CH626069A5 - Process for the preparation of substituted imidazoles - Google Patents

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CH626069A5
CH626069A5 CH32180A CH32180A CH626069A5 CH 626069 A5 CH626069 A5 CH 626069A5 CH 32180 A CH32180 A CH 32180A CH 32180 A CH32180 A CH 32180A CH 626069 A5 CH626069 A5 CH 626069A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolen, die eine antihypertonische und ß-Rezep-toren-blockierende Wirkung aufweisen.
Es existieren bereits verschiedene Antihypertonika für die Human- und Veterinärmedizin. So besitzen bestimmte Tri-fluormethylimidazole bekanntlich eine beträchtliche antihypertonische Wirkung. Diese Imidazole sind in der US-PS 3 786 061 beschrieben.
Ferner ist eine Klasse von ß-Rezeptoren-BIockern bekannt welche auf die Herz-, Gefäss- und Lungenfunktion einwirken und sich als milde Antihypertonika eignen. Diese
Arzneistoffe besitzen speziell die Fähigkeit, die Herzfrequenz zu senken, der Vasodepression entgegenzuwirken und die Bronchodilatation zu unterdrücken. ß-Rezeptoren-Blocker (ß-adrenergische Blocker), ihre chemische Struktur und Wir-s kung sind in «Clinical Pharmacology and Therapeutics» 10 (1969), Seiten 292 bis 306 beschrieben. Verschiedene ß-Re-zeptoren-Blocker sind ferner in den US-PSen 3 048 387, 3 337 628, 3 655 663, 3 794 650, 3 832 470, 3 836 666, 3 850 945, 3 850 946, 3 850 947 und 3 852 291 sowie in der io GB-PS 1 194 548 beschrieben.
Wenn ein Antihypertonikum seine Wirkung hauptsächlich über eine Gefässerweiterung entfaltet, kann es unerwünschte Nebeneffekte, wie eine beträchtlich erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie), verursachen.
15 Nunmehr wurde ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole gefunden, deren Kennzeichen ein aminosubsti-tuierter Propoxarylsubstituent ist. Diese Imidazole weisen eine unerwartete antihypertonische und ß-Rezeptoren-blok-kierende Wirkung auf.
20 Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole mit einem aminosubstituierten Prop-oxarylsubstituenten sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
30
\
R,
OH
R3-0-CH2-CH-CH2-
/R5 -N
(i)
\
R,
in der
R und Rj unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff-35 atom, einen C1-C10-Alkylrest, einen substituierten Q-C^-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten, einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten, einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom, eine 40 Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete Gruppe oder einen Rest O
II
—C—Ra, wobei Ra ein Wasserstoff atom oder ein Q-Q-45 Alkylrest ist, bedeuten,
R2 ein Wasserstoff atom oder einen Cj-C^-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C10-Alkyl- oder C3-Cc-Alkenylrest oder einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen,
R3 einen Arylrest mit 6 Ringatomen, von denen 0 bis 2 He-50 teroatome darstellen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Heteroatome sind, oder einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten darstellt und 55 R.-; und R(. entweder unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Q-Q-AIkylrest, einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen oder einen substituierten C1-CG-Alkylrest bedeuten oder unter Bildung eines 5- oder ógliedrigen N-alicyclischen Ringes verknüpft sind. 60 Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxid der Formel
/°x
65
— Rß—0—CHp—CH-€Hp
N I
R
2
3
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mit einem Amin der Formel
HNR5RG
zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Säureadditionssalze überführt. Bevorzugt werden die Verbindungen der Formeln IA und
IB
r r
OH Rcr
\ / 2
-R 3-0-ch2-ch-ch 2-n^
K
T, n rQh
10
Stoffatome. Spezielle Beispiele für als Reste R und Ri geeignete heterocyclische Reste sind die Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridazinylgruppe, substituierte Pyridyl-gruppen, wie die Dimethylpyridyl-, Methylpyridyl-, Chlor-pyridyl-, Dichlorpyridyl-, Diäthylpyridyl-, Trimethylpyridyl-, Methyläthylpyridyl-, Äthylpyridyl- oder Brompyridylgruppe, analog substituierte Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- und Pyridazinyl-gruppen, sowie die Pyridyl-N-oxid-, Methylpyridyl-N-oxid-, Furyl- und Thienylgruppe.
