DE2608448A1 - Substituierte imidazole, ihre synthese und verwendung - Google Patents

Substituierte imidazole, ihre synthese und verwendung

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DE2608448A1 DE19762608448 DE2608448A DE2608448A1 DE 2608448 A1 DE2608448 A1 DE 2608448A1 DE 19762608448 DE19762608448 DE 19762608448 DE 2608448 A DE2608448 A DE 2608448A DE 2608448 A1 DE2608448 A1 DE 2608448A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Imidazole mit antihypertonischer und ß-Rezeptoren-blockierender Wirkung.
Es existieren bereits verschiedene Antihypertonika für die Human- und Veterinärmedizin. So besitzen bestimmte Trifluormethylimidazole bekanntlich eine beträchtliche antihypertonische Wirkung· Diese Imidazole sind in der US-PS 3 786 061 beschrieben.
Ferner ist eine Klasse von ß-Rezeptoren-Blockern bekannt, welche auf die Herz-, Gefäß- und Lungenfunktion einwirken und sich als milde Antihypertonika eignen. Diese Arzneistoffe besitzen speziell die Fähigkeit, die Herzfrequenz zu senken, der Vasodepression entgegenzuwirken und die Bronchodilatation zu unterdrücken. ß-Rezeptoren-Blocker (ß-adrenergische Blocker), ihre
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chemische Struktur und Wirkung sind in "Clinical Pharmacology and Therapeutics" 10 (1969), Seiten 292 bis 306 beschrieben. Verschiedene ß-Rezeptoren-Blocker sind ferner in den ÜS-PSen 3 048 387, 3 337 628, 3 655 663, 3 794 650, 3 832 470, 3 836 666, 3 850 945, 3 850 946, 3 850 947 und 3 852 291 sowie in der GB-PS 1 194 548 beschrieben.
Wenn ein Antihypertonikum seine Wirkung hauptsächlich über eine Gefäßerweiterung entfaltet, kann es unerwünschte Nebeneffekte, wie eine beträchtlich erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie), verursachen.
Nunmehr wurden neue Imidazole gefunden, deren Kennzeichen ein amino substituierter Propoxarylsubst ituent ist. Diese Imidazole weisen eine unerwartete antihypertonische und ß-Rezeptoren- -blockierende Wirkung auf.
Die Erfindung betrifft somit neue Imidazole mit einem amino substituierten Propoxarylsubstituenten und deren Salze, ihre Synthese sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, welche z.B. gegen Hypertonie oder Angina pectoris wirken.
Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen der allgemeinen Formel I j>
in der
R und R-j unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cj-CjQ-Alkylrest, einen substituierten GyG \q~ -Alkylrest mit 1 bis 3 Subs t ituent en, einen Cycloalkyl rest, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten, einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete
60383870975
524 Y 3
o 26Ü8U8
Gruppe oder einen Rest -C-R0, wobei R_ ein Wasser-
OL Si
stoff atom oder ein Cj-Cg-Alkylrest ist, bedeuten,
R2 ein Wasserstoff atom oder einen C-j-CjQ-Alkyl-, Hydro xy- -C-j-C..0-Alkyl— oder C-j-Cg-Alkenylrest bedeutet,
R, einen Arylrest mit 6 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Heteroatome darstellen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Heteroatome sind, oder einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten bedeutet,
ti
R. eine Hydroxylgruppe oder einen Rest -0-C-R^, wobei R, ein Cj-Cg-Alkylrest ist, bedeutet und
Rc und Rg entweder unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom, einen C-j-Cg-Alkylrest oder einen substituierten C-i-Cg-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten bedeuten oder unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen N-alicyclischen Rings verknüpft sind,
und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternär en Ammoniumsalze.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB
R c
N322 (IA)
R2 \
N-CH2-CH-CH2-O-R3-<sN>fi -j 6 ■ R2
Beispiele für geeignete Alkylreste R und R-j sind unsubstituierte und substituierte Alkyl- und Cycloalkylreste, wobei die
- 3 . 609838/0975
15 524 Y Ύ <)KnQ/ / ω
I ο υ ö 4 4 β
Alkylreste linear oder verzweigt sein können. Die Alkylreste können Ms zu 10 (Alkyl)-C-Atome aufweisen und besitzen vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoff atome, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoff atome. Spezielle Beispiele für als Reste R und R1 geeignete unsubstituierte Alkylreste sind die Methyl-, Isopro pyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2-Methyl-n-butyl-, Decyl- und 2-Äthyl-n-hexylgruppe. Als Reste R und R1 geeignete substituierte Alkylreste besitzen 1 bis 3 Substituenten, wie Halogenatome (Cl, Br, J, F), Hydroxyl- oder Phenylgruppen, C1-C4- -Alkoxyreste, Halogenalkylreste (wie Tri chlorine thylgrupp en) oder Bromhexyl-, 2-Methoxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Dijodäthyl-, Trifluormethyl-, Benzyl- oder Chlordecylgruppen.
Als Reste R und R1 eignen sich ferner Arylreste mit bis zu 10 Ringkohlenstoffatomen. Diese Arylreste umfassen monocyclische und kondensierte Arylreste sowie unsubstituierte und substituierte Arylreste mit 1 bis 5 Substituenten. Beispiele für diese Substituenten sind Alkylreste (vorzugsweise C.j-C/--Alkylreste), Alkoxyreste (vorzugsweise C-i-Cg-Alkoxyreste), Cyangruppen, Halogenatome (Cl, J, Br und P), Nitro-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Mercapto-, Sulfamoyl- und Phenylgruppen sowie Thioalkylreste. Spezielle Beispiele für als Reste R und R1 geeignete Arylreste sind die Phenyl-, Chlorphenyl-, Dibromphenyl-, Pluorphenyl-, Toluyl-, Xylyl-, Hexylphenyl-, Dodecylphenyl-, tert.-Butylphenyl-, Methoxyphenyl-, CgH-j^-O-Phenyl-, HO-C6H4-, Carboxyphenyl-, H-C-CgH4-, Sulfamoyl-
phenyl-,N,N-Dimethylsulfamoylphenyl-, Naphthyl-, Indanyl-,
Chlornaphthyl-, Trichlorphenyl-, HO-CH2-CgH4-, Pentafluorphenyl-, Tetralin-, Cyanphenyl-, Chlorhydroxyphenyl-, C1-Cg- -A^yI-S-C6H4- und -^J>>-SH-Gruppe.
Die als Reste R und R1 geeigneten heterocyclischen Reste weisen 5 oder 6 Ringatome auf, von denen 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Heteroatome darstellen; geeignet ist ferner die Chinolylgruppe. Die heterocyclischen Reste können sub-
- 4 -■
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15 524 Y ^"
. ■* 2608U8
stituiert oder unsubstituiert sein. Bei den Heteroatoraen handelt es sich um Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome. Spezielle Beispiele für als Reste R und R^ geeignete heterocyclische Reste sind die Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridazinylgruppe, substituierte Pyridylgruppen, wie die Dirnethylpyridyl-, Methylpyridyl-, Chlorpyridyl-, Dichlorpyridyl-, Diäthylpyridyl-, Trimethylpyridyl-, Methyläthy!pyridyl-, Äthylpyridyl- oder Brompyridylgruppe, analog substituierte Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- und Pyridazinylgruppen, sowie die Pyridyl-N-oxid-, Methylpyridyl-N-oxid-, Furyl- und Thienylgruppe.
Weitere geeignete Reste R und R^ sind die Cyangruppe, Carboxylgruppe und davon abgeleitete Reste, wie -C-O-C1-C/--Alkylreste,
O η
it 0
-C-NH2 oder N-Mono-Cj-Cg-alkyl- oder N,N-Di-C.,-Cg-alkylcarbaamoylreste, ferner Halogenatome (vorzugsweise Br, Cl und F)
sowie -C-R . wobei R_ ein Wasserstoffatom oder einen C1-C/--,i a a id
-Alkylrest bedeutet u.dgl.
Vorzugsweise ist mindestens einer der Reste R und R^ ein Wasserstoffatom.
Die als Reste R2 geeigneten Alkylreste besitzen bis zu 10 Kohlenstoffatome und sind unsubstituiert oder monohydroxysubstituiert. Sie umfassen sowohl verzweigt- als auch geradkettige Alkylreste und schließen auch Cycloalkylreste ein. Die bevorzugten Alkylreste R2 weisen 1 bis 6 Kohlenstoffatome,insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, auf. Spezielle Beispiele für geeignete Alkylreste R2 sind die Methyl-, Äthyl-, Decyl-, tert.-Butyl-, Isopropyl-, 2,2,4~Trimethyl-n-butyl-, Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl- und 2-Hydroxybutylgruppe. Die als Reste R2 geeigneten Alkenylreste besitzen 3 bis 6 Kohlenstoff atome; spezielle Beispiele dafür sind die Allylgruppe und -C
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Bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen R2 ein Wasserstoff atom darstellt.
R-, stellt einen Arylrest dar. Die Arylreste umfassen monocyclische (mit 6 Ringatomen) und kondensierte (mit 9 oder 10 Ringatomen) Reste, welche bis zu 2 Ringstickstoffatome aufweisen und substituiert oder unsubstituiert sein können. Die heterocyclischen Reste R^ weisen 1 oder 2 Stickstoffatom^) auf. Beispiele für geeignete heterocyclische Reste sind die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppe, Halogenpyridylgruppen, C1-C^-Alkylpyridylgruppen, die Pyridyl-N-oxid-, Cyanpyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- und Chinolylgruppe. Als heterocyclische Reste R^ bevorzugt werden die Pyridylgruppe, substituierte Pyridylgruppen, wie die ChIorpyridyl-, Methyläthylpyridyl-, Methylpyridyl-, 2-Chlor-—4-methylpyridyl-, Brompyridyl-, 2,4,6-Trimethy!pyridyl- oder Dimethylpyridylgruppe, sowie die N-Oxidgruppen, wie die Pyridyl-N-oxid- oder Methylpyridyl-N-oxidgruppe.
Beispiele für als Reste R^ geeignete carbocyclische Arylreste sind die (gegebenenfalls substituierte) Phenylgruppe und kondensierte Reste, wie die Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylgruppe.
Bevorzugte carbocyclische Arylreste R^ sind jene mit der allgemeinen Formel II
"V (ID
<vx
in der χ O, 1, 2, 3 oder 4 ist und die Reste R jeweils einen linearen oder verzweigten Alkylrest (vorzugsweise einen Cj-C,-Alkylrest), einen C^-Cg-Cycloalkylrest, ein Halogenatom (Cl, J, Br oder F), einen Alkoxyrest (vorzugsweise einen C1-C.-Alkoxyrest), eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyan- oder Carbamoylgruppe oder einen N-C1-Cg-Alkyl- oder N,N-Di-
- 6 609838/097 5'
15524Ύ * . -/BU8U8
-Cj-Cg-Alkylcarbamoylrest bedeuten kann. Bevorzugte carbocyclische Arylreste der allgemeinen Formel II sind z.B. die Phenyl-, Tetrahydronaphthyl-, Fluorphenyl-, Dibromphenyl-, Trichlorphenyl-, Jodphenyl-, Hydroxyphenyl-, Toluyl-, Kresyl-, Nitrophenyl-, Carboxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Aminophenyl-, Dimethylchlorphenyl- , Butoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Gyanphenyl-, Nitrophenyl-, Tetramethylphenyl-, Dimethylphenyl-, Carbamoylphenyl- und N,N-Dimethylcarbamoylphenylgruppe.
Als Reste R^ besonders bevorzugt werden die carbocyclischen Reste der allgemeinen Formel HA
H=/ (ha)
Speziell als Reste R^ bevorzugt werden jene carbocyclischen Reste der allgemeinen Formel HA, bei denen χ 0, 1, 2 oder 3 ist. Von diesen werden wiederum jene noch mehr bevorzugt, bei denen χ 0, 1 oder 2 ist, insbesondere die p-Phenylengruppe.
ti
R. umfaßt die Hydroxylgruppe und die Estergruppen R^-C-O-, wobei R, einen C-j-Cg-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppe, bedeutet. Bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen E< eine Hydroxyl gruppe ist.
