DE2509891A1 - Phenoxyphenylbuttersaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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Merck Patent Gesellschaft 3. März 1975 mit beschränkter Haftung
Darmstadt

Phenoxyphenylbuttersäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Phenoxyphenylbuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel I

CH(CH_n)-CH^-COOR

R¹ H₇ Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder C H_2n-R³,

R² H, F, Cl oder Br,

R Dialkylamino mit 2-8 C-Atomen, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-Alkylpiperazino oder 4-Hydroxyalkylpiperazino mit jeweils 5-8 C-Atomen und

η 2, 3 oder 4

bedeuten
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z.B. im Adjuvans-Arthritis-Test nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol., Band 2_1_ (1963), Seiten 127 - 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich beispielsweise analgetische, antipyretische, antiarteriosklerotische sowie auch thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen, nachweisbar nach hierfür geläufigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden/ beispielsweise führt ihre Reduktion zu den entsprechenden Alkoholen, die ihrerseits wertvolle Antiphlogistica und Antiarteriosclerotica sind.

Vor- und nachstehend bedeutet "Alkyl" vorzugsweise Methyl oder Äthyl, ferner n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, seki-Butyl oder tert.-Butyl.

R ist vorzugsweise H, Methyl, Äthyl, 2-Dimethylaminoäthyl oder 2-Diäthylaminoäthyl, ferner auch z.B. n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, 2-Methyläthylamino-äthyl, 2-Di-n-propylaminoäthyl, 2-Di-n-butylaminoäthyl, 2- oder 3-Dimethylaminopropyl, 2- oder 3-Diäthylaminopropyl, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobutyl, 2-, 3- oder 4-Diäthylaminobutyl_y 2-Pyrrolidinoäthyl,

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2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 2-Piperazinoäthyl, 2-(4-Methylpiperazino)-äthyl, 2-(4-Äthylpiperazino)-äthyl, 2-(4-n-Butylpiperazino)-äthyl, 2-/4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin£7~äthyl. R ist vorzugsweise F oder Cl; dieser Rest steht vorzugsweise in p-Stellung, er kann aber auch in o- oder m-Steilung stehen. R ist vorzugsweise Dimethylamino odei Diäthylamino. η ist vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 2. Dementsprechend kann C H- -CH₂CH₃-, -(CHL)-- oder

-(CH₀)--, aber auch -CH(CH-)-, -CH(C»H_C)-, -CH (CH₀)-CH₀-, ζ 4 i Zo 0 4.

-CH₀-CH(CHj-, -C(CH.,).,-, -CH(CH )-CH (CH.,)-, -C(CH-J₉-CH₉-, -CH₂-C(CH₃J₂-, -CH(C₂H₅J-CH₂-, -CH₂-CH(C₃H₅)-, -CH(C₃H₇)- oder -CH(ISO-C₃H₇)- bedeuten.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Insbesondere sind Gegenstand der Erfindung diejenigen Verbindungen . der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen· hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln la bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia R¹ H, CH₃, C₃H₅, CH₃CH₉N(CH₃)₃ oder CH₉CH₉N(C H) bedeutet;

in Ib R¹ H, CH₃ oder C₃H₅ bedeutet; in Ic R F oder Cl bedeutet;

in Id R¹ H, CH₃ oder C₃H₅ und
R F oder Cl bedeuten;

in Ie R¹ H, CH., oder CH und

R F bedeuten;

in If R¹ H, CH₃ oder C₃H₅ und
R Cl bedeuten.

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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

worin
_z__x

die Gruppe ^vrA_O__/^::^

und

¹¹ X einen in die Gruppe -CH(CH₃)-CH₂-COOR¹ umwandelbaren Rest bedeutet und

1 2

R und R die bei Formel I angegebene

Bedeutung haben

den Rest X in die Gruppe -CH(CH-)-CH^-COOR umwandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

CH(CH₃)-CH₂-COOR¹ III

oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

oder einem Salz einer solchen Verbindung worin

1 2 die eine der Gruppen Q und Q OH,

die andere dieser Gruppen E, E Hal, OH oder eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und

Hal Cl, Br oder J bedeuten und 1 2

R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

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oder daß man eine sonst der allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an einem der aroma-

2 tischen Ringe zusätzlich oder an Stelle von R eine NH^-Gruppe enthält, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz anschließend mit einem Reduktionsmittel oder einem Halogenxerungsmittel behandelt

und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit einem solvolysierenden, einem thermolysierenden, einem veresternden, einem umesternden oder einem salzbildenden Mittel in einen anderen Rest R umwandelt und/oder eine erhaltene Ver-

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bindung der Formel I (worin R=H ist) mit einem halogenierenden Mittel behandelt und/oder eine erhaltene Carbonsäure durch Behandeln mit einer Base in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.