Weitere Reste R und Rj^ sind die Cyanogruppe, Carboxylgruppe und davon abgeleitete Reste, wie —C—O—Ct-
-C0-
(IA)
O
O
15 -Alkylreste, —C—NH2 oder N-Mono-C^Qj-alkyl- oder N.N-Di-Ci-Cg-alkylcarbamoylreste, ferner Halogenatome, vorzugsweise Br, Cl und F, sowie —C—Ra, wobei Ra ein r
R
5s. /
OH
i n-ch2-ch-ch2-0-r3
1 (IB)
Die Alkylreste R und Rx sind unsubstituierte, substituierte Alkyl- oder Cycloalkylreste, wobei die Alkylreste linear oder verzweigt sein können. Die Alkylreste weisen bis zu 10 C-Ato-me auf und besitzen vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für als Reste R und Rx geeignete unsubstituierte Alkylreste sind die Methyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2-MethyI-n-butyl-, Decyl- und 2-Äthyl-n-hexylgruppe. Als Reste R und Ri substituierte Alkylreste besitzen 1 bis 3 Substituenten, wie Halogenatome, Hydroxyl- oder Phenylgrup-pen, C1-C4-Alkoxyreste, Halogenalkylreste, wie Trichlorme-thylgruppen, oder Bromhexyl-, 2-Methoxyäthyl-, Hydroxy-propyl-, Dijodäthyl-, Trifluormethyl-, Benzyl- oder Chlorde-cylgruppen.
Als Reste R und Rj eignen sich ferner Arylreste mit bis zu 10 Ringkohlenstoffatomen. Diese Arylreste umfass-sen vorzugsweise monocyclische und kondensierte Arylreste; sie sind unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 5 Substituenten. Beispiele für diese Substituenten sind Alkylreste (vorzugsweise C1-C0-Alkylreste), Alkoxyreste (vorzugsweise C,--Cc-Alkoxyreste), Cyanogruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Mercapto-, Sulf-amoyl- und Phenylgruppen sowie Thioalkylreste. Spezielle Beispiele für als Reste R und Rj geeignete Arylreste sind die Phenyl-, Chlorphenyl-, Dibromphenyl-, Fluorphenyl-, Toluyl-, Xylyl-, Hexylphenyl-, Dodecylphenyl-, tert.-Butyl-phenyl-, Methoxyphenyl-, C0H13-O-Phenyl-, HO-C0Ht-, Car-boxyphenyl-, H—C—C0H4-, Sulfamoylphenyl-, N,N-Dime-
II
O
thylsulfamoylphenyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Chlornaphthyl-, Tricblorphenyl-, HO-CH2-C(iH4-, Pentafluorohenyl-, Tetra-lin-, Cyanphenyl-, Chlorhydroxyphenyl-, C1-CG-Alkyl-S-CGH4-
und
SH-Gruppe.
O
20 Wasserstoffatom oder einen Ci-Cc-Alkylrest bedeutet u. dgl.
Vorzugsweise ist mindestens einer der Reste R und R, ein Wasserstoffatom.
Die als Reste R2 geeigneten Alkylreste besitzen bis zu 10 Kohlenstoff atome und sind unsubstituiert oder monohy-25 droxysubstituiert. Sie umfassen sowohl verzweigt- als auch geradkettige Alkylreste. Die bevorzugten Alkylreste R2 weisen 1 bis 6 Kohlenstoff atome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, auf. Spezielle Beispiele für geeignete, gegebenenfalls substituierte Alkylreste R2 sind die Methyl-, Äthyl-, Decyl-, 30 tert.-Butyl-, Isopropyl-, 2,2,4-Trimethyi-n-butyl-, 2-Hydroxy-äthyl-, 3-Hydroxypropyl- und 2-Hydroxybutylgruppe. Die als Reste R2 geeigneten Alkenylreste besitzen 3 bis 6 Kohlenstoffatome; spezielle Beispiele dafür sind die Allylgruppe und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH = CH2.
35 Bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt.
R3 stellt einen Arylrest dar. Die Arylreste umfassen monocyclische (mit 6 Ringatomen) und kondensierte (mit 9 oder 10 Ringatomen) Reste, welche bis zu 2 Ringstickstoff atome 40 aufweisen und substituiert oder unsubstituiert sein können. Die heterocyclischen Reste R3 können 1 oder 2 Stickstoffatome aufweisen. Beispiele für geeignete heterocyclische Reste sind die 2-PyridyI-, 3-Pyridyl- und 4-PyridyIgruppe, Halogenpyridylgruppen, Cj-C-j-Alkylpyridylgruppen, die Pyri-45 dyl-N-oxid-, Cyanpyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- und Chinolylgruppe. Als heterocyclische Reste R3 bevorzugt werden die Pyridylgruppe, substituierte Pyridylgruppen, wie die Chlorpyridyl-, Methyläthylpyridyl-, Methylpyridyl-, 2-Chlor-4-methyIpyridyI-, Brompyridyl-, 2,4,6-Trimethyl-50 pyridyl- oder Dimethylpyridylgruppe, sowie die N-Oxidgrup-pen, wie die Pyridyl-N-oxid- oder Methylpyridyl-N-oxid-gruppe.
