol(95%, 0,092 g, 1,9 mmolu) a že se reakční směs míchá po při-dání sloučeniny A po dobu 4 hodin, přičemž se tímto způsobemzíská 2-ethyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/-chinolinhydrochlorid ve formě pevného produktu. Výtěžek: 60 %, teplota tání a nukleární magnetickorezonanční spektrum jsoustejné jako v případě produktu podle příkladu 1. Příklad 3

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s výjimkou, spo-čívající v tom, že se vychází z 2-ethyl-4-/(2(1 -(4-nitrofe-nyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/-5,6,7,8-tetrahy-drochinolinu, přičemž se tímto způsobem získá 2-ethyl-5,6,7,8tetrahydro-4-/(2' -(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylJmethoxy/-chinolinhydrochlorid ve formě pevného produktu. Výtěžek: 54 %; teplota tání: 235 až 237 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (d,-DMSO) 1,45(3H,t), Ό 1 ,95(4H,m),2,75(2H,q), 3,10(4H,m)5,60(2H,s),7,32(2H,d),7,58(3H,m),7,73(2H,m),7,85(2H,d).

Výchozí látka byla získána následujícím postupem D nebo E.

Postup D

Postupuje se stejně jako ve stupni v) postupu A,přičemž se vsak vychází z 2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(1H)- 46 chinolonu/najícího teplotu tání 226 až 227 °C a následujícínukleární magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO) 1,15(t,3H), 1,55-1,75(m,4H),2,25(t,2H), 2,4(q,2H), 2,45-2,55(m,2H), 5,8 ( s , 1 H ) , a získaného za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným pro přípravu 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(1H)-chinolonu v Liebigs Ann. Chem. 1982, 1656, avšak redukováním mezipro- duktu, 2-ethyl-4(1H)-chinolonu (teplota tání: 178-181 °C) kata-lytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru tvořenéhooxidem platičitým v kyselině octové za atmosférického tlaku/a takto se získá 2-ethyl-4-/(2'-(1 -(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol- 5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/-5,6,7,8-tetrahydrochinolin ve for-mě pevného produktu. Výtěžek: 60 %; teplota tání: 205 až 207 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 1,30(3H,t), 1,90(4H,m), 2,60-3,00(6H,m),5,04(2H,m), 6,52(2H,d), 6,60(1H,s) , 6,80(2H,d), 7,11(2H,d), 7,40(1H,d), 7,67(2H,d), 7,92(3H,m).

Postup E

Stupeň i) 47

Ke směsi 2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4(1H)-chinolonu (650 mg) a kyseliny 4-brommethylfenylborové (800 mg) (získa-né postupem popsaným v J. Amer. Chem. Soc. 1958, 80, 835) vN,M-dimethylformamidu (12 ml) se pod atmosférou argonu přidáhydrid sodný (60% disperze v oleji, 180 mg). Směs se potommíchá po dobu 40 hodin, načež se k ní přidá voda (0,2 ml).Těkavý podíl se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí vteplém 0,5M vodném roztoku hydroxidu sodného (10 ml).» Neroz-puštěný podíl se odstraní filtrací a filtrát se okyselí nahodnotu pH 4 20% vodným roztokem kyseliny citrónové. Vylou-čená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou (20 ml) avysuší za vysokého vakua, přičemž se získá kyselina 4-/(2-ethyl5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-yl)oxymethyl/fenylborová (A) (1,15 g).

Teplota tání: 229 až 231 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,3(t,3H), 1,6-1,9(m,4H),2,5-2,7(m,2H), 2,75-2,95(m,4H),5,4(s,2H), 7,3(d,2H), 7,4(s,1H), 7,5(d,2H) .

Stupeň ii) K suspenzi sloučeniny A (200 mg) a 5-(2-bromfenyl)-1- (4-nitrofenyl)-1H-tetrazolu (202 mg) v toluenu (2 ml), etha-nolu (0,5 ml) a 2M vodném roztoku uhličitanu sodného (0,58 ml)se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (40 mg). Směs seodplyní a umístí pod atmosféru argonu, načež se zahřívá nateplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Získanýroztok se ochladí na okolní teplotu a k roztoku se přidádichlormethan (30 ml) a voda (10 ml). Organická vrstva seoddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odeženeodpařením. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, při- 48 čemž se jako eluční soustava použije směs ethvlacetátu a he-xanu v objemovém poměru 3:1. Produkt získaný z odpovídajícífrakce eluátu se rozetře se směsí etheru a hexanu, přičemžse získá 2-ethyl-4-/(2'-(1-(4-nitrofenyl)- 1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methoxy/-5,6,7,8-tetrahydrochinolin . Výtěžek: 134 mg; nukleární magnetickorezonanční spektrum a teplota tání jsoustejné jako v případě produktu z postupu D. Příklad 4