Die Reste Rc und Rg stellen Wasserstoffatome oder Alkylreste dar. Die Alkylreste weisen vorzugsweise 1 bis 6 (Alkyl)-C- · Atome auf und können linear, verzweigt oder cyclisch sowie substituiert oder unsubstituiert sein. Spezielle Beispiele für geeignete Alkylreste sind die Methyl-, n-Hexyl-, Isopropyl-, 2,2,4-Trimethyl-n-butyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Chlorbutyl- und tert.-Butylgruppe sowie die Gruppen
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15 524 Y S?
* ■ 2608U8 -CH2-(CH2)
JH2-CH2-
Die Reste Rc und Rg können auch, unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen N-alicyclischen Rings, wie eines Rings der Formeln
oder
(wobei Z ein Wasserstoffatom oder ein C-j-C-jQ-Alkylrest ist),
verknüpft sein.
Es ist bevorzugt, daß einer der Reste Rc und Rg ein Wasserstoff atom darstellt, während der andere dieser Reste ein C-j-Cg-Alkylrest, vorzugsweise ein verzweigter C ,-C *-Alkylrest, ist.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die allgemeine Formel III (R=H)
U-O-CH2-CH-CH2-N (III)
E2 \
Eine weitere Klasse von bevorzugten Verbindungen sind jene, bei denen sowohl R als auch R2 ein Wassers to ff atom darstellen. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel IV
I4 / 5 -0-CH2-CH-CH2-N (IV)
Wenn R2 ein Wasser stoff atom darstellt, sind die 4- und 5- -Stellung im Imidazol einander im wesentlichen gleichwertig,
-Q- 609838/0975
15 524 Y θ
' 26Ü8U8
Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen der allgemeinen Formel IV, bei denen R* ein Wasserstoffatom, einen Trihalogenalkylrest (vorzugsweise -CFO oder- eine Cyan-, Methyl-, Phenyl oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten (vorzugsweise Halogenatomen, wie Cl, Br oder F) oder einen heterocyclischen Rest, wie eine Thienyl-, Furyl-, Methylpyridyl-, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxidgruppe, darstellt.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen sind jene mit der allgemeinen Formel V
?4 Λ
-CH2-CH-CH2-N (V)
in der R1 ein Wasserstoff atom oder eine Methyl-, Phenyl-, Pentafluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Methoxyphenyl-, 2-Thienyl-, Trifluormethyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, χ 0, 1, 2 oder 3 ist und die Reste R jeweils ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom), eine Cyangruppe oder einenC^-C-,-Alkylrest (vorzugsweise eine Methylgruppe), bedeuten.
Bevorzugt werden weiterhin jene Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R. eine Hydroxylgruppe darstellt.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel V ist R. eine Hydroxylgruppe, während lediglich einer der Reste R^ und Rg einen Cj-Cg-Alkylrest, vorzugsweise einen cyclischen oder verzweigten C^-C.-Alkylrest, wie eine tert.- -Butyl-, Cyclopropyl-, 1-Methyl-j-phenylpropyl- oder 1-Methyl- -2-phenyläthylgruppe, bedeutet.
Besonders bevorzugt werden ferner jene Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R-j eine Trifluormethylgruppe,
- 9 60983Ö/097S
15 524 Y
to 26Ü8U8
R. eine Hydroxylgruppe, einer der Reste Rr und Rg ein Wasserstoff atom und der andere dieser Reste einen Cj-Cg-Alkylrest, vorzugsweise einen cyclischen oder verzweigten C^-C,-Alkylrest, speziell eine tert.-Butylgruppe, bedeuten.
Die Verbindungen der Erfindung umfassen alle optisch isomeren Formen. Anders ausgedrückt, die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die optischen Isomeren enthaltende Mischungen, wie racemische Gemische, sowie die einzelnen optischen Isomeren ein.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die nicht- -toxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze der vorgenannten Imidazole. Die Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, daß man das betreffende Imidazol mit der passenden Menge einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzt. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Wein-, Essig-, Embon- bzw. Pamoa-, Oxal-, Propion-, Salicyl-, Bernstein-, Citronen—, Äpfel- oder Isethionsäure, für geeignete anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr oder HJ, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Das Kennzeichen der quaternären Salze ist die nachstehende Gruppierung
in der R5 und Rg jeweils einen C|-Cg-Alkylrest bedeuten, R^ einen C,-Cg-Alkylrest darstellt und L das Anion einer nicht- -toxischen Säure, vorzugsweise ein Halogenion (z.B. ein Jodion), ist. Diese Salze werden nach einer beliebigen geeigneten Methode hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung eines beliebigen erfindungsgemäßen, die tertiäre Amingruppe -K^ aufweisenden Imidazole mit einem Alkylhalogenid (vorzugsweise dem Jodid, wie Äthyl- oder Methyljodid) in einem geeigneten
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Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur vorgenommen. Man erhält das quaternäre Salz direkt durch Abtrennung des Lösungsmittels,
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach einer beliebigen zweckmäßigen Methode.
Ein Verfahren (Methode A) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R4
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom-, Jod- oder Chloratom, darstellt. Wenn man als Amini erungsmitt el NH-, verwendet, wird X bei der Aminierung durch eine Aminogruppe ersetzt. Bei Verwendung eines primären oder sekundären bzw. acyclischen oder alicyclischen Amins wird X dagegen durch den entsprechenden Rest -NR^Rg ausgetauscht. Die Aminierung kann zweckmäßig dadurch vorgenommen werden, daß man ein Gemisch des Halogenderivats VI und des Amins (z.B. tert.-Butylamin) genügend lange erhitzt und das aminierte Produkt anschließend isoliert. Entsprechende Arbeitsweisen sind in der US-PS 3 337 628 beschrieben.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazole (R,=OH) besteht in der Umsetzung von Ammoniak oder eines geeigneten Amins mit einem Epoxid gemäß folgendem allgemeinen Reaktionsschema:
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15 524 Y
o^ 26Ü8448
-R3-O-CH2-HC-CH2 + R5R6NH
JL ^R.-O-CkJLh.-/5
π
E2
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Lösung, wobei überschüssiges Amin als Lösungsmittel dient. Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Triäthylamin, Pyridin oder Tetrahydrofuran, verwenden. Man arbeitet zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur. Die Reaktionstemperatur kann jedoch im Bereich von Raumtemperatur bis zu Temperaturen oberhalb des Rückflusses liegen. Man kann die Umsetzung bei Atmosphärendruck durchführen, nach Bedarf jedoch auch Überdruck anwenden.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R.J einen Trihalogenalkylrest bedeuten und der Rest
R4 A5
sich in 2-Steilung des Imidazolrings
befindet, besteht in der Umsetzung von 1, 1,1-Trihalogen-3,3- -dihalogenaceton, einem Arylaldehyd-und NH,. Je nach dem eingesetzten Arylaldehyd wendet man verschiedene Reaktionsfolgen an, wie die nachstehenden Gleichungen veranschaulichen. In den Reaktionsgleichungen stellen X und X jeweils ein Halogenatom (F, Br oder Cl) dar; es ist bevorzugt, daß X ein Fluoratom und X ein Bromatom bedeuten.
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•s 0 a <s 3 s / tu 9 τ s
15 524 Y · Λ 26U8U8
Methode C Reaktionsfolge
XOX1 (1) X-C-C-C-H schwache Base . (Zwischenprodukt)
X X1
o R4
(2) (Zwischenprodukt) + H-C-R3-O-CH2-CH-CH2-NR5R6 + NH3
X „ L Ό
\^>-R3-0 -CH2-CH-CH2-NR5R6 X , H
Reaktionsfolge
XOX1
(1) X-C-C-C-H schwache BaseN (Zwischenprodukt)
X X
0 OH Cl
(2) (Zwischenprodukt) + H-C-R3-O-CH2-CH-CH2 + NH3
OH Cl 3-0 -CH2-CH-CH2
(3)
starke Base
i^ .-0-CH9-CH-CH H
(4)
OH
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6 09-8 3
Das bei den vorgenannten Reaktionen auftretende Zwischenprodukt ist vermutlich ein Glyoxal
XOO
t Il Il
(X-C-C-C-H)
X
oder ein hydratisiertes Glyoxal
X O OH
, tilt
(X-C-C-C-H).
t t
X OH
Man erhält das Zwischenprodukt im allgemeinen in Form eines wäßrigen Gemisches, indem man das Halogenaceton mit einer wäßrigen Lösung einer schwachen Base (wie Natriumacetat-trihydrat) zur Umsetzung bringt. Die Lösung wird genügend lange und auf eine ausreichende Temperatur erhitzt, daß sich das Zwischenprodukt bildet. Nach dem Abkühlen wird die das Zwischenprodukt enthaltende Lösung in eine den passenden Arylaldehyd und wäßrigen Ammoniak enthaltende Lösung eingetragen. Man kann ein beliebiges geeignetes, mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwenden. Ein zweckmäßiges Lösungsmittel ist Methanol. Die zum substituierten Imidazol führende Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Raumtemperatur, obwohl man auch bei erhöhten Temperaturen arbeiten kann. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abgestreift und das gebildete Imidazol isoliert.
Wenn das Imidazol-Zwischenprodukt den Substituenten
OH Cl
-R3-O-CH2-CH-CH2
aufweist, bringt man es mit einer geeigneten starken Base (wie KOH, Kaliumbutylat oder NaOH) in einem Lösungsmittel (wie Methanol) zur Umsetzung, um den Substituenten in den Epoxysubstituenten 0
(-R3-O-CH2-CH-CH2)
umzuwandeln. Das Epoxyderivat wird hierauf in der vorstehend beschriebenen Weise in das gewünschte Amin-Endprodukt übergeführt .
-H-
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15524Y
Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, "bei denen R2 ein Wasserstoff atom ist und der Substituent R. ο
-R^-O-GH2-CH-CH2-N
sich in 2-Stellung des Imidazols befindet, besteht in der Umsetzung eines Arylaldehyds mit einem Glyoxal oder dessen Acetal und Ammoniak. Bei Verwendung des Acetals muß dieser zuerst hydrolysiert werden, beispielsweise mit Hilfe einer Lösung einer starken Säure, wie wäßriger Schwefelsäure. Diese Methode wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert;
Methode D
OO 0 R4
R1-C-C-R + H-C-R3-O-CH2-CH-CH2-N +
Rr
322
H \
Wenn der bei der Methode D eingesetzte Arylaldehyd die allgemeine Formel
O OH Cl
C-R3-O-CH2-CH-CH2
aufweist, bedarf das Imidazol-Produkt einer DehydroChlorierung und Umsetzung mit einem Amin analog Methode C, Reaktionsfolge 2, Stufen (3) und (4), damit das erfindungsgemäße Iraidazol erhalten wird.
Die Methode D wird im allgemeinen in Lösung und im Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C durchgeführt. Die Anwendung von Druck ist nicht erforderlich. Das verwendete Lösungsmittel hängt von der Art der eingesetzten Reaktionskomponenten ab. Im allgemeinen wird die Umsetzung in wäßriger
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15524Y Mm 2608U8
Lösung, z.B. in Wasser oder H2O/mischbares Alkanol, durchgeführt .
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 kein Wasserstoff atom darstellt, besteht darin, die entsprechende Verbindung mit R2=H in herkömmlicher Weise mit einer geeigneten Substanz umzusetzen.
Wenn der Rest Rp ein Alkylrest sein soll, wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit Rp=H mit Hilfe einer geeigneten Verbindung, beispielsweise Diazomethan, einem Alkylhalogenid (z.B. C2HcBr, CgH.] ,J oder n-Butylchlorid) oder einem Dialkylsulfat, alkyliert.
Wenn der Rest R2 ein Alkenylrest sein soll, wendet man zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen herkömmliche Alkenylierungsmittel und -methoden an. Ein solches Verfahren besteht z.B. in der Umsetzung des Imidazole mit R2=H mit Natriumhydrid und anschließenden Umsetzung mit einem Alkenylhalogenid (z.B. Allylbromid), wobei das entsprechende Imidazol mit Rp=Alkenyl erhalten wird.
Wenn der Rest R2 ein Hydroxyalkylrest sein soll, setzt man das Imidazol mit R2=H mit einer Epoxyverbindung (z.B. 1,2- -Epoxyäthan, 1,2-Epoxypropan oder 1,2-Epoxyhexan) zum entsprechenden Imidazol mit Rp=Monohydroxyalkyl um. Die Bedingungen (Temperatur, Katalysatoren, Lösungsmittel u.dgl.) für diesen Reaktionstyp sind in der US-PS 3 786 061 beschrieben.