Beispiele für als Reste R3 geeignete carbocyclische Arylreste sind die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und 55 kondensierte Reste, wie die Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-oder Indanylgruppe.
Bevorzugte carbocyclische Arylreste R3 sind jene mit der Formel II
60
Die als Reste R und R! geeigneten heterocyclischen Reste weisen 5 oder 6 Ringatome auf, von denen insbesondere 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, Heteroatome darstellen; geeignet 65 ist ferner die Chinolylgruppe. Die heterocyclischen Reste können substituiert oder unsubstituiert sein. Bei den Hetero-. atomen handelt es sich um Sauerstoff-, Schwefel- und Stick-
(II)
in der x 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und die Reste R0 jeweils einen linearen oder verzweigten Alkylrest (vorzugsweise einen Cr
626069
4
-C4-Alkylrest), einen C3-Cc -Cycloalkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen Q-C.j-AIkoxyrest, eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyan- oder Carbamoylgruppe oder einen N-Cj-Cß-Alkyl- oder N,N-Di-CrCc-AlkyIcarbamoylrest bedeuten kann. Bevorzugte carbocyclische Arylreste der allgemeinen Formel II sind z.B. die Phenyl-, Tetrahydronaphthyl-, Fluorphenyl-, Dibromphenyl-, Trichlorphenyl-, Jodphenyl-, Hydroxyphenyl-, Toluyl-, Kresyl-, Nitrophenyl-, Carboxy-phenyl-, Methoxyphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Aminophenyl-, Dimethylchlorphenyl-, Butoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Cyan-phenyl-, Nitrophenyl-, Tetramethylphenyl-, Dimethylphenyl-, Carbamoylphenyl- und N,N-DimethyIcarbamoyIphenyI-gruppe.
Als Reste R3 besonders bevorzugt werden die carbo-cyclischen Reste der allgemeinen Formel IIA
(IIA)
Speziell als Reste R3 bevorzugt werden jene carbocyclr-schen Reste der allgemeinen Formel IIA, bei denen x 0, 1,2 oder 3 ist. Von diesen werden wiederum jene noch mehr bevorzugt, bei denen x 0, 1 oder 2 ist, insbesondere die p-Phe-nylenjruppe.
Die Reste Rn und R(i stellen Wasserstoff atome oder Alkylreste dar. Die Alkylreste weisen 1 bis 6 C-Atome auf und können linear, verzweigt sowie substituiert oder unsubstituiert sein. Spezielle Beispiele für geeignete Alkylreste sowie auch Cycloalkylreste sind die Methyl-, n-Hexyl-, Isopropyl-, 2,2,4-Trimethyl-n-butyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Chlor-butyl- und tert.-Butylçruppe sowie die Gruppen
OH
i
*
r,
r3-o-ch2-ch-ch2-n
/ 5
\
R<
(III)
Eine weitere Klasse von bevorzugten Verbindungen sind jene, bei denen sowohl R als auch R„ ein Wasserstoff atom io darstellen.
Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel IV
«
h
R
OH 1
/E5
3-0-ch 2-ch-ch2-n^
(IV)
R*
H2~CH2"
und
-ch2-(ch2) 4^-q
Die Reste Rn und R(i können auch unter Bildung eines 5- oder ögliedrigen N-alicyclischen Rings, wie eines Rings der Formeln
/^\
o oder
(wobei Z ein Wasserstoffatom oder ein C,-Cln-Alkylrest ist), verknüpft sein.
Es ist bevorzugt, dass einer der Reste Rn und R(i ein Wasserstoffatom darstellt, während der andere dieser Reste ein C,-C(j-Alkylrest, vorzugsweise ein verzweigter C.,-C4-AIkyl-rest, ist.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die allgemeine Formel III (R=H)
20 Wenn R, ein Wasserstoff atom darstellt, sind die 4- und 5-Stellung im Imidazol einander im wesentlichen gleichwertig.
Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen der allgemeinen Formel IV, bei denen RI ein Wasserstoffatom,
einen Trihalogenalkylrest (vorzugsweise -CF3) oder eine 25 Cvano-, Methyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten (vorzugsweise Halogenatomen, wie CI, Br oder F) oder einen heterocyclischen Rest, wie eine Thie-nyl-, Furvl-, Methylpvridyl-, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid-gruppe, darstellt.