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s výjimkou, spo-čívající v tom, že se namísto propanthiolu použije 4-fluor-thiofenol (0,243 g) a že se reakční směs zahřívá po přidánísloučeniny A při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakčnísměs se potom přidá k vodě (10 ml) a promyje etherem (2 x 10 ml);pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 7 1M vodným roztokem kyse-liny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se oddělí filtracía rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá 2-ethyl-4-/(2(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolinhydrochloridve formě pevné látky. Výtěžek: 54 %; teplota tání a nukleární magnetickorezonanční spektrum jsoustejné jako v případě produktu z příkladu 1. Příklad 5

Postupuje se stejně jako v příkladu 3 s výjimkou, spo-čívající v tom, že se namísto hydridu sodného a propanthiolupoužije methoxid sodný (2 ekvivalenty) nebo ethoxid sodný(2 ekvivalenty) v N-methylpyrrolidonu a že se reakce prová-dí při okolní teplotě, přičemž se takto získá 2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-/(2' -(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/-chinolinhydrochlorid. Výtěžek: 80 až 90 %; teplota tání a nukleární magnetickorezonanční spektrum jsou 49 stejné jako v případě produktu z příkladu 3. Příklad 6

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s výjimkou, spo-čívající v tom, že se namísto sloučeniny Λ použije 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-/(2 -(1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazol- 5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/imidazol a že se reakční směs míchápo dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením azbytek se rozpustí ve vodě (5 ml). Vodný roztok se promyjeetherem (2 x 10 ml), okyselí 2M vodným roztokem kyseliny chlo-rovodíkové k dosažení hodnoty pH 4 a extrahuje dichlormetha-nem (4 x 15 ml). Sloučené extrakty se promyjí nasyceným vodnýmroztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým azbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se potom rozetře se smě-sí etheru a hexanu, přičemž se získá 2-butyl-4-chlor-5-hydro-xymethyl-1-/(2'-(1H-tetrazcl-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/imida-zol ve formě žlutohnědého pevného produktu. Výtěžek: 30 %; teplota tání: 102 až 105 °C; nukleární macnetickorezonanční spektrum: (CDC13 + dg-DMSO) · 0,86(t,3H), 1,34(m,2H),1,62(m,2H),2,60(t,2H),4,47(s,2H),5,27(s,2H), 7,4-7,75(m,4H), 7,01(d,2H), 7,14(d,2H); hmotové spektrum: (-ve FAB, DMSO/glycerol) 421 (M-H) . Výchozí látka, 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1 - /(2 -(1-(4-nitrofeny1)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/- imidazol, se získá následujícím způsobem: 50 k roztoku 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyiimidazolu (připravenému postupem popsaným v patentu US 4355040) (0,56 g) a 5—(4 -brommethylbifenyl-2-yl)-1-(4-nitrofenyl)-1H-tetrazolu(4,3 g) v N,N-dimethylformamidu (45 ml) se přidá uhličitandraselný (0,48 g) a směs se míchá pod atmosférou argonu podobu 5 hodin při teplotě 60 °C. Směs se potom ochladí na okol-ní teplotu, přidá se voda (60 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Sloučené extrakty se promyjí nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hcřečna-tým a zbaví rozpouštědla__odpař-©ním. Zbytek se přečistí mžiko-vou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použijesměs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4, přičemžse získá 2-butyl-4-chlor-5-hy<Třo?vyjpethyl-1-/( 2 -(1-(4-nitro-fenyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metbyl/umidazol· ( 18Q mg)ve formě světležlutého pevného produktu. - '