Die Arylaldehyd-Swischenprodukte der allgemeinen Formel VII
0 OH Hai H-C-R3-O-CH2-CH-CH2 (VII)
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom ist» werden zweckmäßig durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxyarylaldehyds mit
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7 B O 8 k 4 8
einem Epihalogenhydrin gemäß folgender Reaktionsgleichung hergestellt:
M /
H-C-R3-OH + CH2-CH-CH2-Cl
I NaOH/H2O j HC1/H2O
0 OH Cl H-C-R,-O-CHo-CH-CH,
Die Arylaldehyd-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII
O=CH-R3-O-CH2-CHOH-CH2-Nr^6
(VIII)
stellt man zweckmäßig durch Umsetzung des entsprechenden Hydro xyarylald ehyd s mit einem Epihalogenhydrin gemäß folgendem Reaktionsschema her:
2 Λ
H-C-R-OH + Br-CH2-CH-CH2
koh/h2o
ti
H-C-R3-O-CH2-CH-CH2
HNR5R6
NR5R6 OH H-C R3-O-CH2-CH-CH2-TiR5R6
HCl
0 OH
H-C-R3-O-CH2-CH-CH2-NR5R6
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15524Υ Λ 2608U8
Die Reaktionsbedingungen entsprechen jenen bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII.
Die Arylaldehyde der allgemeinen Formel VIII können auch durch Umsetzung eines Arylaldehyds mit einem Oxazolidin gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
R7O-CH2
Ψ (IX) O
H-C-R,-O-CHr
Ψ
O OH
Hydrolyse
H-C-R3-O-CH2-CH-CH2-NHR5 (VII A)
Ro bedeutet den Rest eines Aldehyds, wie nachstehend erläutert wird; R7 ist ein Alkyl- oder Arylsulfonylrest, wie eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe. Die Verknüpfungsreaktion des Oxazolidins (IX) mit dem Arylaldehyd wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, Hexamethylenphosphoramid oder einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Obwohl man die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von O bis 2000C vornehmen kann, arbeitet man zweckmäßig bei der Rückflußteraperatur der Lösung. Die Hydrolyse wird unter Anwendung herkömmlicher Methoden und Reagentien (wie HCl oder H2SO,) vorgenommen.
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15 524 Y
Das Oxazolidin (IX) wird durch Umsetzung eines Aldehyds mit einem 1-Amino-2,3-dihydroxypropan und Weiterumsetzung des Reaktionsprodukts mit einem geeigneten Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid gemäß folgendem Reaktionsschema erhalten:
Il
(1) Rg-C-H + HO-H2C-CHOH-GH2-NHR5
T-R
(LJT-
H/\R
(2) HO-CH2-T j + R7-Cl
HAR8
Man kann einen beliebigen Aldehyd RgCHO verwenden, vorausgesetzt, daß er die Oxazolidinsynthese nicht stört. Beispiele für geeignete Aldehyde sind Arylaldehyde, wie Benzaldehyd, substituierte Benzaldehyde oder Naphthaldehyd,und Alkanale, wie Acetaldehyd, Formaldehyd oder Butyraldehyd. Am zweckmäßigsten verwendet man handelsübliche Aldehyde. Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinen sind in den US-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Imidazole, bei denen R. einen Esterrest 0 *
R, -C-O- darstellt, werden zweckmäßig durch Umsetzung der entsprechenden Imidazole mit R,=OH mit dem Anhydrid oder einem Halogenid (vorzugsweise dem Chlorid) der gewünschten organischen Säure hergestellt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen (bis zu etwa 10O0C) erfolgen. Wenn der Rest Rp des Ausgangs-Imidazols ein Y/asserstoffatom ist, wird die Umsetzung zur Vermeidung einer Acylierung des 1-Stickstoffatoms des Imidazols unter sauren Bedingungen vorgenommen. Die Umsetzung wird generell durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht:
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oder O >!/■ R>Tr'
M D „
R>i O
H2
Die erfindungsgemäßen Imidazole umfassen alle optisch isomeren Formen, d.h. Mischungen der Isomeren (z.B. Racemate) sowie die einzelnen optischen Isomeren. Letztere werden üblicherweise gemäß der optischen Drehung, welche sie verursachen, durch (-) und (+), (L) und (D) oder eine Kombination dieser Zeichen und Buchstaben gekennzeichnet. Man die optischen Isomeren auch nach ihrer absoluten räumlichen Konfiguration mit den Symbolen (S) (für "sinister") und (R) (für "rectus") bezeichnen.
Die erfindungsgemäßen Imidazole fallen gewöhnlich in Form der Racemate an. Diese können nach herkömmlichen Methoden in die einzelnen optischen Isomeren aufgetrennt werden. Diese Trennmethoden sind in der Regel aufwendig und zeitraubend und führen nur selten zu einer vollständigen Trennung der Isomeren. Man kann die Isomerentrennung jedoch umgehen und eines der optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Imidazole direkt herstellen, indem man ein einzelnes Enantiomeres des Oxazolidins (IX) zur Herstellung eines einzelnen optischen Isomeren des Arylaldehyd-Zwischenprodukts (VIII) verwendet. Mit Hilfe dieses als einzelnes Isomeres vorliegenden Zwischenprodukts läßt sich ein einzelnes optisches Isomeres des gewünschten Imidazol-Endprodukts erzeugen. Das einzelne optische Isomere des Oxazolidins (IX) wird zweckmäßig dadurch erhalten, daß man bei der vorstehend beschriebenen Oxazolidin-
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2 B Ü 8 4 A 8
synthese ein einzelnes optisches Isomeres des 1-Amino-2,3- -dihydroxypropans verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen sich der Substituent OH
-R3-O-CH2-CH-CH2-NR5R6
in der 4-Stellung des Imidazolrings befindet, können nach der durch das folgende Reaktionsschema veranschaulichten Methode hergestellt werden:
Methode E
(1) H3-CO-R3-C-C +
t
H
HJ
t H
R„0-CH,
0,
H-
Variante A
It
R-C-H
NH-
CH2-CH-CH2-Cl
Variante B
R CH2-CH-CH2-O-K3-^Ny K
* t
H i H
»v.
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Hydrolyse NR1-R,
H OH .-Ν R6 OH
t t
H H
Wie das Reaktionsschema zeigt, besteht die Methode E in der Umsetzung eines Alkoxyarylacetals mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ammoniak. Das Ammoniak kann in flüssiger Form eingesetzt werden; in diesem Falle liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa -33 bis etwa 70°C, wobei die Umsetzung unter Druck durchgeführt wird, wenn die Temperatur dies erfordert. Das Ammoniak kann jedoch auch als wäßrige Lösung (d.h. Ammoniumhydroxid) eingesetzt werden; in diesem Falle liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa dem Gefrierpunkt des Reaktionsgemisches bis etwa 10O0C. Bei Verwendung von wäßrigem Ammoniak arbeitet man zweckmäßig bei Raumtemperatur. Nötigenfalls kann man auch andere, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkanole (z.B. Methanol) oder Dimethylformamid, verwenden. Die Ätherspaltung in Stufe (2) kann mit Hilfe beliebiger geeigneter Methoden und Reagentien, wie von wäßriger Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure oder AlCl3 in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (z.B. Hexan oder Benzol), vorgenommen werden. Die Variante A der Methode E gestattet natürlich die Herstellung eines einzelnen optischen Isomeren, während die Variante B zu einem Racemat führt.
Die Verbindungen der Erfindung wirken (1) als Antihypertonika, d.h. sie entfalten bei hyptertonischen Warmblütern eine sofortige blutdrucksenkende Wirkung, sowie (2) als ß-Rezeptoren- -Blocker. Viele erfindungsgemäße Imidazole stellen ferner wirksame Vasodilatatoren dar.
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Die antihypertonische Wirkung wird dadurch bestimmt, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen spontan hypertonischen Ratten (SH-Ratten) oral oder intraperitoneal verabfolgt und die Auswirkung auf den Blutdruck mißt. Es wurde gefunden, daß typische Imidazole, welche im allgemeinen in Form der Salze (z.B. der Hydrochloride) verabfolgt wurden, den Blutdruck der SH-Ratten herabsetzen.
Die ß-Rezeptoren-Blockwirkung (ß-Hemmung ) der erfindungsgemäßen Verbindungen wird dadurch bestimmt, daß man die Fähigkeit typischer Verbindungen zur Blockierung der durch Isoproterenol verursachten Tachykardie, Vasodepression und Bronchodilatation an Warmblütern mißt. Für diesen Test werden die Imidazole (im allgemeinen in Form von Säureadditionssalzen) intravenös verabreicht. Es zeigte sich, daß typische Imidazole außer der vorgenannten, sofort einsetzenden antihypertonischen Wirkung die Fähigkeit zur ß-Hemmung besitzen.
Nachstehend sind typische Verbindungen angeführt, welche aufgrund von Tests als Antihypertonika und ß-Rezeptoren-Blocker wirken. Sofern es nicht anders angegeben ist, handelt es sich bei diesen Verbindungen um Racemate.
Nr. Verbindung
OH H C
NGH
°~CH2"CH"CH2~N"GH
OH3
OH H
F 3C ^N>-CJ-O-CH2-CH-CH2-N-CH
H CH3
"23" .609838/0975
15 524 Y
26Ü8U8
Λ-Ν
OH H
X"
OH H
(CH:
H CH-
OH
o-CH9-CH-CH9-N-C(CHj
(5)-Isomeres
7 O
OH H
H2-CH-CH2-N-C ( CH3 )
GH
OH H
3-0-CH2-CH-CH2-N-C (CH
0H H
10
OH H
Vo-CH2-CH-CH2-N-C (CH3) ,
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809838/0975
15 524 Υ
F3C
?H
0-CH0-CH-CH0-N-CH
CH-
OH H
13
λ-Ν
O-CH2-CH-CH2-N-C (CH3)
t H
F3C
ir
OH H * t
15
H Cl Cl
16
OH H -CH2-CH-CH2-N-C
17
OH H
t H
Cl
2-£Κ-{ 3-t ert. -Butyl-2-hydro xypropoxy) -ph.enyl7-4- -(3-pyridyl)-imidazo1
1-Methyl-2-/4-(3-tert.-butyl-2-hydroxypropoxy) · phenyl7-4(unä 5)-trifluormethylimidazol
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Beim Test der ß-blockierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde festgestellt» daß viele dieser Verbindungen eine bestimmte Kardioselektiv!tat aufweisen. Dies bedeutet, daß die betreffenden Verbindungen eine stärkere Wirkung zur Herabsetzung der durch Isoproterenol stimulierten Herzfrequenz als zur Blockierung der Isoproterenoleffekte auf die Bronchien besitzen. Anders ausgedrückt, zur Blockierung der durch Isoproterenol stimulierten Erhöhung der Herzfrequenz ist eine geringere Menge der betreffenden Verbindungen erforderlich als zur Blockierung der Isoproterenolbedingten Entspannung der Bronchien. Der Kardioselektivitätsfaktor kann als das Verhältnis von EDcq für den Lungeneffekt (ßp):ED™ für den Herzeffekt (ß^) ausgedrückt werden. Wenn das Verhältnis ßpJß-i mehr als 1:1 beträgt, ist die betreffende Verbindung als kardio selektiv wirkend anzusehen. Die vorgenannten getesteten Verbindungen mit den Hummern 1 bis 11 sind Beispiele für Verbindungen mit Verhältnissen Br^:ß* von mehr als 1:1.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Senkung des Blutdrucks bei SH-Eatten läßt erwarten, daß sich die Verbindungen und ihre Salze für die Behandlung von essentiellem Bluthochdruck in der Humanmedizin eignen.
Die ß-Rezeptoren-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt darauf schließen, daß die Verbindungen auch in der Humanmedizin zur Behandlung von z.B. Angina pectoris oder bestimmten Arrhythmien geeignet sind, welche bekanntlich auf eine Therapie mit ß-Rezeptoren-Blockern ansprechen. Die kardioselektive Hatur einiger erfindungsgemäßer Verbindungen bietet ferner den Vorteil, die Hemmung ausschließlich auf ß1-Rezeptoren (d.h. die die Herzfrequenz regelnden Rezeptoren) zu beschränken.