30 Weitere besonders bevorzugte Verbindungen sind jene mit der allgemeinen Formel V
35
OH I
-CH2-CH-CH2-N
/R5
\_
(V)
in der R, ein Wasserstoff atom oder eine Methyl-, Phenyl-, 40 Pentafluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Meth-oxyphenyl-, 2-TTiienyl-, Trifluormethyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, x 0, 1,2 oder 3 ist und die Reste Rc jeweils ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom), eine Cyano-gruppe oder einen C,-C,-Alkylrest (vorzugsweise eine Me-45 thylgruppe), bedeuten.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel V ist lediglich einer der Reste R5 und Rc ein Cj-C,.-Alkylrest, vorzugsweise ein cyclischer oder verzweigter C3-C4-Alkylrest, wie eine tert.-Butyl-, Cyclopropyl-, 1-Me-50 thyl-3-phenylpropyI- oder l-Methyl-2-phenyläthylgruppe.
Besonders bevorzugt werden ferner jene Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R! eine Trifluormethyl-gruppe, einer der Reste R5 und R,: ein Wasserstoffatom und der andere dieser Reste einen CrC, -Alkylrest, vorzugsweise 55 einen cyclischen Rest oder einen verzweigten C3-C4-AIkyl-rest, speziell eine tert.-Butylgruppe, bedeuten.
Die neuen Verbindungen umfassen alle optisch isomeren Formen. Anders ausgedrückt, die erfindungsgemässen Verbindungen schliessen die optischen Isomeren enthaltende 6° Mischungen, wie racemische Gemische, sowie die einzelnen optischen Isomeren ein.
Zu den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gehören auch die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze 65 der vorgenannten Imidazole. Die Säureadditionssalze werden gewöhnlich dadurch hergestellt, dass man das Imidazol mit der entsprechenden Menge einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzt. Beispiele für geeignete orga
5
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nische Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Wein-, Essig-, Embon- bzw. Pamoa-, Oxal-, Propion-, Salicyl-, Bern-Stein-, Citronen-, Äpfel- oder Isethionsäure, für geeignete anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr oder HJ, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Das Kennzeichen der quaternären Salze ist die nachstehende Gruppierung r5 I
—n—r(,<+) l<->
R«
in der R5 und Rc jeweils einen Q-Q-Alkylrest bedeuten, Rd einen C1-C0-Alkylrest darstellt und L das Anion einer nichttoxischen Säure, vorzugsweise ein Halogenion (z.B. ein Jodion), ist. Diese Salze können nach einer beliebigen geeigneten Methode hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines beliebigen erfindungsgemäss erhaltenen, die tertiäre Amineruppe r5
—Nd
Ra aufweisenden Imidazols mit einem Alkylhalogenid (vorzugsweise dem Jodid, wie Äthyl- oder Methyljodid) in einem geeigneten Lösungsmitte' (wie Methanol, Äthanol oder Di-methylformamid). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur vorgenommen. Man kann das quaternäre Salz direkt durch Abtrennung des Lösungsmittels erhalten.
Die Synthese der neuen Verbindungen kann nach einer beliebigen zweckmässigen Methode erfolgen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist nachfolgend -che-matisch dargestellt:
aufweist, hergestellt werden. Man arbeitet gewöhnlich mit einer geeigneten starken Base (wie KOH, Kaliumbutylat oder NaOH) in einem Lösungsmittel (wie Methanol) zur Umsetzung, um den Substituenten in den Epoxysubstituenten
5
o y \
(—R3—O—CH2—CH—CH.,)
io umzuwandeln. Das Epoxyderivat wird hierauf in der vorstehend beschriebenen Weise in das gewünschte Amin-End-produkt übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Imidazole umfassen alle optisch isomeren Formen, d.h. Mischungen der Isomeren 15 (z.B. Racemate) sowie die einzelnen optischen Isomeren. Letztere werden üblicherweise gemäss der optischen Drehung, welche sie verursachen, durch (—) und (+), (L) und (D) oder eine Kombination dieser Zeichen und Buchstaben gekennzeichnet. Man kann die optischen Isomeren auch nach ihrer 20 absoluten räumlichen Konfiguration mit den Symbolen (S) (für «sinister») und (R) (für «rectus») bezeichnen.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen sich der Substituent
OH
25
-R,—O—CH.,—CH—CH., - NR,R„
in der 4-Stellung des Imidazolrings befindet, können nach der durch das folgende Reaktionsschema veranschaulichten 30 Methode hergestellt werden, in welchem auch die Herstellung der Ausgangsprodukte angegeben ist:
(1)
° J>
35 H,-CO-R,-C-C + R-C—H
3 3 ^
+ NH,
A
—-fr— Rß-O-CHg-HO-C^ + R^RgNH ir i
r2
R~*f-N r
\/
oh
1 ^ r3-o-ch2-ch-ch2-n^
»
r,
A
r/-
2
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Lösung, wobei überschüssiges Amin als Lösungsmittel dient. Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Triäthylamin, Pyridin oder Tetrahydrofuran, verwenden. Man arbeitet zweckmässig bei der Rückflusstemperatur. Die Reaktionstemperatur kann jedoch im Bereich von Raumtemperatur bis. zu Temperaturen oberhalb des Rückflusses liegen. Man kann die T Tm-setzung bei Atmosphärendruck durchführen, nach Bedarf jedoch auch Überdruck anwenden.