Vor- und nachstehend haben, sofern nicht ausdrücklich

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etwas anderes angegeben ist, R,R,R,n, Z,X,Q,Q, E und Hai die bei Formel I bis IV angegebenen Bedeutungen. Der Einfachheit halber bedeutet im folgenden "A" eine Alkylgruppe mit 1 - 6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen und "Q" die Gruppe -CH(CH₃)-CH₂-.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, "wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen, wobei man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen kann.

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" ^β" · 2509831

Die Ausgangsstoffe feur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind teilweise, bekannt. Sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, gewünschtenfalls auch in situ, derart, daß man sie aus dem ReaktionsgeirdLsch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Im einzelnen stellt man die Verbindungen der Formel I zweckmäßig her, indem man

a) eine Verbindung der Formel Ha

Z-X¹ Ha

worin

1 1

X eine zur Gruppe -Q-COOR reduzierbare

Gruppe bedeutet
mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder

b) eine Verbindung der Formel Hb

Z-X² Hb

worin

2 1

X eine zur Gruppe -Q-COOR solvolysierbare

Gruppe ist,
mit einem solvolysierehden Mittel behandelt oder

c) eine Verbindung der Formel Hc

Z-X³ Hc

worin

X³ H, M, E oder -Q-M und

M MgHaI, ZnHaI oder ein Äquivalent eines Metallatoms oder metallorganischen Restes bedeuten

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mit einer Verbindung der Formel V

R⁴-COOR¹ V

worin

R⁴ E-Q- (falls X³ H oder M ist), M-Q- (falls X³ E ist) oder E (falls X³ -Q-M ist) bedeutet

oder mit einem Des-HE-derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder

d) eine Verbindung der Formel Hd Z-X⁴ Hd

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X dem Rest -Q-COOR entspricht, jedoch zusätzlich

worin d eine thermoIytisch entfefnbare Gruppe enthält

thermisch spaltet oder

e) eine Verbindung der Formel He

Z-Q-E He

oder ein Des-HE-Derivat einer solchen Verbindung mit CO und/oder einem Meta11carbonyl gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder

f) eine Verbindung der Formel Uf

Z-Q-X⁵ Hf worin

X einen zu der Gruppe COOR oxydierbaren Rest bedeutet,

mit einem oxydierenden Mittel behandelt oder 6 0 9 8 3 9/1076

g) einen Ester der Formel Hg

Z-O-COOC H₀ -E Hg
™ η 2η

mit einem Amin der Formel H-R umsetzt.

Der Rest E ist vorzugsweise Cl oder Br.

Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel Ha erhältlich. In diesen bedeutet die Gruppe X vorzugsweise den Rest

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-R -COOR , worin R eine zur Gruppe Q reduzierbare Gruppe ist. Im einzelnen steht R insbesondere für -C(CH₀)R -CH₀-, -C(CH-J=CH-, -Ci=CH₁J-CH₀-, -CH (CH ) -CHR⁷- , -C (CH-) R⁶-CHR⁷- oder -C(CH₃J=CR - und R⁶ und R⁷ jeweils reduktiv entfernbare Reste, insbesondere OH, ferner OAcyl, Hal, SH, NH₂, Aralkyloxy oder Aralkylamino mit jeweils bis zu 10 C-Atomen bedeuten. Beispiele für Verbindungen der Formel HSu sind_ dementsprechend Carbonsäuren der Formeln ns.o'r.irj

geändert

Z-C(CH₃) (OH)-CH₂-COOH, Z-C (CH₃) =CH-COOH, ¹

Z-C(=CH₂)-CH₂-COOH, Z-CCl(CH₃J-COOH, Z-CH(CH₃)-CHCl-COOH, Z-C(CH₃) (OH)-CHCl-COOH, Z-C (CH₃) =CC1-COOH, Z-C(CH₃)CI-CHCI-COOh und deren Alkylester.

Die Reduktion dieser Ausgangsstoffe kann zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen.

Für katalytische Hydrierungen eignen sich als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie Kupferchromoxid. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z.B. Kohle, Calciumcarboaat oder Strontiumcarbonat), als Oxide oder in feinteiliger

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""' 6*λ P f^ fi D Γ) 1

(J^ W W χ^¹ *-* V^- ί

Form vorliegen können« Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle eingesetzt. Man kann bei Drucken zwischen etwa 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +150 , vorzugsweise zwischen 20 und 100°, hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure wie Essigsäure, eines Esters wie Äthylacetat, eines Äthers wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan. Man kann auch Lösungsmittelgemische verwenden, z.B. auch Wasser enthaltende Gemische.