Teplota tání: 482 až 186 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 0,87(t,3H), 4,32(m,2H), 4,65(m,2H),2,49(t,2H),4,57(s,2H), 5,15(s,2H),6,58(d,2H),6,75(d,2H),6,90(dd,2H), 7,36(dd,4 H ) ,7,65(m,2H), 7,85(dd,1H),8,00(dd,2H); hmotové spektrum: (+ve FAB, DMSO(CH^OH/m-nitrobenzylalkohol): 544 (M+H)'r. Příklad 7 K roztoku 2-ethyl-4-/(2 ”-(1-(4-nitrofenyl·)- 1H-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethoxy/chinolinu (10 g) v N-methyl- 51 pyrrolidonu (30 ml) se při teplotě 15 až 20 °C přidá metho-xid sodný (30% roztok v methanolu, 7,2 ml) a roztok se míchápo dobu 4 hodin. Přidá se methylisobutylketon (30 ml) a směsse zahřívá na teplotu 40 °C. Potom se po kapkách přidá kon-centrovaná kyselina chlorovodíková (5,8 ml), přičemž se udržu-je teolota roztoku v teplotním rozmezí 40 až 45 C. Přidá sevoda a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 40 °C. Směsse ochladí na okolní teplotu a suspendovaný pevný podíl seoddělí filtrací. Pevný podíl se promyje vodou (2 x 8 ml), po-tom ethanolem (2 x 8 ml), načež se vysuší za vakua při teplo-tě 30 °C. Tímto způsobem se získá 2-ethyl-4-/(2'-(1H)-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolinhydrochlorid ve forměpevného produktu. Výtěžek: 74 %.

Po rekrystalizaci z ethanolu byl získán produkt s teplotoutání a nukleárním magnetickorezonančním spektrem, které bylystejné jako v případě produktu z příkladu 1. Příklady 8 až 12

Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se vy-chází z následujících výchozích látek obecného vzorce VI zavzniku 2-ethyl-4-/(2' -(1H)-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metho-xy/chinolinhydrochloridu ve výtěžcích 5 až 40 %: 2-ethyl-4-/(2'-(1 -(4-N,N-dimethylsulfonamidofenyl)-1H-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin (použit v příkladu 8);teplota tání: 70 až 80 °C; 2-ethyl-4-/(2'-(1 -(4-kyanofenyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methoxy/chinolin (použit v příkladu 9); teplota tání: 224 až225 °C; 2-ethyl-4-/2'-(1 -(4-kyano-3-trifluormethylfenyl)-1H-tetrazol- 5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin (použit v příkladu 10);teplota tání: 165 až 166 °C; 2-ethyl-4-/(2 -(1-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-tetrazol-5~yl)- 52 bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin (použit v příkladu 11); teplo-ta tání: 211 až 213 °C; 2-ethyl-4-/(2"-(1-(4-pyridyl)-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methoxy/chinolin (použit v příkladu 12); teplota tání: 155 až170 °C. Výchozí látky obecného vzorce VI použité v příkladech8 a 9 byly získány za použití postupu, který je analogickýs postupem, popsaným ve stupních i) až v) postupu A, přičemžse vychází z 4-(N,N-dimethylsulfonamido)anilinu a 4-kyanoanilinu.Takto získanými meziprodukty jsou: 2-brom-N- ( 4-N,N-dimethylsulfonamido)benzamid teplota tání: 184-186 °C; 2-brom-N-(4-kyanofenyl)benzamid teplota tání: 187 °C; 5-(2-bromfenyl)-1-(4-(N,N-dimethylsulfonamido)fenyl-1H-tetra-zol teplota tání: 169 až 170 °C; 5-(2-bromfenyl)-1-(4-kyanofenyl)-1H-tetrazol teplota tání: 117 až 118 °C; 5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-1-(4-(N,N-dimethylsulfonamido)fe- nyl-1H-tetrazol teplota tání: 182 až 184 °C; 5-(4 '-methylbifenyl-2-yl)-1-(4-kyanofenyl)-1H-tetrazol nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,3(s,3H), 6,4-7,9(m,12H); 5-(4'-brommethylbifeny1-2-yl)-1 -(4-N,N-dimethylsulfonamido)- fenyl-1H-tetrazol teplota tání: 174 až 176 °C; 5-(4'-brommethylbifenyl-2-yl)-1-(4-kyanofenyl)-1H-tetrazolteplota tání: 198 až 200 °C. 53 Výchozí látka obecného vzorce VI, použitá v příkladu 10 se získá za použití postupu, který je analogický s postu-pem, popsaným v postupu C příkladu 1, přičemž se vsak ve stup-ni ii) použije 5-(2-bromfenyl)-1-(4-kyano-3-trifluormethyl- fenyl)-1H-tetrazol, který se zase získá postupem, který jeanalogický s postupem, popsaným ve stupních i) a ii) postupuA příkladu 1, přičemž se vychází z 4-kyano-3-trifluormethylani-linu (získaného postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 1954, 76 , 1 051 ) .