Bei der Anwendung als Antihypertonika und/oder ß-Rezeptoren-
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7 6 U 8 U 8
Blocker können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral (d.h. intravenös, intraperitoneal u.a.) und in einer "beliebigen geeigneten Form verabfolgt werden. Man kann die Verbindungen zu
(a) für die orale Verabreichung geeigneten Präparaten, z.B. Tabletten, zusammen mit anderen herkömmlichen Hilfsstoffen, wie Talk, pflanzlichen ölen, Polyolen, Benzylalkohol sort en, Gummen bzw. Polysacchariden, Gelatine, Stärkearten und anderen Trägern, gelöst oder dispergiert bzw. emulgiert in einem geeigneten flüssigen Medium oder in einem geeigneten Verkapselungsmaterial verkapselt,
(b) für die parenterale Verabreichung geeigneten Präparaten, z.B. gelöst oder dispergiert in einem geeigneten flüssigen Medium oder emulgiert, oder
(c) als Aerosol
formulieren. Das Verhältnis der aktiven Verbindung zu den Hilfsstoffen (d.h. Trägern, Verdünnungsmitteln u.a.) ist unterschiedlich und wird durch die Verabreichungsform bestimmt. Unabhängig von der verwendeten Verabreichungsform soll die verabfolgte Menge der erfindungsgemäßen Verbindung dazu ausreichen
(a) den Blutdruck des an Hypertonie leidenden Patienten zu senken und/oder
(b) das angestrebte Ausmaß an ß-Hemmung beim Patienten zu bewirken.
Im allgemeinen verwendet man Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen von etwa 0,0-1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Abhängig von der erforderlichen Gesamttagesdosis und der Einheitsdosis verwendet man Einzel- oder Mehrfachdosen.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen typische Arznei-
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mittel, welche erfindungsgemäße Imidazole enthalten. Ihre Herstellung erfolgt nach herkömmlichen Methoden.
Tafelettenrezeptur I
Bestandteile
(S)-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenylJ-4-methylimidazol
Calciumphosphat Milchzucker Stärke
Magnesiumstearat
Anteile, mg
5,0
120,0
50,0
23,5
1,5
Tablettenrezeptur II
Bestandteile
2-[4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)· phenylJ-4-trifluormethylimidazol
12,5
Stärkepaste (100 ml)
Anteile, mg
Maisstärke, U.S.P. Magnesiumstearat
25,0 5,5
Kapseireζ eptür
Bestandteile
(S)-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-
propoxy)-phenyl]-4-p-methoxyphenylimidazol-
dihydrochlorid-dihydrat Milchzucker, U.S.P. Talk
Anteile, mg
250
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S09838/0975
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Inj ektionslo'sung
Bestandteile
2-[4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)· phenylJ-4-cyanimidazol-hydroclilorid
Natriumchlorid destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml
Anteile» mg
1
9
Elüssigsuspension
Bestandteile
(S)-2-Γ4-(3-Methylamino-2-hydroxypropoxy) ■ phenylJ-4-(4-pyridyl)-imidazol Veegum H.V.
(kolloidales Aluminiummagnesiumsilikat) Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester) Kaolin
Glycerin Wasser, q.s. auf 1 Ltr.
Anteile, g/l
5,0 3,0
1,0 10,0 250,00
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung typischer erfindungsgemäßer Imidazole. Sämtliche Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist.
Beispiel
A. Herstellung von 3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd
Ein Gemisch von 24,4 g m-Hydroxybenzaldehyd, 55,2 g Epichlorhydrin und 0,4 ml Pyridin wird 5 Std, auf 1000C erhitzt und anschließend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg eingedampft. Man nimmt den ölartigen Rückstand in 200 ml Chloro-
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15524Ϊ 30 2BÜ8U8
form auf, fügt 50 ml konzentrierte Salzsäure hinzu und rührt das Gemisch 30 Min. "bei Raumtemperatur. Dann trennt man die Chloroformschicht ab, wäscht sie mit Wasser und dampft das Chloroform am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg ab. Durch Destillation des ölartigen Rückstands erhält man 28,9 g 3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in Porm eines gelbbraunen Öls. Kp. 166°C/O,25 mm
B. Herstellung von 2-[3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Man versetzt eine Lösung von 11,6 g Uatriumacetat-trihydrat in 40 ml Wasser mit 11,6g Trifluordibromaceton und erhitzt die erhaltene Lösung 30 Min. auf 1000C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man die Lösung in einem Schuß in eine Lösung von 9,45 g 3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 100 ml Methanol und 50 ml wäßrigem Ammoniak ein. Die erhaltene trübe Lösung wird 5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend dampft man das Methanol bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ab. Es scheidet sich ein Öl ab, welches anschließend kristallisiert. Man dekantiert den Überstand, reibt den Rückstand mit Benzol an und filtriert. Dabei erhält man 6,97 g eines Feststoffs, den man aus Toluol umkristallisiert und anschließend in warmem Wasser suspendiert. Zur Lösung fügt man Acetonitril hinzu. Nach dem Abkühlen erhält man 2-[3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol in Form eines weißen Peststoffs vom Pp. 181 bis 1830C
C. Herstellung von 2-[3-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Man versetzt eine Lösung von 3f8 g 2-[3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol in 150 ml Methanol mit 3 g gepulvertem Kaliumhydroxid und rührt das Gemisch 4 Std. bei Raumtemperatur. Anschließend fügt man 2,75 ml Eis essig hinzu, dampft das Gemisch bei einem Druck von 20 mm
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am Dampfbad ein, verrührt den Rückstand mit Wasser, filtriert ihn ah und kristallisiert ihn aus Xylol um. Dabei erhält man 2,5 g 2-[3-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol vom Pp. 145 bis 146,50C.
D. Herstellung von 2-[3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-
phenylj-4-trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 0,9 g 2-[3-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol in 10 ml Isopropylamin wird 6 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend destilliert man das überschüssige Isopropylamin am Dampfbad bei Atmosphärendruck ab. Der Rückstand wird mit 5 ml Mtromethan angerieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Nach TJmkristallisation aus Nitromethan erhält man 0,65 g 2-[3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol vom Fp. 162,5 bis 163,50C*
Beispiel
Herstellung von 2-[4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 1 g 2-[4-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol in 10 ml Isopropylamin wird 7 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend 16 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach destilliert man das überschüssige Isopropylamin bei Atmosphärendruck ab und reibt den Rückstand mit Nitromethan an. Dabei bildet sich ein Feststoff, den man abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 2-[4-(3-=-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol vom Fp. 173 bis 173,50C.
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15524T Vj1 26084
Beispiel 3
A. Herstellung von 2-Methyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzaldehyd
20 g (0,216 Mol) auf 550C erwärmtes Epichlorhydrin werden tropfenweise mit einer Lösung von 9 g (0,066 Mol) 2-Methyl-4-hydroxybenzaldehyd in 4-0 ml 2,5n Natronlauge versetzt. Anschließend wird die lösung weitere 3 Std. bei 550C gerührt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das entstandene Öl wird destilliert. Man erhält 8,3 g 2-Methyl-4-(2,3-epoxypropyl)-benzaldehyd vom Ep. 160 bis 1700C/ 1 mm Hg.
B. Herstellung von 2-Methyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd
Man versetzt 8,3 g (0,043 Mol) Methyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzaldehyd mit 10 g (0,137 Mol) tert.-Butylamin. Die erhaltene Lösung wird 2 Std. unter Rückfluß gekocht und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das überschüssige tert.-Butylamin bei einem Druck von 20 mm Hg abgedampft. Der Rückstand wird 5 Std. am Dampfbad mit 50 ml 6n Salzsäure erhitzt und danach im heißen Zustand mit festem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Anschließend kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab, extrahiert dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform, trocknet die Extrakte über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Bei der Umkristallisation des ölartigen Rückstands aus Hexan erhält man 8,75 g 2-Methyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd vom Pp. 82 bis 840C
C. Herstellung von 2-[2-Methyl-4-(3-tert.-butylainino-2-hydroxypropoxy)-phenyl3-4-trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 6,26 g (0,046 Mol) Natriumacetat-trihydrat in 26 ml Wasser wird mit 6,26 g (0,023 MoI)'Dibromtrifluoraceton versetzt. Die Lösung wird 45 Min. am Dampfbad erhitzt»
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15524T ■ ^ ?6Ü8U8
abgekühlt und in eine Lösung von 3»O5 g (0,0115 Mol) 2-Methyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 60 ml Methanol und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak eingetragen. Man läßt die erhaltene Lösung 5 Std. "bei Raumtemperatur stehen und dampft das Methanol dann bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ab. Der Rückstand wird dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform und 50 ml gesättigtem Natriumcarbonat behandelt. Man dampft die organische Schicht zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Dabei erhält man 1,2 g 2-[2-Methyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol vom Pp. 162 bis 1640C,
Beispiel
Herstellung von 2~[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-phenylimidazol
Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) p-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyl)-benzaldehyd, 6,04 g (0,04 Mol) Phenylglyoxalmonohydrat, 50 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak, 50 ml Wasser und 200 ml Methanol wird 5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg zu einem ölartigen Rückstand eingedampft. Dieser wird mit 50 ml gesättigter Hatriumcarbonatlösung und dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform behandelt. Man dampft die organische Schicht zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an 500 mg neutralem Aluminiumoxid, wobei man eine stufenweise Elution unter Beginn mit Chloroform vornimmt. Das Produkt wird mit einem Gemisch aus 10 $ Methanol und 90 $ Chloroform eluiert. Zur endgültigen Reinigung leitet man das Produkt durch eine Säule von 150 g Kieselgel und eluiert mit 20 # Methanol/80 % Chloroform. Das Lösungsmittel wird sodann am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg abgedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,7 g
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2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy )-phenyl]-4-phenylimidazol vom Pp. 176 bis 1780C.
Beispiel
A. Herstellung von S-4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd
In eine Lösung von 47 g (0,2 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin in 75 nil Pyridin wird p-Toluolsulfonyl Chlorid in Porm von Teilmengen eingetragen, wobei man die Innentemperatur bei 25 bis 300C hält. Anschließend rührt man das Gemisch 2 Std. bei einer Temperatur von 25 bis 300C. Danach fügt man 150 ml Eiswasser und 27»6 g Kaliumcarbonat hinzu und extrahiert das Gemisch dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zunächst bei 20 mm Hg und anschließend bei 1 mm Hg, wobei die Temperatur unter 500C gehalten wird, eingedampft. Man löst den ölartigen Rückstand in 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und trägt die Lösung tropfenweise in eine unter Rückfluß kochende Lösung des Natriumsalzes von p-Hydroxybenzaldehyd (0,2 Mol) in 200 ml N^-Dimethylformamid ein. Nach 10-stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch am Dampfbad zunächst bei 20 mm Hg und anschließend bei 1 mm Hg eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 5 #iger Natronlauge und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand an 500 g Aluminiumoxid (Aktivitätsgrad II) chromatographiert. Man dampft die chromatographischen Fraktionen ein und destilliert den Rückstand bei 240°C/0,3 mm Hg. Das Destillat (21 g) wird mit 75 nil 1n Salzsäure versetzt, 30 Min. am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Ither extrahiert. Man stellt die wäßrige Schicht mit 2 ?6iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 ein und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat
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•8 0 9 8 3f8 f
15524T
26U8448
getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nach Umkristallisation aus Hexan 14»5 g S-4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd vom Fp. 60 bis 620C liefert.
B. Herstellung von S-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 20,2 g (0,15 Mol) Natriumacetat/Trihydrat in 100 ml Wasser wird mit 20,2 g (0,075 Mol) Dibromtrifluoraceton versetzt, 45 Min. am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in eine lösung von 12,5 g (0,05 Mol) S-p-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 200 ml Methanol und 75 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak eingetragen. Man läßt die erhaltene Lösung 5 Std. bei Raumtemperatur stehen und destilliert anschließend das Methanol am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg ab. Danach macht man die Mischung mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und am Dampfbad bei 20 mm Hg eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Acetonitril erhält man 7,6 g S-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy ) -phenyl ]-4-trif luormethylimidazol vom I1P. 181 bis 182°C.