Der Epoxysubstituent des Ausgangsproduktes kann aus einer Verbindung, die den Substituenten
OH Cl —r o—CH., - CH—CH,
H3-oo-R3-^3-r
40
45
HJ
ho-R3-C^-H
50
55
60
65
CH2-CH-CH2-C1
CI^-CH-CHo-O
i
-vq-
NRcRe
■vV 0 o
OH
i i
Rg-N-HgC-CH-CHg-Q
-»3-0-
626069
6
Wie das Reaktionsschema zeigt, kann ein Alkoxyaryl-acetal mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ammoniak umgesetzt werden. Das Ammoniak kann in flüssiger Form eingesetzt werden; in diesem Falle liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa —33 bis etwa 70°C, wobei die Umsetzung unter Druck durchgeführt wird, wenn die Temperatur dies erfordert. Das Ammoniak kann jedoch auch als wässrige Lösung (d.h. Ammoniumhydroxid) eingesetzt werden; in diesem Falle liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa dem Gefrierpunkt des Reaktionsgemisches bis etwa 100°C. Bei Verwendung von wässrigem Ammoniak arbeitet man zweckmässig bei Raumtemperatur. Nötigenfalls kann man auch andere, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkanole (z.B. Methanol) oder Dimethylformamid, verwenden. Die Ätherspaltung in Stufe (2) kann mit Hilfe beliebiger geeigneter Methoden und Reagentien, wie von wässri-ger Jodwasserstoff- oder Brom wasserstoffsäure oder A1C13 in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (z.B. Hexan oder Benzol), vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäss erhalten Verbindungen wirken (1) als Antihypertonika, d.h. sie entfalten bei hypertonischen Warmblütern eine sofortige blutdrucksenkende Wirkung, sowie (2) als ß-Rezeptoren-Blocker. Viele dieser Imidazole stellen ferner wirksame Vasodilatatoren dar.
Die antihypertonische Wirkung wird z.B. dadurch bestimmt, dass man die neuen Verbindungen spontan hypertonischen Ratten (SH-Ratten) oral oder intraperitoneal verabfolgt und die Auswirkung auf den Blutdruck misst. Es wurde gefunden, dass typische Imidazole, welche im allgemeinen in Form der Salze (z.B. der Hydrochloride) verabfolgt wurden, den Blutdruck der SH-Ratten herabsetzen.
Die ß-Rezeptoren-Blockwirkung (ß-Hemmung) der neuen Verbindungen wird z.B. dadurch bestimmt, dass man die Fähigkeit typischer Verbindungen zur Blockierung der durch Isoproterenol verursachten Tachykardie, Vasodepression und Bronchodilatation an Warmblütern misst. Für diesen Test werden die Imidazole (im allgemeinen in Form von Säureadditionssalzen) intravenös verabreicht. Es zeigte sich, dass typische Imidazole ausser der vorgenannten, sofort einsetzenden antihypertonischen Wirkung die Fähigkeit zur ß-Hem-mung besitzen.
Nachstehend sind typische Verbindungen angeführt, welche aufgrund von Tests als Antihypertonika und ß-Rezepto-ren-BIocker wirken. Sofern es nicht anders angegeben ist, handelt es sich bei diesen Verbindungen um Racemate.
Nr.
Verbindung h
/Hï ^
3? n t[ \—$
i
H
oh o-ch2-ch-ch2-n-ch h /h3 I
V
F3C
S^O
%
H
oh
0-ch„-ch-ch,-n-ch
2 2 \
h ^chg-chg
-o
CH,
Nr.