Weiterhin ist als Reduktionsmethode für die Verbindungen IIa die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff geeignet. Diesen kann man beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure, Zinn/Säure verwenden. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalischwässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol, oder Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung,des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Bei dieser Reduktionsmethode' arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 15O , vorzugsweise zwischen 20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist Zinn (II)-chlorid, das insbesondere in Form seines Dihydrats in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder wässerig-saurer Lösung, z.B. in Gegenwart von Essigsäure und/oder Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 120° zur Anwendung kommt.

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- IG -

Ein anderes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Phosphor und/oder Lösungsmitteln wie Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen. 100° und Siedetemperatur. Es ist auch möglich, Jodwasserstoff in situ zu erzeugen, indem man z.B. ein Gemisch aus KJ, rotem Phosphor und Phosphorsäure als Reduktionsmittel verwendet, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 100 und 150°.

Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammoniakalischer Lösung; Eisen(II)hydroxid; Schwefelwasserstoff und dessen Abkömmlinge, insbesondere Metallhydrogensulfxde, Metallsulfide und -polysulfide; SO und dessen Abkömmlinge, z.B. Bisulfite und Sulfite.

Es ist weiterhin möglich, Hai-Atome durch Wasserstoff zu ersetzen, indem man die entsprechenden Hai-Verbindungen in die zugehörigen Organometall-, z.B. Grignard-, Verbindungen umwandelt und diese mit Wasser oder verdünnten Säuren hydrolysiert.

Es ist mit Hilfe der genannten Methoden möglich, mehrere reduzierbare Gruppen in einem gegebenen Ausgangsstoff zu reduzieren, wobei die Verbindungen der Formel Ha als Zwischenstufen der Reaktion durchlaufen werden, aber nicht isoliert zu werden brauchen.

Die Verbindungen I sind ferner durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse) von entsprechenden funktionell abgewandelten Verbindungen der Formel Hb erhältlich. Eine Solvolyse dieser Substanzen gelingt in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 300°, vorzugsweise 0 und 120°.

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Als s.aure Katalysatoren verwendet man bei der Solvolyse zweckmäßig Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder saure Salze wie NH.Cl, als basische Katalysatoren Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Hexanol, Äther wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Nitrile wie Acetonitril, Ketone wie Aceton, Sulfone wie Tetramethylensulfon, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder Gemische dieser Lösungsmittel, besonders Wasser enthaltende Gemische.

In der Formel lib bedeutet der Rest X vorzugsweise -CH(CH₃)-C(^PAr₃)-COOR¹, -CH(CH₃)-CH(COR⁸)-COOR¹ oder -Q-W, worin

R Alkyl, Aryl oder Aralkyl mit jeweils bis zu

12 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Phenyl oder Benzyl,
Ar Aryl mit bis zu 12 C-Atomen, vorzugsweise Phenyl und

W eine von COOR verschiedene funktionell abgewandelte COOH-Gruppe bedeutet.

Ausgangsstoffe der Formel Z-CH(CH,)-C(=PAr.)-COOR¹ sind erhältlich durch Umsetzung von Halogeniden der Formel Z-CH(CH,)-Hai (worin Hai vorzugsweise Br bedeutet) mit Triarylphosphoranylidenessigsäurealkylestern der Formel Ar₃P=CHCOOA, z.B. Triphenylphosphoranyliden-essigsäureäthylester, zweckmäßig durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Äthylacetat. Ihre Hydrolyse gelingt z.B. mit starken Basen wie Natron- oder Kalilauge in wässerigen Alkoholen, z.B. wässerigem Methanol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°. Die Natur des Restes Ar

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XEt Dlc^t britisch, da er bei der ^sa^r-Ion ±n Form des entsprechenden Triarylphosphxnoxxds abgespalten wird.

Verbindungen der Formel I sind ferner durch Säurespaltung von Ketoverbindungen der Formel Z-CH(CH )-CH(COR⁸)-COOR¹ erhältlich. Diese sind ihrerseits z.B. zugänglich durch

Umsetzung von Halogeniden der Formel &-CH(CH-)-Hai mit

Ketoestern der Formel R -CO-CH₂-COOA, insbesondere Acetessigsäure- oder Benzoylessigsäure-alky!estern und, falls erwünscht, anschließende Verseifung. Bei der Säure-

spaltung wird ein Mol R -COOA abgespalten; die Bedeutung

des Restes R xst nicht kritisch, vorzugsweise steht dieser Rest für Methyl oder Phenyl. Die Säurespaltung erfolgt in der Regel durch Behandlung mit einer starken Base wie NaOH, KOH oder Ca(OH)„ in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, Äthern wie Diäthyläther, THF, Dioxan, Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 200 . Will man die freien Carbonsäuren der Formel I (R = H) erhalten, dann erhitzt man vorzugsweise einige Stunden auf Temperaturen zwischen etwa 60 und 100°, gewünschtenfalls unter einem Inertgas wie Stickstoff.