In Tabelle I sind weitere Imidazole der allgemeinen Formel I angeführt, welche im wesentlichen nach den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Man verwendet analoge Reaktionskomponenten, um die betreffenden Imidazole zu erhalten.
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15524Y
TABELLE I
Hergestellte Imidazole der Formel
OH H
Bei
spiel
Nr.		 Methode
von Bei
spiel
Nr.		 R Substituenten der Imidazole Fp.,0C
6 1 H
-CF, "Ο- tert.-Butyl 207 bis 210
10
9
11
12
13
H -CF-
H -CF,
H -CF-
H -CF
H -CF,
H -CF,
tert.-Butyl 139 bis 141
// V
-CH-CH2-CH2-(^J) 159 bis 170
CH,
— n-Propyl
CH-
153 bis 155
120 bis 133
Cyclopropyl 163,5 bis 165
CH
tert.-Butyl ' 187 bis 190
CH,
H -CF-
tert.-Butyl 183 bis 185
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15524Y
26CJ8
Fortsetzung TABELLE I;
Bei- Methode spiel von Bei-Nr. spiel Nr.
13a 3
Substituenten der Imidazole
Fp.,0C
H -CF3 y* tert.-Butyl 15g
CH,
H -CF, _/rA_ Isopropyl 210 bis 213
Cl Cl
15 3 H -CF3 _// \\_ tert.-Butyl 181 bis 182
Cl
3 H -CF3 /t\_5) tert.-Butyl 167 Ms 171
H -CF-
tert.-Butyl 207 bis 210
18 3 I91) 4 20 4
Cl
H -CF, -VV- tert.-Butyl 174 bis
3 Χ
H H
_/ tert.-Butyl 180 bis 181 tert.-Butyl 162 bis 164
- 37 809838/0975
15524Y 26U84A8
Fortsetzung TABELLE I
Bei- Methode spiel von Bei-Nr. spiel Nr.
21
24
Substituenten der Imidazole
Fp. ,0C
25
27
H H
H Cl
H F
H CH-
3" A=
4 H Cl
Cl
G-
tert.-Butyl 193,5 bis
tert.-Butyl 186 bis 188
tert.-Butyl 167 bis 169
V \- tert.-Butyl 179 bis 181
tert.-Butyl 189 bis 190
101 bis 105
H H
(f \- tert.-Butyl 158 bis
28
(f \— tert.-Butyl 172 bis 173
29
I \\ -\v Λ— tert.-Butyl 178 bis 180
F F \ /f~ tert.-Butyl 168 bis 170
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Fortsetzung TABELLE I;
Bei- Methode Substituenten der Imidazole Fp.f°C
spiel von Bei-Nr. spiel Nr. R R1 R, R,-
31 5 H -CF3 V/ tert.-Butyl 178 bis
32 5 H -CF5 _j7~\- 5) tert.-Butyl 141 bis
33 5 H _CF _y^\_ 5^ tert.-Butyl 110 bis
3 \=N
O
1) Das verwendete Glyoxal ist \_/~"c~c
2) Hydrochlorid
3) S-Isomeres
4) R-Is ome res
OH H
5) -0-CH2-CH2-CH2-NRg-Substituent in dieser Stellung
6) Monohydratj S-Isomeres
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15524Y
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Imidazole. Sämtliche Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist.
Beispiel 54
A. Herstellung von 2-[4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Man versetzt eine Lösung von 5»8 g Natriumacetat-trihydrat in 20 ml Wasser mit 5>8 g Trifluordibromaceton und erhitzt das erhaltene Gemisch 30 Min. am Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in eine Lösung von 4»2 g p-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 100 ml Methanol und 25 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak eingetragen. Man läßt den Ansatz 4»5 Std. bei Raumtemperatur stehen und destilliert das Methanol anschließend am Dampfbad bei 20 mm Hg ab. Dabei scheidet sich ein Feststoff ab, der abfiltriert wird. Nach Umkristallisation aus Nitromethan erhält man 1,65 g 2-[4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy) -phenyl J-4-trifluormethylimidazol vom Pp. 181 bis 1830C
B. Herstellung von 2-[4-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Man versetzt eine Lösung von 1,92 g 2-[p-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol in 100 ml Methanol mit 1,5 g zerkleinertem Kaiiumhydroxid, rührt das Gemisch 3 Std. bei Raumtemperatur, neutralisiert es mit Essigsäure und dampft es bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ein. Der Rückstand wird mit 25 ml Wasser angerieben. Dann filtriert man und kristallisiert das Produkt um, indem man es in Benzol löst und bis zum Trübwerden der Lösung Hexan zusetzt. Man erhält 1,2 g 2-[4-(2,3-Epoxypropoxy)-plienylJ-4-trifluormethylimidazol vom Fp. 152 bis 153,50C
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15524T 4>t 2 6 [J 8 4 4
C. Herstellung von 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)· phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 2,5 g 2-[4~(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-trifluormethylimidazol in 20 ml tert.-Butylamin wird 6 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend destilliert man das überschüssige tert.-Butylamin bei Atmosphärendruck am Dampfbad ab. Der Rückstand wird mit 5 ml Nitromethan angerieben und der erhaltene Peststoff abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 1,2 g 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl ]-4-trifluormethylimidazol vom Pp. 185,5 bis 186,50C.
Beispiel 35
A. Herstellung von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd
Man versetzt 20 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-benzaldehyd mit 50 ml tert.-Butylamin und kocht die erhaltene Lösung 17 Std. unter Rückfluß. Danach wird das überschüssige tert.-Butylamin durch Erhitzen bei Atmosphärendruck abgedampft, wobei sich ein fester Rückstand ergibt. Man versetzt diesen mit 200 ml 6n Salzsäure und erhitzt die erhaltene Mischung 5 Std. am Dampfbad. Dann wird die Lösung abgekühlt und am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg auf 100 ml eingeengt. Hierauf stellt man die Lösung mit gesättigter wäßriger Hatriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10 ein und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird eingedampft und der feste Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei erhält man 18 g 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd vom Fp. 123 bis 125,50C
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6 09838/097 5
15524Y <■& 2BU84A8
B. Herstellung von 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Man versetzt eine lösung von 11,8 g (0f088 KoI) Natriumacetat-trihydrat in 40 ml Wasser mit 11f8 g (0,044 Mol) Dibromtrifluoraceton, erhitzt die Lösung 45 Min. am Dampfbad, kühlt sie ab und trägt sie in eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 200 ml Methanol und 25 ml konzentriertem wäßrxgem Ammoniak ein. Die erhaltene Lösung wird 5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach dampft man das Methanol bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ab und versetzt den Rückstand mit 50 ml Chloroform und 25 ml gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung. Der sich nach dem Rühren abscheidende Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 3 g 2-Ü4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol vom Pp. 189 bis 1910C.
Beispiel 36
A. Herstellung von Salicylaldehyd-diäthylacetal
Ein Gemisch von 80 g (0,0655 Mol) Salicylaldehyd, 110 g (0,765 Mol) Orthoameisensauretriathylester, 40 ml absolutem Äthanol und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Anschließend werden die flüchtigen Anteile am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg abgedampft. Dabei erhält man das Diäthylacetal von Salicylaldehyd, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
B. Herstellung von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzaldehyd-diäthylacetal
37 g (0,4 Mol) Epichlorhydrin, welche auf 5O°C erwärmt wurden, werden tropfenweise mit einer Lösung von 25 g (0,13 Mol)
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15524X
[β 2 B (J 8 4 Λ 8
Salicylaldehyd-diäthylaeetal in 200 ml 2n Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 500C gerührt. Anschließend extrahiert man dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat und dampft zur Trockene ein. Dabei erhält man 34»3 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzaldehyd-diäthylacetal.
C. Herstellung von 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd
Eine Lösung von 53 g (2,1 Mol) 2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzaldehyd-diäthylacetal und 100 ml tert.-Butylamin wird 2 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach dampft man das überschüssige tert.-Butylamin bei einem Druck von 20 mm Hg ab und erhitzt den Rückstand am Dampfbad mit 300 ml 6n Salzsäure. Nach dem Abkühlen neutralisiert man die lösung mit festem Natriumbicarbonat, extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird an 500 ml Kieselgel chromatografiert, wobei man eine stufenweise Elutionsmethode unter Beginn mit Chloroform anwendet. Das Produkt wird mit 10 # Methanol/90 # Chloroform erhalten. Der nach der Lösungsmittelabdampfung bei einem Druck von 20 mm Hg erhaltene Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei erhält man 13»8 g 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd vom Fp. 156 bis 160°C.
D. Herstellung von 2-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 5»4 g (0,0396 Mol) Natriumacetat-trihydrat in 20 ml Wasser wird mit 5,4 g (0,02 Mol) Dibromtrifluoraceton versetzt. Die Lösung wird 45 Min. am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in eine Lösung von 3»6 g (0,0143 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 100 ml
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Methanol und 25 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak eingetragen. Die dabei erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Methanol bei einem Druck von 20 mm Hg abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung behandelt! dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert und abgetrennt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Eiltrat wird zur Trockene eingedampft. Man Chromatograph!ert den Rückstand 'an 400 ml Kieselgel» wobei man das Produkt mit 20 $ Methanol/80 $ Chloroform eluiert, Durch TJmkristallisation des Produkts aus Nitromethan erhält man 700 mg 2-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol vom Fp. 105 bis 1070C.
Beispiel 37
2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-methylimidazol
Ein Gemisch von 5 g (0,025 Mol) Kupfer(II)acetat, 1,5g (0,013 Mol) Acetoxyaceton und 25 ml konz. wäßrigem NH^ wird mit einer Lösung von 3»2 g (0,0127 Mol) p-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 25 ml Methanol versetzt. Anschließend wird das Gemisch über Nacht unter Rückfluß gekocht. Danach destilliert man das Methanol bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ab und versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser. In die erhaltene Lösung wird Schwefelwasserstoff eingeleitet. Danach filtriert man durch ein Filterhilfsmittel, macht das JTiltrat mit festem Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 170 g neutralem Aluminiumoxid, wobei man eine stufenweise Elution unter Beginn mit Chloroform vornimmt. Das Produkt wird bei Verwendung von 5 $> Methanol/95 i> Chloroform aus der Säule eluiert. Man
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26U84A8
destilliert das organische Lösungsmittel bei einem Druck von 20 mm Hg ab und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Dabei erhält man 0,79 g 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenylJ-4-methylimidazol vom Ep. 202 bis 2030C,
Beispiel 38
A. ß-Pyridylglyoxal-dimethylacetal
Eine auf unterhalb -500O abgekühlte Lösung von Butyllithium (129ml, 1,93 n, 0,25MoI) in 300 ml Äther wird mit 33»02 g (0,209 Mol) 3-Brompyridin in 60 ml Äther versetzt. Die erhaltene gelbe Suspension wird weitere 30 Min. bei -500C gerührt und innerhalb von 1 Std. bei -500C mit 33»6 g (0,179 Mol) Dimethoxyessigsäurepiperidid in 90 ml Äther versetzt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschliessend 30 Min. unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen fügt man 500 ml Ammoniumchloridlösung hinzu, trennt die wäßrige Schicht ab und extrahiert sie zweimal mit jeweils 100 ml Äther. Der Extrakt wird mit 3n Schwefelsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit EOH neutralisiert und dreimal mit jeweils 100 ml Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Piltrat zur Trockene ein und destilliert den Rückstand bei 95 bis 100°C/0,4 mm. Dabei erhält man 13,8 g ß-Pyridylglyoxaldimethylacetal.
B. 4-(3-I)yridyl)-2-[4-(3~tert.-butylaniino-2-hydroxypropoxy)· phenylJ-imidazol
Man versetzt 15 g auf 0 bis 40C abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure mit 5»4 g (0,03 Mol) ß-Pyridylglyoxal-dimethylacetal und läßt die erhaltene Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend kühlt man das Gemisch ab und
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neutralisiert es mit 26 g (0,3 MoI) Natriumbicarbonat. Die dabei erhaltene Lösung wird mit 25 ml Wasser, 75 ml 37#igem wäßrigem Ammoniak, 25 ml Methanol und einer Lösung von 5t1 g (0,02 Mol) p-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 200 ml Methanol versetzt. Man läßt den Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft das Methanol anschliessend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg ab. Der Rückstand wird mit 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung überschichtet und dreimal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft zur Trockene ein und chromatographyert den Rückstand an 600 ml Kieselgel, wobei man das Produkt mit 50 $> CHCl-z/Methanol eluiert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 90 g neutralem Aluminiumoxid Nr. 2 unter Elution mit 2 % Methanol/CHCl, weitergereinigt. Bei der TJmkristallisation aus Acetonitril/Chloroform erhält man 125 mg 4-(3-Pyridyl)-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-imidazol.