10
15
20
25 9
30
10
11
35
12
40
13
45
F3C-^5—Q^O-CHz-CK-CHg-N-C (CH3) 3
14
15
55
16
60
17
Verbindung h ch,
F3C"CM3-0^H2-^H2-^CCh3) ■
H
(S)-Isomeres
O Jj-N OH H
7 H3C0-C —lIf>^>-0^H2^H-CH2-N-C (CH3)
y 3
H
CH,
f3c oh h
-op- 0-CH2-CH-CH2-N-C (CH3) 3 H CH,
oh h
^^q^-o-ch2-ch-ch2-n-c ( ch3 ) 3 «
h ir-tf oh h
NC—f3-0-CH2-CH-CH2-N-C(CH3) 3
n—N OH H
?3C-^N3—^V0-CH2-CH-Cli2-N-C(CH3) 3
H
oh h ch, . / 3
-0-ch„-ch-cho-n-ch 2 2 \
ch,
h -3
oh h
^-^-o-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3
oh h o-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3
t. « oh h
]?3c——o-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3
5^0—^5—o-c^-ch-chg-n-c (chj) 3
„ „ oh h „ch,
f f/ \> 1 * ' I
VO-CH2-CH-CH2-N-CH I
^CHo
65
18 2-[4-(3-tert.-Butyl-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-(3--pyridyl)-imidazol
19 1 -Methyl-2- [4-(3-tert.-butyl-2-hydroxypropoxy)-phenyl] --4(und 5)-trifluormethylimidazol
7
626069
Beim Test der ß-blockierenden Wirkung der neuen Verbindungen wurde festgestellt, dass viele dieser Verbindungen eine bestimmte Kardioselektivität aufweisen. Dies bedeutet, dass die betreffenden Verbindungen eine stärkere Wirkung zur Herabsetzung der durch Isoproterenol stimulierten Herzfrequenz als zur Blockierung der Isoproterenoleffekte auf die Bronchien besitzen. Anders ausgedrückt, zur Blockierung der durch Isoproterenol stimulierten Erhöhung der Herzfrequenz ist eine geringere Menge der betreffenden Verbindungen erforderlich als zur Blockierung der Isoproterenol-bedingten Entspannung der Bronchien. Der Kardioselekti-vitätsfaktor kann als das Verhältnis von EDä0 für den Lungeneffekt (ß2) : ED.50 für den Herzeffekt (ßx) ausgedrückt werden. Wenn das Verhältnis ß2 : ßj mehr als I : 1 beträgt, ist die betreffende Verbindung als kardioselektiv wirkend anzusehen. Die vorgenannten getesteten Verbindungen mit den Nummern 1 bis 11 sind Beispiele für Verbindungen mit Verhältnissen ß2 : ßt von mehr als 1 : 1.
Die Fähigkeit der neuen Verbindungen zur Senkung des Blutdrucks bei SH-Ratten lässt erwarten, dass sich die Verbindungen und ihre Salze für die Behandlung von essentiellem Bluthochdruck in der Humanmedizin eignen.
Die ß-Rezeptoren-Hemmwirkung der neuen Verbindungen lässt darauf schliessen, dass die Verbindungen auch in der Humanmedizin zur Behandlung von z.B. Angina pectoris oder bestimmten Arrhythmien geeignet sind, welche bekanntlich auf eine Therapie mit ß-Rezeptoren-Blockern ansprechen. Die kardioselektive Natur einiger erfindungsgemässer Verbindungen bietet ferner den Vorteil, die Hemmung ausschliesslich auf ßi-Rezeptoren (d.h. die die Herzfrequenz regelnden Rezeptoren) zu beschränken.
Bei der Anwendung als Antihypertonika und/oder ß-Re-zeptoren-BIocker können die neuen Verbindungen oral oder parenteral (d.h. intravenös, intraperitoneal u.a.) und in einer beliebigen geeigneten Form verabfolgt werden. Man kann die Verbindungen zu a) für die orale Verabreichung geeigneten Präparaten, z.B. Tabletten, zusammen mit anderen herkömmlichen Hilfsstoffen, wie Talk, pflanzlichen Ölen, Polyolen, Benzyl-alkoholsorten, Gummen bzw. Polysacchariden, Gelatine, Stärkearten und anderen Trägern, gelöst oder dispereiert bzw. emulgiert in einem geeigneten flüssigen Medium oder in einem geeigneten Verkapselungsmaterial verkapselt,
b) für die parenterale Verabreichung geeigneten Präparaten, z.B. gelöst oder dispergiert in einem geeigneten flüssigen Medium oder emulgiert, oder c) als Aerosol formulieren. Das Verhältnis der aktiven Verbindung zu den Hilfsstoffen (d.h. Trägern, Verdünnungsmitteln u.a.) ist unterschiedlich und wird durch die Verabreichungsform bestimmt. Unabhängig von der verwendeten Verabreichungsform soll die verabfolgte Menge der erfindungsgemässen Verbindung dazu ausreichen a) den Blutdruck des an Hypertonie leidenden Patienten zu senken und/oder b) das angestrebte Ausmass an ß-Hemmung beim Patienten zu bewirken.
Im allgemeinen verwendet man Dosen dieser V erbindun-gen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/ Tag. Abhängig von der erforderlichen Gesamttagesdosis und der Einheitsdosis verwendet man Einzel- oder Mehrfachdosen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung typischer neuer Imidazole. Sämtliche Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist.