Weiterhin kann man Verbindungen der Formel I durch Solvolyse von Säurederivaten der Formel Z-Q-W herstellen. In diesen bedeutet W insbesondere einen der folgenden Reste (worin die abzuspaltenden Gruppen R¹ und R" Reste beliebiger Art sein können und z.B. jeweils Alkyl mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen bedeuten, wobei sie gleich oder verschieden und gemeinsam z.B. auch Tetramethylen oder Peηtamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein können):

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CHaI-.; COOE"⁵ {worin E^sn einen von R verschiedenen Rest bedeutet, insbesondere Alkyl mit 7 bis 12 C-Atomen oder einen beliebig substituierten Alkylrest); C(OR¹)-; COOAcyl (worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 20 C-Atomen, vorzugsweise einen Acylrest der Formel Z-Q-CO- bedeutet); CN; CONH₂; CONHR"; CONR¹R"; CONHOH; C(OH)=NOH; CONHNH₂; CON₃? C(OR')=NH; C(NH₂J=NNH₃; C(NHNH₂)=NH; CSOH; COSH; CSOR¹; CSNH₂; CSNHR¹ oder CSNR¹R". Bevorzugt bedeutet W eine Nitril- oder Säureamidgruppe. Diese Verbindungen der Formel Z-Q-W sind in an sich bekannter Weise erhältlich, z.B. durch Umsetzung von Ketonen der Formel Z-CO-CH- mit Verbindungen der Formel HaI-CH₅-Vi in Gegenwart von Zink und anschließende Reduktion. Nitrile der Formel Z-Q-CN können auch aus den entsprechenden Halogeniden Z-Q-HaI mit KCN erhalten werden, die Säureamide und Iminoester durch partielle Hydrolyse oder Alkoholyse der Nitrile.

Nitrile der Formel Z-Q-CN und Amide der Formeln Z-Q-CONH₃, Z-Q-CONHR¹. oder Z-Q-CONR¹R" werden zweckmäßig in stark alkalischem oder stark saurem Medium hydrolysiert (z.B. mit wässerig-alkoholischem Alkali), vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 160 . Behandlung von Iminoäther-hydrochloriden der Formel Z-Q-C(OA)=NH·HCl mit Wasser in der Hitze führt zu Estern der Formel Z-Q-COOA.

Die Verbindungen der Formel I sind auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel lic mit Säurederivaten der Formel V erhältlich. An Stelle von V kann man gegebenenfalls auch deren Des-HE-derivate (Dehydrohalogen- oder Wasserabspaltungs-derivate) verwenden.

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In den Verbind ,gen lic oder V bedeutet M neben MgCl, MgBr, MgJ, ZnCI _r ZnBr oder ZnJ vor allem ein Äquivalent eines Alkalimetall- (zoB, Li-, Na-, K-), Erdalkalimetallis.B. Mg-, Ca-} Cu-, Cd- oder Zn-Atoms oder eines metallorganischen Restes wie Mg-Z, Cd-Z oder Zn-Z. Der Begriff "metallorganischer Rest" umfaßt auch bor-organische Reste, z.B. 9-Borabicyclo/3,3,jT7nonyl-(9) . Im Rest E werden unter funktionell abgewandelten OH-Gruppen insbesondere solche Reste verstanden, die unter den Reaktionsbedingungen analog Cl, Br oder J als HE abgespalten werden können, z.B. AcO (worin Ac Acyl mit 1 - 18, vorzugsweise Alkanoyl mit 2 - 10, Alkylsulfonyl mit 1-6, Arylsulfonyl mit 6-10 oder Aroyl mit 7-10 C-Atomen bedeutet, z.B. Formyl, Acetyl, Capronyl, Stearoyl, Methansulfonyl, Hexansulfonyl, Benzolsulfonyl, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyl, Benzoyl, 1- oder 2-Naphthoyl) oder eine verätherte 0H-Gruppe mit insbesondere 1-7 C-Atomen (z.B. Methoxy, Benzyloxy).