Beispiel 39
(S)-Methyl-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl] imidazol-4-carboxylat
Man versetzt 20 ml 1n Natronlauge mit 1 g (S)-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol und erhitzt das erhaltene Gemisch 30 Min. am Dampfbad. Die entstehende Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert (pH 7) und am Dampfbad unter Einleiten von Stickstoff eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand, d.h. rohes S-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-carboxyimidazol, wird in 25 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol suspendiert. Man kocht das Gemisch 3 Std. unter Rückfluß, wobei man nach der ersten und zweiten Stunde Chlorwasserstoff einleitet. Dann dampft man den Ansatz bei einem
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Druck von 20 mm am Dampfbad ein, fügt 25 ml gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzu und extrahiert das Gemisch mit Äthylacetat. Die beim Eindampfen des Extrakts entstehende gummiartige Substanz verfestigt sich beim Anreiben mit wäßriger Hatriumcarbonatlösung und wird abfiltriert. Hach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 200 mg (S)-Methyl-2-C 4- ( 3-tert. -butylamino-2-hydroxypropoxy) -phenyl ]-imidazol-4-carboxylat vom Pp. 159 bis 1610C.
Beispiel 40
A. S-2~Phenyl-3-tert.-butyl-5-(3-cyan— 6-pyridyloxymethyl)-oxazolidin
Eine lösung von 12,35 g (0,0526 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin in 65 ml Dimethylformamid wird mit 2,22 g (0,0526 Mol) 57-^igem Natriumhydrid versetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch 25 Min. am Dampfbad, kühlt es dann innerhalb von 30 Min. unter Rühren auf Raumtemperatur ab und trägt es in eine Lösung von 7,28 g (0,0526 Mol) 6-Chlornikotinonitril in 35 ml Dimethylformamid ein. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Man nimmt den flüssigen Rückstand in Äther auf und wäscht mit Wasser. Dann wird die Ätherlösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 18,5 g S-2-Phenyl-3-tert. -butyl-5- ( 3-cyan- 6 - pyridyloxymethyl) -oxazolidin in Form eines Öls.
B. S-6-(3-tert .-Butylamino-2-hydroxypropoxy )-nikotinonitril
Eine Suspension von 18,5 g S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-(3-cyan-6-pyridyloxymethyl)-oxazolidin in 60 ml 1n Salzsäure wird 5 Min. am Dampfbad erhitzt und anschließend 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Danach extrahiert man das Gemisch mit
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Chloroform, macht die wäßrige Schicht mit 40 $iger Natronlauge alkalisch, extrahiert die alkalische lösung mit Äthylacetat , trocknet den Extrakt und dampft unter vermindertem Druck ein. Der weiße» feste Rückstand wird aus Hexan/n-Butylchlorid umkristallisiert. Man erhält 5»14 g S-6-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-nikotinonitril vom Fp. 103 bis 1050C
C. S-6-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-nikotinaldehyd
Eine Suspension von 5»14 g (0,0204 Mol) S-6-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-nikotinonitril in 128 ml Toluol wird in einem Kolben bis zur Lösung erhitzt. Anschließend läßt man insgesamt 21 ml Toluol überdestillieren, wonach man mit dem Erhitzen aufhört und die Reaktionslösung in einem Trockeneis/Acetonbad kühlt. Dadurch wird das Ausgangsmaterial wieder zur Ausfällung gebracht. Man versetzt das kalte Reaktionsgemisch unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (62,6 ml; 0,075 Mol; 0,17 g/ml). Danach rührt man das gelbe Reaktionsgemisch 1 Std. in der Kälte, entfernt das Acetonbad und fügt 22 Tropfen Methanol und hierauf 22 Tropfen Wasser hinzu. Anschließend versetzt man das Gemisch mit Chloroform und sodann mit 43 ml ¥asser. Uach gutem Rühren wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird in einem Scheidetrichter geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölartige Rückstand wird mit 43 ml 1 $iger Salzsäure versetzt und das Gemisch 30 Min. am Dampfbad erhitzt. Der Ansatz reagiert dann alkalisch. Man säuert das Gemisch sodann mit konz. HGl an und erhitzt es weitere 15 Min. Danach wird die Mischung abgekühlt, mit 40 $iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Man trocknet den Extrakt und dampft unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 5>1 g S-6-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-nikotinaldehyd in Form eines Öls, welches sich verfestigt.
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D. S-2-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-pyridyl]-4-trifluormethylimidazol
Man versetzt eine Lösung von 2,16 g (0,016 Hol) Natriumacetat-trihydrat in 15 ml Wasser mit 2,16 g (0,008 Mol) Dibromtrifluoraceton und erhitzt das Gemisch 30 Min. am Dampfbad. Nach dem Abkühlen trägt man die lösung in eine Lösung von 1g 6-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-nikotinaldehyd in 50 ml Methanol und 15 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak ein. Man läßt den Ansatz 20 Std. bei Raumtemperatur stehen und dampft das Methanol anschließend bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ab. Die konzentrierte Lösung wird mit 10 ml konzentrierter wäßriger Natriumcarbonatlösung und 50 ml Äthylacetat versetzt. Nach der Extraktion wird die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, welche man an Aluminiumoxid (Aktivitätsgrad II) unter stufenweiser Elution mit Chloroform/Methanol chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, welche man in A'thylacetat löst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man 2-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-pyridylJ-4-trif luormethylimidazol in Form eines nicht-kristallinen Peststoffs (650 mg).
Der nicht-kristalline Peststoff wird mit Hexan überschichtet und 7 Tage bei etwa O0C stehengelassen. Anschließend dekantiert man das Hexan ab und reibt den Rückstand mit Äther an. Dabei erhält man einen Feststoff. Aus dem ätherischen Filtrat scheidet sich beim Stehen bei Raumtemperatur ebenfalls ein Feststoff ab. Die Festsubstanzen werden vereinigt und in Benzol gelöst. Man versetzt die Lösung bis zum Trübungspunkt mit Hexan. Beim Abkühlen erhält man einen Feststoff, den man etwa 48 Std. bei 66 bis 73°C/0,2 mm Hg trocknet. Der getrocknete Feststoff ist S-2-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-
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5-pyridyl ]-4-trif luomethylimidazol-monohydrat (Kernresonanz- und massenspektroskopisehe Analyse) vom Fp. 110 bis 1200G.
Beispiel 41
A. 4-(p-Methoxyphenyl)-2-(5-pyridyl)-imidazol
Eine lösung von 5»8 g (0,04 Mol) Hatriumacetat-trihydrat, 2,3 g (0,02 Mol) 3-Pyridinearboxaldehyd und 3,92 g (0,02 Mol) p-Methoxyphenylglyoxal-monohydrat in 20 ml Wasser, 25 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak und 75 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml gesättigter Hatriumcarbonatlösung versetzt. Man extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform, trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird an 300 ml Kieselgel Chromatograph!ert, wobei man das Produkt mit 3 bis 5 1° Methanol/CHCl, eluiert. Hach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 2,3 g 4-(p-Methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-imidazol vom Pp. 184 bis 1860C.
B. 2-(3-Pyridyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-imidazol
Ein Gemisch von 2 g 4-(p-Methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-imidazol und 100 ml 48 #iger Bromwasserstoffsäure wird 20 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend abgekühlt. Die entstehende Fällung wird abfiltriert und aus Isopropanol/Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 2,05 g 2-(3-Pyridyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-imidazol vom Pp. 315 bis 318°C.
C. 4-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenylJ-2-(3-pyridyl)-imidazol
Eine Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) 2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-
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hydroxymethyloxazolidin in 3 ml Pyridin wird auf 0 bis 40C abgekühlt und danach, mit 2 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in Form von Teilmengen versetzt. Anschließend erwärmt man die abgekühlte Lösung allmählich auf Raumtemperatur, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur 300C nicht überschreitet. Nach 2 1/2 Std. versetzt man das Gemisch mit einer Lösung von 1,4 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser und extrahiert dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat» filtriert und dampft bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad und schließlich bei 600C/ 1 mm zur Trockene ein. Der ölartige Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird tropfenweise in ein Gemisch von 4 g (0,0095 Mol) 2-(3-Pyridyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-imidazol·2HBr^H2O in 20 ml Dimethylformamid und 1,3 g einer 57 #igen Ölsuspension von Natriumhydrid (0,031 Mol) eingetragen. Danach wird das Gemisch 11 Std. unter Rückfluß gekocht und hierauf am Dampfbad bei einem Druck von 1 bis 2 mm Hg zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 1n Salzsäure versetzt. Man erhitzt 30 Min. am Dampfbad, kühlt ab und extrahiert mit Äther. Die wäßrige Schicht wird mit 12 ml 1On NaOH neutralisiert, dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach dampft man zur Trockene ein.
Der Trockenrückstand wird an 200 g neutralem Aluminiumoxid Nr. 2 chromatographiert, wobei man mit 4 $> Methanol/CHCl, eluiert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 200 ml Kieselgel unter Elution mit 40 bis 50 $> Methanol/CHCl^ weitergereinigt. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 0,425 g 4-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-2-(3-pyridyl)-imidazol vom Fp. 163 bis 1650C.
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Beispiel 42
Methyl-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy) -phenyl J-imidazol-4-carboxylat
Eine Losting von 30 g rohem 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenylJ-4-carboxyimidazol (hergestellt aus dem entsprechenden 4-Trifluormethylimidazol nach der Methode von Beispiel 39) in 600 ml Methanol wird unter Rückfluß gekocht. Anschließend hört man mit dem Erhitzen auf und leitet 1/2 Std. unter Rühren rasch Chlorwasserstoff in die Lösung ein. Danach wird der Ansatz 2 1/2 Std. unter Rückfluß gekocht. Danach leitet man weitere 2 Std. Chlorwasserstoff ein, kochtden Ansatz eine weitere Stunde unter Rückfluß und rührt das Reaktionsgemisch schließlich über Nacht bei Raumtemperatur. Danach filtriert man und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 150 ml Wasser und stellt die Lösung mit gesättigter Natriumcart»onatlösung auf einen pH-Wert von 8 ein. Danach extrahiert man das alkalische Gemisch mit A'thylacetat» trocknet die Extrakte» filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält Methyl-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenylJ-imidazol-4-carboxylat als creme-farbenen Feststoff vom Fp. 168 bis 1720C.
Beispiel 43
A. 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenylJ-4-carbamoylimidazol
Eine Lösung von 10 g Methyl-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl J-imidazol-4-carboxylat in 100 ml Methanol wird in einer Bombe während 24 Std. bei 1000C mit
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44 g Ammoniak umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Zieselgel chromatographiert. Das Produkt wird mit Chloroform eluiert, mit einem Gemisch aus 90 i> konzentriertem wäßrigem Ammoniak und 10 $ Methanol ausgewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Datei erhält man 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-carbamoylimidazol in Form eines weißen Feststoffs vom Pp. 149 bis 1540C
B. 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-cyanimidazol
Eine Lösung von 0,5 g 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-carbamoylimidazol in 10 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 1,26 g Trifluoressigsäureanhydrid in Form von Teilmengen versetzt. Die Reaktionslösung wird 4 Std. unter Rühren und Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der gummige Rückstand wird in Äthanol und gesättigter Natriumcarbonatlösung (15 ml) aufgenommen. Man rührt den Ansatz 20 Std. bei Raumtemperatur, dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert das verbleibende wäßrige Gemisch mit Äthylacetat. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der glasige Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, welches man aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Der erhaltene gelbbraune Feststoff wird durch Anreiben mit gesättigter Natriumcarbonatlösung in die freie Base zurückverwandelt. Man extrahiert diese mit Äthylacetat, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, filtriert und dampft neuerlich zur Trockene ein. Der gummiartige Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 40 mg 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-cyanimidazol vom Fp. 174 bis 1770C.