Takto získanými meziprodukty jsou: 2-brom-N-(4-kyano-3-trifluormethylfenyl)benzamid teplota tání: 156 až 160 °C a 5-(2-bromfenyl)-1-(4-kyano-3-trifluormethylfenyl)-1H-tetrazolteplota tání: 177 až 179 °C. Výchozí látka obecného vzorce VI použitá v příkladu 11 se získá za použití postupu, který je analogický s postu-pem, popsaným ve stupních ii) až v) postupu A příkladu 1, při-čemž se vychází z 2-brom-N-(4-methylsulfonylfenyl)benzamidu.Takto získanými meziprodukty jsou: 5-(2-bromfenyl)-1-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-tetrazol teplota tání: 172 až 175 °C? 5-(4 -methylbifenyl-2-yl)-1-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-tetra-zol nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCl^): 2,4(s,3H),3,4(s,3H), 6,6-8,1(m,12H) a 5-(4'-brommethylbifenyl-2-yl)-1-(4-methylsulfonylfenyl)-1H-tetrazol teplota tání: 192 až 194 °C. 2-Brom-N-(4-methylsulfonylfenyl)benzamid byl získánnásledujícím způsobem:

Stupeň i)

Směs kyseliny 2-brombenzoové (40 g), acetonitrilu (100 ml) - 54 - a thionylchloridu (16 ml) se zahřívá na teplotu varu podzpětným chladičem po dobu jedná hodiny. Roztok se potom ochla-dí na okolní teplotu, načež se přidá k suspenzi 4-methylmer-kaptoani1inhydrochloridu (8,7 g) v acetonitrilu (100 ml).

Směs se potom ochladí na teplotu nižší než 5°C a ke směsise přidá triethylamin (17,3 ml). Směs se potom nechá ohřátna okolní teplotu, načež se k ní přidá voda (50 ml). Vylou-čená sraženina se oddělí filtrací a promyje postupně 4% vod-ným roztokem hydroxidu sodného (2 x 25 ml), 4% vodným rozto-kem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml) a vodou (50 ml).Po-tom se vysuší za vakua, přičemž se takto získá 2-brom-N-(4-methylmerkaptofenyl)benzamid (A). Výtěžek: 13,5 g; teplota tání: 137 až 138 °C.

Stupe2 ii)

Benzamid A (3,2 g), toluen (20 ml) a kyselina mraven-čí (5 ml) se zahřívají na teplotu 60 °C, přičemž se k tétosměsi pomalu přidá roztok hydrogenperoxidu ve vodě (60%, 1,2 ml)Tato směs se potom míchá po dobu 45 minut, načež se k ní při-dá další množství (1,2 ml) uvedeného vodného roztoku hydro-genperoxidu. Směs se potom zahřívá na teplotu 60 až 70 °Cpo dobu 3 hodin, načež se ochladí. Vykrystalizovaný pevnýpodíl se oddělí filtrací a promyje 2M vodným roztokem sirna-tanu sodného (10 ml), vodou(10 ml) a toluenem (2 x 10 ml).

Pevný podíl se potom vysuší za vakua, přičemž se získá 2-brom-N-(4-methylsulfonylfenyl)benzamid. Výtěžek: 3 g; · teplota tání: 168 až 169 °C. Výchozí látka obecného vzorce VI použitá v příkladu12 se získá postupem, který je analogický s postupem popsanýmve stupni iii) postupu B příkladu 1, přičemž se však namístotetrakis(trifenylfosfin)paladia použije chlorid paladnatýa vychází se z 5-(2-bromfenyl)-1-(4-pyridyl)-1H-tetrazolu,který se zase získá za použití postupu, který je analogický 55 s postupem, popsaným ve stupních i) a ii) postupu Ά příkladu1, přičemž se vychází z 4-aminopyridinu. Takto získanými me-ziprodukty jsou: 2-brom-N-(4-pyridyl)benzamid teplota tání : 185 až 186 °C a 5-(2-bromfeny1)-1-(4-pyridyl)-1H-tetrazol teplota tání: 121 až 122 °C. Příklad 13

Postupuje se stejně jako v příkladu 7 s výjimkou, spo-čívající v tom, že se vychází z 2-ethyl-4-/(2(1 -(4-nitrofe-nyl)-1H-tetrazol-5-ylbifenyl-4-yl)methoxy/-5,6,7,8-tetrachino-linu, přičemž se získá 2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-/(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolinhydrochlorid.Výtěžek: 70 %; teplota tání a nukleární magnetickorezonanční spektrum jsoustejné jako v případě produktu z příkladu 3. Z. ; cr.iovó