Verbindungen der Formel I sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung von Diphenyläthern der Formel Z-H mit Verbindungen der Formel E-Q-COOR , in denen E vorzugsweise Cl oder Br bedeutet, unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Alkylierung. Als Ausgangsstoffe eignen sich insbesondere 3-Halogencarbonsäuren HaI-Q-COOH wie 3-Chlor- oder 3-Brombuttersäure oder deren Alkylester. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Lewis-Säuren wie AlCl₃, AlBr₃, BF₃ und dessen Ätherat, BCl₃, BBr₃, ZnCl₂, ZnBr₂, FeCl₃, SbCl₅ oder Mineralsäuren wie HF, H₀SO., H.3PO. oder deren Anhydride wie P₀O₁-. Vorzugsweise verwendet man ein inertes Lösungsmittel wie Hexan, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, Trichloräthylen, CS₀ oder Nitrobenzol. In der Regel arbeitet man zunächst

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BAD ORIQiNAL

unter Kühlung und bringt die Reaktion bei Temperataren zwischen etwa
zum Abschluß.

zwischen etwa O und 100°, zweckmäßig bei Raumtemperatur

Eine Variante dieser Methode besteht darin, daß man die Verbindung Z-H mit einer Halogencarbonsäure in Gegenwart eines Schwermetalloxids wie ^Fe₂°3 ^un(^ ^ei^nes Metallhalogenide wie KBr auf Temperaturen von etwa 100 bis 25O° erhitzt.

Weiterhin sind die Verbindungen (I) erhältlich durch Umsetzung metallorganischer Verbindungen der Formeln Z-M [z.B. 4-p-Fluorphenoxy-phenyl-lithium, 4-p-Fluorphenoxyphenylmagnesium-chlorid, -bromid oder -jodid, Bis (.4-pfluorphenoxy-phenyl)-cadmium],M-Q-COOR (z.B. die von 3-Halogenbuttersäure oder deren Salzen und Estern abgeleiteten Grignard-Verbindungen und Organolithiumverbindungen, z.B. das Lithiumsalz der 3-Lithium-buttersäure) oder Z-Q-M /z.B. 2- (4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-propyllithium, -magnesiumchlorid oder -magnesiumbromid] mit Halogenverbindungen oder deren Analogen der Formeln E-Q-COOR (z.B. 3-Chlor- oder 3-Brombuttersäure oder deren Ester), Z-E (z.B. 4-Fluor-4'-chlor-diphenyläther) oder E-COOR (z.B. Chlorameisensäurealkylester, aber auch Kohlensäurederivate wie Orthokohlensäuretetraäthylester, C0„, Diäthylcarbonat) unter Bedingungen, unter denen M-E abgespalten wird und die den aus der Literatur bekannten Bedingungen für metallorganische Synthesen entsprechen. Diese Ausgangsstoffe sind größtenteils bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. So erhält man die Halogenverbindungen z.B. durch direkte Halogenierung der halogenfreien Grundkörper oder durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxyverbindungen mit SOCl₂, HBr oder PBr_, die Jodverbindungen z.B. auch aus den Bromverbindungen mit KJ. Die metallorganischen Verbindungen sind z.B. durch

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uiig der entsprechenden "fe ·-e-:-'- Cf- oder Halogenverbindungen erhältlich, £_r;^:. - :·.. Na; Li üüer i«ig, i\aH, NaNE₀, Alkyl- oti^ dungen, ε,B. Butyllithium oder Phenyllithiunu

Als Lösungsmittel für diese Umsetsimgar· eignen sich ζ .""B. Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther/ 1,2-Dimethoxyäthan, THF^ Dio^an, oder deren Ge^l^che untereinander, oder mit Kohlenwassarstoffen wie Hexan? Benzol, Toluol oder Xylol, ferner Amide wie DMF₇ Phosphcrsäure-hexaraethyltriamlä, Sulioi:ida ".vie Dimethylsuifoxid (DMSO) . Die Reaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen etwa -20 und 180*% vorzugsweise zwischen 0 unä 7Q~, die Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 72 Stunden.

Einige Varianten dieser metallorganischen Umsetzungen seien im besonderen erwähnt:

So werden Carbonsäuren der Formel Z-Q-COOH durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Z-Q-M.mit C0_ erhalten. Hierzu kann.man einen trockenen C0„-Strom in die gekühlte Lösung der metallorganischen Verbindung einleiten, oder man kann diese Lösung auf festes CO gießen. Bevorzugt verwendet man die Grignard-Verbindungen Z-Q-MgHaI, die man mit einem großen Überschuß eines Gemisches von Magnesiumspänen und Magnesiumpulver herstellt, und leitet schon während der Grignardierung einen kräftigen C0₂-Strom durch das Reaktionsgemisch.

Es ist auch möglich, eine metaliorganische Verbindung, insbesondere der Formel Z-M zu verwenden, worin M einen bor-organisehen Rest, insbesondere einen 9-Bora-bicyclo-/3,3,J_7nonyl-(9)-rest bedeutet. Diese Ausgangsstoffe sind z.B. erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden Organolithiumverbindungen mit 9-Bora-bicyclo/3~,3,_iynonan in

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kj rf ■ * e

einem Äther bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +20 und nachfolgendes Ansäuern; sie werden in der Regel nicht isoliert. Die eigentliche Umsetzung dieser Organoborverbindungen mit den Verbindungen der Formel E-Q-COOR erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines niederen tert,-Alkanols und eines Überschusses eines niederen Alkalimetall-tert.-alkoxids, vorzugsweise K-tert.-butylat oder -pentylat, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +20°.