Beispiel 1
A. Herstellung von 3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzal-dehyd s Ein Gemisch von 24,4 g m-Hydroxybenzaldehyd, 55,2 g Epichlorhydrin und 0,4 ml Pyridin wird 5 Std. auf 100°C erhitzt und anschliessend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg eingedampft. Man nimmt den ölartigen Rückstand in 200 ml Chloroform auf, fügt 50 ml konzentrierte io Salzsäure hinzu und rührt das Gemisch 30 Min. bei Raumtemperatur. Dann trennt man die Chloroformschicht ab, wäscht sie mit Wasser und dampft das Chloroform am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg ab. Durch Destillation des ölartigen Rückstands erhält man 28,9 g 3-(3-15 -Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in Form eines gelbbraunen Öls. Kp. 166°C/0,25 mm Hg.
B. Herstellung von 2-[3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phe-nylì-4-trifluormetkylimidazol
20 Man versetzt eine Lösung von 11,6 g Natriumacetat-tri-hydrat in 40 ml Wasser mit 11,6 g Trifluordibromaceton und erhitzt die erhaltene Lösung 30 Min. auf 100°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur giesst man die Lösung in einem Schuss in eine Lösung von 9,45 g 3-(3-Chlor-2-hy-25 droxypropoxy)-benzaIdehyd in 100 ml Methanol und 50 ml wässrigem Ammoniak ein. Die erhaltene trübe Lösung wird 5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend dampft man das Methanol bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ab. Es scheidet sich ein Öl ab, welches an-30 schliessend kristallisiert. Man dekantiert den Überstand, reibt den Rückstand mit Benzol an und filtriert. Dabei erhält man 6,97 g eines Feststoffs, den man aus Tolubl umkristallisiert und anschliessend in warmem Wasser suspendiert. Zur Lösung fügt man Acetonitril hinzu. Nach dem Abkühlen erhält 3s man 2-[3-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluor-methylimidazol in Form eines weissen Feststoffs vom Fp. 181 bis 183°C.
C. Herstellung von 2-[3-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-tri-40 fluormethylimidazol
Man versetzt eine Lösung von 3,8 g 2-r3-(3-Chlor-2-hy-droxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol in 150 ml Methanol mit 3 g gepulvertem Kaliumhydroxid und rührt das Gemisch 4 Std. bei Raumtemperatur. Anschliessend fügt man 45 2,75 ml Eisessig hinzu, dampft das Gemisch bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ein, verrührt den Rückstand mit Wasser, filtriert ihn ab und kristallisiert ihn aus Xylol um. Dabei erhält man 2,5 g 2-[3-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4--trifluormethylimidazol vom Fp. 145 bis 146,5°C.
50
D. Herstellung von 2-[3-(3-lsopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 0,9 g 2-[3-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyI]--4-trifIuormethylimidazol in 10 ml Isopropylamin wird 6 Std. 55 unter Rückfluss gekocht. Anschliessend destilliert man das überschüssige Isopropylamin am Dampfbad bei Atmosphärendruck ab. Der Rückstand wird mit 5 ml Nitromethan angerieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Nach Um-kristallisation aus Nitromethan erhält man 0,65 g 2-[3-(Iso-60 propylamino-2-hydroxypropoxy)-pheny 1] -4-trifluormethy 1-imidazol vom Fp. 162,5 bis 163,5°C.
Beispiel 2
Herstellung von 2-[4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-65 -phenyl]-4-trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 1 g 2-[4-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]--4-trifluormethylimidazol in 10 ml Isopropylamin wird 7 Std.
626069
8
unter Rückfluss gekocht und anschliessend 16 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach destilliert man das überschüssige Isopropylamin bei Atmosphärendruck ab und reibt den Rückstand mit Nitromethan an. Dabei bildet sich ein Feststoff, den man abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 2-[4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenvI]-4-trifluormethylimidazol vom Fp. 173 bis 173,5°C.
In Tabelle I sind weitere Imidazole der Formel I angeführt, welche im wesentlichen nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Man verwendet analoge Reaktionskomponenten, um die betreffenden Imidazole zu erhalten.
10
TABELLE I
Hergestellte Imidazole der Formel oh h
Rj-O-CHg-CH-CH^-N-Rg
Beispiel Nr.
Methode von Beispiel Mr.
R
Ri
Substituenten der Imidazole
R3 P-6
Fp., 'C
H
-CF,
tert.-Butyl
207 bis 210
H
-CF,
'/ \>
tert.-Butyl
139 bis 141
H
-CFa
/ V
-ch-ch2-ch2 ch-r
■Q>
159 bis 170
H
-CF.