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Beispiel 44
A. 4-Hydroxy-5 »6,7» 8-tetrahydronaphthaldehyd
Stufe A;
In eine Suspension von 5 g 5»6,7>8-Tetrahydronaphthol und 6 g Zinkcyanid in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther wird 2 Std. lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach, versetzt man die Mischung vorsichtig mit 50 ml ¥asser und 10 ml 95 tigern Äthanol und kocht das erhaltene Gemisch 30 Min. unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit V/asser» trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat zu einem öl ein. Dieses wird in Benzol gelöst. Der auskristallisierende 4-Hydroxy-5»6,7»8-tetrahydronaphthaldehyd wird abfiltriert.
B. 4-(2 ,3-Epoxypropoxy)-5,6,7, 8-tetrahydronaphthaldehyd
Stufe B:
Eine Lösung von 20 g (0,012 Mol) 4-Hydroxy-5»6,7,8-tetrahydronaphthaldehyd in 20 ml 1,5n Natronlauge wird bei 500C tropfenweise mit 3,3 g (0,036 Mol) Epichlorhydrin versetzt. Nach 3 Std. bei 500C wird die Lösung abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Man trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft das !Filtrat zu einem Öl ein. Dieses wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,4 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-5»6,7>8-tetrahydronaphthaldehyd.
C. 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5»6,7,8-tetrahydronaphthaldehyd
Stufe C:
2,4 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-5»6,7,8-tetrahydronaphthaldehyd werden mit 15 ml tert.-Butylamin versetzt. Die erhaltene Lö-
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sung wird 15 Std. auf 450C erhitzt. Anschließend wird das überschüssige tert.-Butylamin "bei einem Druck von 20 mm abgedampft. Man versetzt den Rückstand mit 30 ml 6n Salzsäure» kocht das erhaltene Gemisch 3 Std. unter Rückfluß und gießt die saure Mischung hierauf in gesättigte Natriumcarbonatlösung ein, welche unter Hindurchleiten von Stickstoff am Dampfbad erhitzt wird. Danach extrahiert man das alkalische Gemisch mit Chloroform, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Na2SO- , filtriert und dampft das Filtrat ein. Man erhält 2,3 g 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5»6,7»8-tetrahydronaphthaldehyd in Porm eines Öls.
D. 2-[ (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl]-4-trifluormethylimidazol
Stufe D;
Eine Lösung von 2,07 g (0,015 Mol) Natriumacetat-trihydrat in 20 ml Wasser wird mit 2,07 g (0,0075 Mol) Dibromtrifluoraceton versetzt. Die erhaltene Lösung wird 40 Min. am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in eine Lösung von 2,3 mg (0,0075 Mol) 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5»6,7»8-tetrahydronaphthaldehyd in 100 ml Methanol und 15 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxid eingetragen. Man läßt die entstehende Lösung 17 Std. bei Raumtemperatur stehen und dampft anschließend das Methanol bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ab. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylaeetat und gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das beim Eindampfen des Piltrats verbleibende öl wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 500 mg 2-[ (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5 »6,7,8-tetrahydronaphthylJ-4-trif luormethylimidazol vom Pp. 203 bis 2050C.
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Beispiel 45
A. 4-Q-n-Butylamino^-hydroxypropoxy)-benzaldehyd
Stufe A;
Man versetzt 8,9 g (0,05 Mol) 4-(2,3-Epoxypropoxy)-benzaldehyd mit 30 ml n-Butylamin und kocht die erhaltene Lösung 17 Std. unter Rückfluß. Anschließend dampft man das überschüssige n-Butylamin bei einem Druck von 20 mm ab, löst das verbleibende öl in 30 ml 6n Salzsäure und erhitzt die Lösung 40 Min. am Dampfbad. Danach gießt man die heiße, saure Lösung in heiße, gesättigte, wäßrige Natriumcarbonatlösung,durch die stickstoff geleitet wird. Anschließend extrahiert man die alkalische Lösung mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 4-(3-n-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in Form eines Öls.
B. 2-[4-(3-n-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-tri-
fluormethylimidazol
Stufe B;
Eine Lösung von 5 g Natriumaeetat-trihydrat in 20 ml Wasser wird mit 5 g Dibromtrifluoraceton versetzt. Man erhitzt die erhaltene Lösung 30 Min. am Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur trägt man die Lösung in eine Methanollösung von 4-(3-n-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd und konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxid (25 ml) ein. Man läßt den Ansatz 48 Std. bei Raumtemperatur stehen und dampft das Methanol anschließend bei einem Druck von 20 mm ab. Man löst den Rückstand in Äthylacetat und gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Öl wird in Acetonitril gegeben,, Man erhält 800 mg 2-[4-(3-n-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenylJ-4-trifluormethylimidazol vom Pp. 151 bis 1540C.
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Beispiel 46
S-4-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-imidazol-dihydrochloriddihydrat
Sine heterogene Lösung von 3,19 g (0,018 Mol) p-Methoxyphenylglyoxal-monohydrat und 2,9 g (0,036 Mol) Natriumacetat,23 ml Wasser und 23 ml 37 #igem wäßrigem Ammoniak sowie 2,9 g (0,012 Mol) (S)-p-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 75 ml Methanol wird 72 Std. bei 250C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei 8O°C/15 mm Hg zur Trockene eingedampft. Der feste Trockenrückstand wird mit 75 ml gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Man extrahiert viermal mit Jeweils 75 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampt zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und an einem Aluminiumoxidbausch (200 g) adsorbiert. Der Bausch wird mit 2 Ltr. Chloroform, 1 Ltr. 5 # Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 10 $> Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 20 $> Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 40 $> Methanol/Chloroform und 1 Ltr. Methanol eluiert. Beim Eindampfen der Lösungen in 20 $> Methanol/Chloroform, 40 io Methanol/Chloroform und Methanol erhält man 1,5g rohes (S)-4-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-imidazol. Durch Umsetzung des Rohprodukts mit 1 ml 8n äthanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches durch drei Umfällungen aus Isopropanol/Äthylacetat gereinigt wird. Man erhält 810 mg (S)-4-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-imidazol-dihydrochloriddihydrat vom Fp. 132 bis 1350C.
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Beispiel 47
A. 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd
Eine Suspension von 61 g Calciumhydroxid, 69»7 g Natriumcarbonat und 20,97 g 3,5-Dichlorphenol in 436 ml Wasser wird unter Rühren bei 740C innerhalb von 90 Min. mit 45,3 g Chloroform versetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 1/2 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach langsamer Zugabe von 170 ml konzentrierter Salzsäure wird die saure Lösung wasserdampf destilliert. Der wäßrige Rückstand wird abgekühlt und der sich abscheidende Feststoff abfiltriert. Durch Umkristall!sation aus Toluol erhält man 1,1 g 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd.
B. 2,6-DiChIQr^-(2,3-epoxypropoxy)-benzaldehyd
Eine Lösung von 3 g (0,0167 Mol) 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd in 1,5n NaOH (25 m) wird bei 500C unter Rühren mit 4»4 g (0,048 Mol) Epichlorhydrin versetzt. Man rührt die Lösung weitere 3 Std. bei 500C, kühlt sie danach ab und extrahiert sie mit Chloroform. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen erhält man 3 g 2,6-Dichlor-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzaldehyd, welchen man ohne weitere Reinigung verwendet.
C· 2,6-Dichlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd
Ein Gemisch von 3 g 2,6-Dichlor-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzaldehyd und 20 ml tert.-Butylamin wird 17 Std. auf 450C erwärmt. Anschließend dampft man das überschüssige tert.-Butylamin bei einem Druck von 20 mm Hg ab, löst den ölartigen Rückstand in 25 ml 6n Salzsäure und erhitzt die Lösung 1 Std, Danach wird die saure Lösung unter Einleiten von Stickstoff in siedende gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung einge-
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tragen. Man extrahiert die alkalische Lösung mit Chloroform, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 2,6-Dichlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-"benzaldehyd, welchen nan ohne weitere Reinigung verwendet.
D. 2-[ 2,6-Dichlor-4- (t ert. -butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl3-4-trifluormethylimidazol
Eine lösung von 2,7 g (0,02 Mol) Natriumacetat-trihydrat und 276 g (0,01 Mol) Dibromtrifluoraceton in 20 ml Wasser wird
45 Min. unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und in eine Lösung von 3 g (0,009 Mol) 2,6-Dichlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 200 ml Methanol und 30 ml
gesättigtem wäßrigem Ammoniak eingetragen. Nach 17-stündigem Stehen bei Raumtemperatur dampft man die Lösung zu einem
Öl ein, welches man in Ithylacetat löst. Man wäscht die
Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung,
trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und
dampft ein. Der gummiartige Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von mit Ammoniumhydroxid gewaschenem Chloroform und Methanol als Lösungsmitteln gereinigt. Nach der Reinigung erhält man 90 mg 2-[2,6-Dichlor-4- ( 3-tert. -butylamino-2-hydroxypropoxy) -phenyl ]-4-trif luormethylimidazol .
Beispiel 48
1-Methyl-2-[ 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl ]-4(und 5)-trifluormethylimidazol
Eine Ätherlösung von 1,5 g Diazomethan wird in eine Lösung
von 1,7 g 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenylJ-4-trifluormethylimidazol in 100 ml Äther und 50 ml Methanol eingetragen. Man läßt die erhaltene Lösung bis zum Verschwinden der gelben Earbe bei Raumtemperatur stehen. Anschließend
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dampft man die Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Der gummiartige Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von mit wäßrigem Ammoniumhydroxid behandeltem Chloroform und
Methanol chromatographiert. Man erhält 1-Methyl-2-[4-(tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4(und 5)-trifluormethylimidazol in Form eines Gemisches aus gleichen Teilen der
beiden N-Methylisomeren.
Analyse:
Kernresonanz (d DMSO): tf-CH^-Dublett, 3,72; 3,74
(CH3)-tert.-Butyl 1,04
Massenspektrum: 371 m+-Peak
356 m - 15
DMSO = Dimethylsulfoxid
Beispiel 49
2- C 4- ( 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy) -phenyl J-4-trifluor-
methylimidazol
Eine Lösung von 2-[4-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol in 15 ml Triäthylamin wird mit 1,1 Äquivalenten Dimethylamin versetzt. Man kocht die erhaltene Lösung
so lange unter Rückfluß, bis ein dünnschichtchromatographischer Test das Ende der Reaktion anzeigt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand umkristallisiert. Man erhält 2-[4-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol. ■
Nach den in den Beispielen 1 bis 49 beschriebenen Methoden können leicht andere analoge imidazole, welche ebenfalls
unter die Erfindung fallen, hergestellt werden.
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Beispiel 50
26Ü8AA8
S-2-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-chlor-5-pyridyl]-4-trifluoraethylimidazol-hydrogenmaIeinat
A) 0,53 g einer 57 #igen Mineralölsuspension von Natriumhydrid (0,30 g bzw. 0,0126 Mol aktives NaH) wird unter Stickstoff innerhalb von 10 Min. unter Rühren in eine lösung von 2,97 g (0,0126 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin in 25 ml wasserfreiem Toluol eingetragen. Man rührt den Ansatz 15 Min. bei 250C, anschließend 15 Min. bei 1000C und schließlich 30 Min. bei 250C Die erhaltene homogene lösung wird unter Stickstoff innerhalb von 60 Min. unter raschem Rühren bei O0C in eine Lösung von 2 g (0,0126 Mol) 2,3-Dichlor-5-cyanpyridin in 20 ml wasserfreiem Toluol eingetropft. Das heterogene Reaktionsgemisch wird 60 Min. bei 0 bis 50C und sodann 16 Std. bei 250C rasch gerührt. Danach gießt man es in 50 ml Wasser ein und trennt die Toluolschicht ab. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 25 ml Toluol extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft bei einem Druck von 25 mm Hg ein. Der Rückstand wird mit 60 ml 1n wäßriger Salzsäure verdünnt. Dann rührt man 5 Min. am Dampfbad und hierauf 30 Min. bei 250C. Anschließend extrahiert man das saure Reaktionsgemisch fünfmal mit jeweils 50 ml Diäthyläther und kühlt mit Hilfe eines Eisbades. Hierauf stellt man den pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von 10 m wäßriger Natronlauge auf etwa 12 bis 14 ein. Sodann extrahiert man das alkalische Reaktionsgemisch viermal mit jeweils 50 ml Chloroform, vereinigt die Extrakte, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft bei einem Druck von 25 mm Hg ein. Der ölartige Rückstand wird in unter Rückfluß kochendem Petroläther (400 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen auf 250C werden 1,38 g S-2-(tert.-Butylamino-2-hydroxy-
- 61 809838/0975
propoxy)-3-chlor-5-cyanpyridin vom Ep. 62 bis 630C isoliert.