Verbindungen der Formel I sind ferner durch Thermolyse von Verbindungen der Formel Hd erhältlich.

Als zusätzliche thermolytisch entfernbare Gruppen in den

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Resten X kommen insbesondere Carboxylgruppen in Frage, die durch Decarboxylierung entfernbar sind.

Zur Decarboxylierung geeignete Ausgangsverbindungen entsprechen z.B. der Formel Z-CH(CH-J-CH(COOh)-COOR¹. Derartige Malonsaurederivate sind beispielsweise erhältlich

2 durch Kondensation von Ketonen der Formel 3-CO-R mit einem Malonsäuredialkylester und gewünschtenfalls anschließende Hydrierung. Die so erhaltenen Diester der Formel Z-CH(CH-)-CH=(COOA)₂ können anschließend, gegebenenfalls partiell, verseift werden.

Die Decarboxylierung kann, wie in der Literatur beschriejben, beispielsweise durch trockenes Erhitzen bis zum Ende der CO^-Entwicklung, auch unter vermindertem Druck, oder durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Dioxan oder Xylol auf Temperaturen zwischen 50 und 300 erfolgen. Es ist jedoch auch möglich, CO₂ durch Erhitzen mit Säuren, z.B. einem Gemisch aus wässeriger Salzsäure und Essigsäure, abzuspalten, falls gewünscht unter einem Inertgas wie Stickstoff.

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Verbindungen der Formel I sind ferner durch Carbonylierung von Verbindungen der Formel He oder deren Des-fiE-Derivaten, ., sgebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, erhältlich.

Als Ausgangsstoffe für die Carbonylierung eignen sich beispielsweise Verbindungen der Formeln Z-Q-Cl, Z-Q-Br, Z-Q-J, Z-Q-OH sowie Z-C(CHg)=CH₂, wie 2-(4-p-Fluorphenoxyphenyl)-propylchlorid, -bromid oder -jodid, 2-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-propanol oder 4-Fluor-4'-(2-propenyl)-diphenyläther.

Die Carbonylierung kann, wie in der Literatur beschrieben, durch Einwirkung von gasförmigem CO, vorzugsweise unter Drucken bis zu 700 at und bei Temperaturen bis zu 300 unter Zusatz eines Schwermetallkatlaysators erfolgen. Es ist auch möglich, das CO in Form eines Schwermetallcarbonyls auf das Ausgangsmaterial der Formel He einwirken zu lassen. Weiterhin ist es möglich, · das zur Carbonylierung erforderliche CO in situ aus einem Gemisch von Ameisensäure und einer Mineralsäure, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure, direkt zu erzeugen.

Einige typische Verfahrensvarianten der Carbonylierung sind die folgenden:

Verbindungen der Formel He können zweckmäßig mit einem Schwermetallcarbonyl wie Nickelcarbonyl umgesetzt werden, wobei man in einer Ausführungsform vorzugsweise von den Halogenderivaten Z-Q-HaI ausgeht, ein Alkalimetall-tert.-alkoholat als Katalysator zusetzt und in einem niederen tert.-Alkanol als Lösungsmittel arbeitet. Als Lösungsmittel dient bevorzugt tert.-Butanol. Als Alkalimetallalkoholate eignen sich insbesondere die Natrium-, Kalium- und Lithiumderivate der genannten tert.-Alkanole, wie

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Natrium-, Kalium- und Lithium-tert.-butylat. Bie F.caktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0 und etwa 120 . vorzugsweise zwischen 30 und 100°, die Reaktionszeiten zwischen 1 Stunde und etwa 4 Tagen. Unter diesen Bedingungen werden tert.-Alkylester der Formel Z-Q-COO-tert.-Alkyl erhalten, die nicht isoliert zu werden brauchen, sondern in situ zu den freien Säuren verseift werden können.

In einer anderen Ausführungsform setzt man die Verbindung He, vorzugsweise Z-C(CH_)=CH₂ oder Z-Q-OH, mit dem Schwermetallcarbonyl, vorzugsweise Nickelcarbonyl, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie THF_f Dioxan, Aceton in Gegenwart von Wasser um, wobei eine anorganische Säure wie HCl, H₂SO., HBr, HJ, H-PO. anwesend sein kann. Die Reaktionstemperaturen liegen z.B. zwischen etwa 20*und etwa 100°; die Umsetzung kann durch Bestrahlung, z.B. mit einer Quecksilberdampflampe beschleunigt werden. Je nach den Bedingungen benötigt man für die Reaktion etwa 2 Stunden bis zu 2 Tage.