// \\
n-Propyl
153 bis 155
H
-CF.
■O irH2CH2"0
120 bis 133
H -CF,
Cyclopropyl
163,5 bis 165
9
626069
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung anderer neuer Imidazole. Sämtliche Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist.
Beispiel 9
A. Herstellung von 2-[4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phe-nylJ-4-trifluormethylimidazol
Man versetzt eine Lösung von 5,8 g Natriumacetat-tri-hydrat in 20 ml Wasser mit 5,8 g Trifluordibromaceton und erhitzt das erhaltene Gemisch 30 Min. am Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in eine Lösung von 4,2 g p-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-benzaIdehyd in 100 ml Methanol und 25 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak eingetragen. Man lässt den Ansatz 4,5 Std. bei Raumtemperatur stehen und destilliert das Methanol anschliessend am Dampfbad bei 20 mm Hg ab. Dabei scheidet sich ein Feststoff ab, der abfiltriert wird. Nach Umkristallisation aus Nitromethan erhält man 1,65 g 2-[4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl]--4-trifluormethylimidazol vom Fp. 181 bis 183°C.
B. Herstellung von 2-[4-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-tri-fluormethylimidazol
Man versetzt eine Lösung von 1,92 g 2-[p-(3-Chlor-2-hy-droxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol in 100 ml Methanol mit 1,5 g zerkleinertem Kaliumhydroxid, rührt das Gemisch 3 Std. bei Raumtemperatur, neutralisiert es mit Essigsäure und dampft es bei einem Druck von 20 mm Hg am Dampfbad ein. Der Rückstand wird mit 25 ml Wasser angerieben. Dann filtriert man und kristallisiert das Produkt um, indem man es in Benzol löst und bis zum Trübwerden der
Lösung Hexan zusetzt. Man erhält 1,2 g 2-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol vom Fp. 152 bis 153,5°C.
5 C. Herstellung von 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol Eine Lösung von 2,5 g 2-[4-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]--trifluormethylimidazol in 20 ml tert.-Butylamin wird 6 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend destilliert man das io überschüssige tert.-Butylamin bei Atmosphärendruck am Dampfbad ab. Der Rückstand wird mit 5 ml Nitromethan angerieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 1,2 g 2-[4-(3-tert.--Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethyl-15 imidazol vom Fp. 185,5 bis 186,5°C.
Beispiel 10
2-[4-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-20 -trifluormethylimidazol
Eine Lösung von 2-[4-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-4-tri-fluormethylimidazol in 15 ml Triäthylamin wird mit 1,1 Äquivalenten Dimethylamin versetzt. Man kocht die erhaltene 25 Lösung so lange unter Rückfluss, bis ein dünnschichtchroma-tographischer Test das Ende der Reaktion anzeigt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand umkristallisiert. Man erhält 2-[4-(3-Dimethyl-amino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-trifluormethylimidazol. 30 Nach den in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Methoden können leicht andere analoge Imidazole, welche ebenfalls unter die Erfindung fallen, hergestellt werden.
v

Claims (2)

  1. 626069
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolen der Formel oh
    /R5
    r3-0-ch2-ch-ch2-n
    \
    (I)
    in der
    R und Ri unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cj-Cm-Alkylrest, einen substituierten C^C^,-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten, einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten, einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom, eine yanogruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete Gruppe oder einen Rest O I!
    —C—R;l, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder ein CrC. -Alkylrest ist, bedeuten,
    R -, ein Wasserstoffatom oder einen C1-C10-Alkyl-, Hydroxv-Cî-C1(i-Alkyl- oder C3-C(;-Alkenylrest oder einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen,
    R3 einen Arylrest mit 6 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Heteroatome darstellen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Heteroatome sind, oder einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten darstellt und R-, und R(i entweder unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Ci-C,;-Alkylrest, einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen oder einen substituierten CrC,;-Alkylrest bedeuten oder unter Bildung eines 5-oder ógliedrigen N-alicyclischen Ringes verknüpft sind, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxid der For«!'»'
    0
    jfi- -\vr3-o-oh2-ch-ch2
    mit einem Amin der Formel HNR5R,. zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Säureadditionssalze überführt.
  2. 2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen, worin R5 und Ru nicht H sind, zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze durch Quaternisierung.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4393212A (en) * 1979-01-29 1983-07-12 Merck & Co., Inc. Certain nicotinic acid esters and corresponding nicotinonitriles
US4294969A (en) * 1979-01-29 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Process for producing 2-bromo-3,5-disubstituted pyridines
JPS5726653A (en) * 1980-05-09 1982-02-12 Ciba Geigy Ag Substituted phenyl ether
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
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NL7601604A (nl) 1976-09-07

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