B) Eine lösung von 11,19 g (0,0394 Mol) S-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-chlor-5-cyanpyridin in 100 ml wasserfreiem Toluol wird unter Stickstoff rasch "bei -730C gerührt- Anschließend werden innerhalb von 10 Min. 66,3 ml einer 9t37 m Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid (0,0394- m) zugetropft. Das heterogene Reaktionsgemisch wird 6 Std. bei -730C gerührt und anschließend 16 Std. bei O0C stehengelassen. Danach rührt man das Gemisch bei O0C und versetzt es tropfenweise mit 50 ml Methanol und sodann mit 200 ml Wasser. Die trübe lösung wird hierauf dreimal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Man vereinigt die Extrakte, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft das Piltrat bei einem Druck von 25 mm Hg ein. Der ölartige Rückstand (11,4 g) wird mit 60 ml 6n wäßriger Salzsäure verdünnt. Fach 30-minütigem Rühren bei 1000C kühlt man die homogene, saure Lösung auf 0 bis 50C ab und stellt sie durch Zugabe von 10 m wäßriger Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 12 bis 14 ein. Danach sättigt man die alkalische Lösung mit Natriumchlorid und extrahiert dreimal mit jeweils 150 ml Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen unter einem Druck von 25 mm Hg erhält man 11,66 g S-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-chlornikotinaldehyd in Form eines hellbraunen Öls.
C) Man versetzt 8,66 g (0,0636 Mol) Natriumacetat mit 60 ml Wasser und rührt die erhaltene homogene Lösung rasch bei 250C. Anschließend fügt man 8,58 g (0,0318 Mol) Trifluordibromaceton in einem Schuß hinzu und erhitzt die Mischung 40 Min. auf 1000C. Nach dem Abkühlen auf 250C wird die Lösung sofort in ein homogenes Gemisch von 6,09 g (0,0212 Mol) S-2-(3-tert.-
- 62 609838/0975'
43 2 6 Π 8 4 k 8
15524Υ
Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-chlornikotinaldehyd, 150 ml Methanol und 60 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxid eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Std. bei 250C und dampft anschließend das Methanol bei einem Druck von 25 mm Hg ab. Danach extrahiert man die wäßrige Lösung zweimal mit jeweils 100 ml 3 $ Methanol/Chloroform und zweimal mit jeweils 100 ml 5 $ Methanol/Chloroform. Man vereinigt sämtliche Extrakte, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft bei einem Druck von 25 mm Hg ein. Dabei erhält man 6,98 g eines glasigen Schaums, den man in absolutem Äthanol löst. Die lösung wird durch einen Zieselsäurebausch (150 g) filtriert. Man engt das FiItrat stark ein, setzt einen 10 #igen Überschuß von Maleinsäure zu und kühlt den Ansatz. Nach dem Verdünnen mit Diäthyläther werden 1,82 g S-2-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-chlor-5-pyridyl]-4-trifluormethylimidazol-hydrogenmaleinat vom Fp 80 bis 850C isoliert.
Die freie Base kann in herkömmlicher Weise durch Neutralisation des Hydrogenmaleinats erhalten werden.
- 63 609838/0975

Claims (30)

MERCK & CO., INC. 15524Y Patentansprüche
1. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
^P AR3-O-CH2-CH-CH2-N^ 5
R2
in der
R und R.. unabhängig voneinander jeweils ein Wasserst off atom, einen Cj-C.Q-Alkylrest, einen substituierten Cj-C^-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten, einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete
Gruppe oder einen Rest
η
-C-E3
wobei R ein Wasserstoffatom oder ein C.-Cg-Alkylrest ist, bedeuten,
R2 ein Wasserstoff atom oder einen C1-C10-AIlCyI-,
Hydroxy-Cj-CiQ-Alkyl- oder C,-Cg-Alkenylrest bedeutet»
- 64 609838/097S
15524Y
2 6 084Α8
R~ einen Arylrest mit 6 Ringatomen, von denen 0
"bis 2 Heteroatome darstellen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen» von denen 0 bis 2 Heteroatome sind, oder einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten darstellt»
Ε. eine Hydroxylgruppe oder einen Rest
0
-0-C-R^
wobei R^ e*n CL-Cg-Alkylrest ist, bedeutet und
Rc und Rg entweder unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom, einen C..-Cg-Alkylrest oder einen substituierten CpCg-Alkylrest bedeuten oder unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen N-alicyclischen Rings verknüpft sind,
und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der nachstehenden allgemeinen Formel
R,
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» daß R, eine Pyridyl-» Alkylpyridyl- Halogenpyridyl-, Naphthyl-, hydrierte Naphthyl- oder Phenylgruppe der nachstehenden allgemeinen Pormel
- 65 609838/097S
15524T
in der die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Halogenatom, einen Nieder-alkoxyrest, eine Hydroxyl-Cyan- oder Phenylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und χ 0, 1, 2, 3 oder 4 ist.
4·. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R, einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Halogenatom oder einen Meder-alkylrest bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom, einen Halogenalkylrest, einen Nieder-alkylrest, einen heterocyclischen Rest des genannten Typs, eine Phenylgruppeι eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten, welche unabhängig voneinander jeweils ein Halogenatom, einen Kleder-alkylrest, eine Cyangruppe, einen Rest ~G^.jtyz (wobei Y und Z jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind) darstellen, oder einen Meder-alkylesterrest bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Cyan-, Hieder-alkoxyphenyl-, Halogenphenyl- oder Methylphenylgruppe oder einen Meder-alkylrest bedeutet.
- 66 609838/0975
15524Y . (pf. 2 6 0 8 4 A 8
8. Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß Ec ein Wasserstoff atom und Rg einen Cj-Cg-Alkyl- rest bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Rg einen Ο,-C.-Alkylrest bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß Rg eine tert.-Butylgruppe ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Trifluormethylgruppe ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, R2 und R,- jeweils ein Wasserstoff atom, Rg einen C. g-Alkylrest und R- eine Hydroxylgruppe bedeuten.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Trifluormethylgruppe ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R5 eine Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Naphthyl-, hydrierte Naphthyl- oder Phenylgruppe der nachstehenden allgemeinen Formel
in der die Reste R_ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Nieder-alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Cyan- oder Phenylgruppe oder einen Meder-alkylrest darstellen und χ 0» 1, 2, 3 oder 4 istt bedeutet.
- 67 809838/0975
15524T ft 2 6 (J 8 4 Λ
15. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet» daß R, einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
darstellt.
16. Verbindungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet» daß die Reste R_ unabhängig voneinander jeweils ein
Halogenatom oder einen Alkylrest darstellen.
17. Verbindungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß χ 1 ist.
18. Verbindungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet» daß χ 0 ist.
19. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der nachstehenden allgemeinen !Formel
r\
R ä„ R—r.—N,
V N-CH2-CH-CH2-O-R3 —(^ ^)-R1
20. Verbindungen nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.
21. Verbindungen nach Anspruch.1, dadurch gekennzeichnet» daß R, eine Halogenpyridyl- oder Cyanpyridylgruppe bedeutet .
- 68 809838/0975
15524T ^ 261)8 4 A3
22. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine Halogenpyridylgruppe ist.
23. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest der allgemeinen Formel
-R3-O-CH2-CH-CH2-IT
die nachstehende !formel
OH H
0-CH2-CH-CH2-N-C (CH3
besitzt.
24. 2- [ 4- ( 3-t ert o -Butylamino-2-hydroxypropoxy) -phenyl J-4-trifluormethylimidazol und seine pharmakologisch verträglichen Salze;
(S)-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol und seine pharmakologisch verträglichen Salze;
(S)-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl J-4-methylimidazol und seine pharmakologisch verträglichen Salze;
2-[ 4-( 3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl J-4-trifluorimidazol und seine pharmakologisch verträglichen Salze;
(S)-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl J-4-(4-methoxyphenyl)-imidazol und seine pharmakologisch verträglichen Salze;
- 69 609838/0975
2-C 4- ( 3-tert. -Butylainino-2-hydroxypropoxy) -phenyl ]-4-cyanoimidazol und seine pharmakologisch verträglichen Salze sowie
(S)-2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-(2-thienyl)-imidazol und seine phannakologisch verträglichen Salze.
25. Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der nachstehenden allgemeinen Formel
?H
E ^fF -4— E3-O-CH2-OH-OH2-N 1
in der
R und R^ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatoxa» einen C1-C1Q-Alkylrest» einen substituierten C1-C10-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten, einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete Gruppe oder einen
Rest
-C-Ea
wobei R„ ein Wasserstoff atom oder ein C1-C^-- a Io
Älkylrest ist, bedeuten,
R2 ein Wasserstoff atom oder einen C.-C.Q-Alkyl-,
Hydroxy-^-C10-AIlCyI- oder C^-Cg-Alkenylrest bedeutett
- 70 -809838/0975
15524Y 2 6 0 8 4 A B
R~ einen Arylrest mit 6 Ringatomen» von denen 0 bis 2 Heteroatome darstellen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Heteroatome sind, oder einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten darstellt und
Rc und Rg entweder unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen C.-Cg-Alkylrest oder einen substituierten C.-Cg-Alkylrest bedeuten oder unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen ΪΓ-ali cyclischen Rings verknüpft sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epoxid der nachstehenden allgemeinen Formel
R^-O-CH9-GH-CH9
R2
mit einem Amin der nachstehenden allgemeinen Formel
zur Umsetzung bringt.
26. Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der nachstehenden allgemeinen Formel
R -^ r-tfv R4
\\ „ Λ
in d«r
- 71 -
-609838/097S
15524T 2 6 U 8 U
E und R1 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom, einen C.-C^-Alkylrest, einen substituierten C^-G.Q-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten, einen Arylrest» einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten» einen heterocyclischen Kest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete Gruppe oder einen Rest
0
η
-C-Ea
wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Cj-Cg-Alkylrest ist, bedeuten,
R- einen Arylrest mit 6 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Heteroatome darstellen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Heteroatome sind, oder einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten darstellt,
R. eine Hydroxylgruppe oder einen Rest
wobei Rj3 ein Cj-Cg-Alkylrest ist, bedeutet und
Rc und Rg entweder "unabhängig voneinander jeweils ein
Wasserstoffatom, einen G^-Cg-Alkylrest oder einen substituierten C.-Cg-Alkylrest bedeuten oder unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen N-alicyclischen Rings verknüpft sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen !Formel
- 72 609838/0975
2608U8
Merck & Co., Inc. 15 524Υ
mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
in Gegenwart von Ammoniak zur Umsetzung bringt.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel
OH H
0-CH0-CH-CH0-N-C(CH,]
und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
28. Verbindungen gemäss Anspruch 27 in der S-Isomeren-Konfiguration.
29. S-2-/2-(3-Tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-chlor-S-pyridylT-JJ-trifluormethylimidazol.
30. 2,-2-12- (3-Tert. -butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-chlor-S-pyridylT-^-trifluormethylimidazol-hydrogenmaleat.
- Neue Seite 73 -
609838/0975
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257897A1 (de) * 1986-08-15 1988-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294969A (en) * 1979-01-29 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Process for producing 2-bromo-3,5-disubstituted pyridines
US4393212A (en) * 1979-01-29 1983-07-12 Merck & Co., Inc. Certain nicotinic acid esters and corresponding nicotinonitriles
JPS5726653A (en) * 1980-05-09 1982-02-12 Ciba Geigy Ag Substituted phenyl ether
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
JP7472438B2 (ja) * 2019-06-20 2024-04-23 Dic株式会社 イミダゾール化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Bd. 72, 1970, 66947 g *
Chemical Abstracts, Bd. 74, 1971, 99625 *
J. Med. Chem., Bd. 17, 1974, S.529-532 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257897A1 (de) * 1986-08-15 1988-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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