Bei der Verwendung von Ameisensäure/Schwefelsäure als Carbonylierungs-Reagenz geht man zweckmäßig von Propenylverbindungen der Formel Z-C(CH₃)=CH₂ oder Carbinolen der Formel Z-Q-OH aus. Die Ausgangsstoffe werden z.B. bei Temperaturen von etwa 0-40 mit einem Gemisch von Ameisensäure und konzentrierter Schwefelsäure, das 0 - 50 % Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthalten kann, umgesetzt.

Eine Carbonylierung mit gasförmigem CO erfolgt zweckmäßig unter 100 bis 700 at Druck in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol oder einem Cycloalkanol wie Cyclohexanol. Als Katalysatoren eignen sich z.B. Nickel- oder Kobaltcarbonyle oder -halogenide, Palladiumdichlorid, Rhodiumtrichlorid oder Bis-triphenylphosphin-palladiumdichlorid.

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Die Verbindungen ^er Formel 7, ^i... -:/'^rl^iK. durch Gxyi.at".or ^:,■■·.·! Verbindungen der F&i.-"T--^: .. TV·': erhälitiich_t. worin ir^J vor^iKysweis-s CH„OH oder CEC bedeutet, beispielsweise mit Ag.,,0 (2,.B. in wässerig-alkalischem Medium bei 40 100°), CrO, (z„B, in Essigsäure* falls erwünscht, unter Susatz von Wasser,Schwefelsäure und/cder Benzol, zweckmäßig bei etwa 0 bis 30°) , KMnO^, (z.B. in Wasser oder in Aceton), HNO₃, NaC10_, ferner auch mit Luft oder Sauerstoff an Katalysatoren wie Cu„0 oder Äg„0. Allgemein arbeitet man bei der Oxydation bevorzugt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser _f Essigsäure, THF, Dioxan, DMF, Benzol oder Gemischen dieser Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen etwa -30 und 150°. Die Verbindungen der Formel Hf sind ihrerseits herstellbar z.B. durch Kondensation der Ketone der Formel Z-CO-CH-. mit Malonsäure anschließende Decarboxylierung and Hydrierung sowie, falls arwünscht, Veresterung und/oder Reduktion der Estergruppe.

1 3

Basische Ester der Formel I (R '= C H₀ R) sind ferner

η zn

durch Umsetzung von Estern der Formel Hg (z.B. 2-Halogenäthyl- oder 2-Halogenpropylestern) mit Aminen der Formel H-R (z,B, Dimethylamin, Diäthylamin_f Pyrrolidin oder Piperidin) erhältlich, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (z.B. eines Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol) und/oder einer zusätzlichen Base (z.B. Pyridin) oder eines Überschusses des Amins der Formel H-R"* bei Temperaturen zwischen 0 und 150, vorzugsweise 60 und 100°, falls erwünscht auch unter Anwendung von Druck.

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i j υ 3 υ 3 ι

Die Verbindungen der j'oririsi ι sind ferner erhältlich j indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV oder einem Salz einer selchen Verbindung umsetzt. Die Ausgangsstoffe der Formel III sind z.B. durch Umsetzung von p-Q -Acetophenonen mit Bromessigsäurealkylestern und Zink und anschließende Reduktion erhältlich. Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind in der Regel bekannt.

•j Man kann entweder ein Phenol der Formel III (Q = OH) mit

einer Verbindung der Formel IV (Q = E) oder eine Verbindung der Formel III (Q = E) mit einem Phenol der Formel

2
IV (Q = OH) umsetzen. Die Phenole liegen bei dieser Setzung vorzugsweise in Form der entsprechenden Phenolate, insbesondere der entsprechenden Natrium- oder Kaliumphenolate vor. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart" eines inerten Lösungsmittels wie DMF oder Phosphorsäure-hexamethyltriamid (HMPT) in Gegenwart von Katalysatoren wie Kupferpulver bai Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 200, vorzugsweise zwischen 80 und 130°.

Weiterhin kann man Verbindungen der Formel I aus Aminoverbindungen erhalten, die der Formel I entsprechen, jedoch an einem der aromatischen Ringe zusätzlich oder

2
an Stelle des Restes R eine primäre Aminogruppe enthalten, indem man sie zunächst diazotiert, z.B. mit Salzen oder Estern der salpetrigen Säure (wie NaNO₂ oder n-Butylnitrit) in wässeriger Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +10 . Das erhaltene Diazoniumsalz kann anschließend entweder reduziert (z.B. in situ durch Kochen mit Äthanol, Ameisensäure, H₃PO₃ oder Stannit-Lösungen) oder in eine Halogenverbindung (E, R = Hai) umgewandelt werden. Man

2
erhält Fluorverbindungen (I, R = F) vorzugsweise durch Umsetzung mit HBF . zum Diazoniumtetrafluorborat und nachfolgende thermische Zersetzung bei etwa 100 - 200° in

¹S

O < ^Λ Ο Π Λ

y I : 'J I o

Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Toluol, Xylol oder Dioxan. Eine Zersetzung bei Raumtemperatur in wässerigen? Medium in Gegenwart von Kupferpulver i?t i.nch möglich,, Diazotiert man mit NaNO„ in wasserfreier Fliifösäure, so erhält man durch anschließendes Erwärmen direkt die gewünschte Fluorverbindung, Die Diazoniumgruppe wird gegen Chlor oder Brom bevorzugt in heißer wässeriger Lösung in Gegenwart von Cu₂Cl₂ oder Cu„Br_ ausgetauscht. Die Ausgangsstoffe sind z.B. durch Reduktion entsprechender 3-Hydroxybuttersäureester, die jedoch an Stelle von oder

ο
zusätzlich zu R eine Nitrogruppe enthalten, erhältlich.

Gegebenenfalls kann man in einem erhaltenen Produkt der

1 2

Formel I einen oder beide Reste R und/oder R in andere

1 2

Reste R und/oder R umwandeln.

Insbesondere ist es möglich, einen Rest R , z.B. durch Behandeln des Produkts mit solvolysierenden, thermolysierenden, vercsternden, umesternden oder salzbildenden Mitteln in einen anderen Rest R umzuwandeln.

•j O

Ester der Formel I (R= A oder C_H_O_R ) können zu den freien Carbonsäuren solvolysiert,insbesondere hydrolysiert, bzw.

thermolysiert werden. Die Solvolyse, insbesondere Hydrolyse (Verseifung) dieser Ester erfolgt in der Regel unter den gleichen Bedingungen wie die Solvolyse der Verbindungen der Formel Hb.Vorzugsweise behandelt man die Ester etwa 1-48 Stunden mit NaOH, KOH oder K₃CO₃ in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 120°; man kann jedoch auch sauer (z.B. mit Essigsäure/ Salzsäure bei etwa 20 - 120°) oder neutral (mit Wasser bei etwa 100 - 200°, gevmnschtenfalls unter Druck) hydrolysieren.

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2503

Trockenes Erhitzen von insbesondere tertiären Alkylestern der Formel I (R = tert.Alkyl) auf Temperaturen zwischen etwa 50 und 350 führt ebenfalls zu den Säuren der Formel I (R = H). Man kann diese Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Wasser, DMF, Äthylenglykol, Glycerin, DMSO, Cyclohexanol, bevorzugt unter Zusatz katalytischer Mengen von Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ausführen.

1 °

Weiterhin kann man eine Säure der Formel I (R = H) mit einem Alkohol der Formel A-OH oder R³-C_nH_2n-OH verestern, z.B. in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H₃SO₄, H₃PO₄, Trifluoressigsäure, einer SuI-fonsäure wie Benzolsulfonsaure oder p-Toluolsulfonsäure _s oder eines sauren Ionenaustauschers sowie gegebenenfalls in Gegenwart eine inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 140°. Der Alkohol wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt. Man kann das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder 1,2-Dichloräthan) zusetzt, unter miden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z.B. NjN'-Dicyclohesylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, CH₂Cl₂ oder CHCl₃ verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester und Äthylester können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan oder Diazoäthan in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden.

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Weiterhin Icann man Ester der Formel I (R = A) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der entsprechenden. Carbonsäuren I (R = H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Halogeniden der Formel A-HaI oder R³^C_nH_2n-HaI, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aether, Benzol, DMF oder Petroläther.

Man kann auch mehrstufig verestern, indem man z.B. die Säuren zunächst in ihre Halogenide überführt und diese

mit dem Alkohol A-OH oder R -C H₀-OH umsetzt, gegebenen-

η uu

falls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, KOH, Na₀CO₃, K₃CO₃ oder Pyridin. Vorzugsweise verwendet man einen Ileberschuß des Alkohols und/oder ein inertes Lösungsmittel und arbeitet bei Temperaturen zwischen 0° und Siedetemperatur. Tert.-Alkylester sind z.B. aus den Säurechloriden und Kalium-tert.-Alkoholaten erhältlich. Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Aether, THF oder Benzol in Frage.

1 3

Ferner kann man Ester der Formel I (R = A oder R -CH-) herstellen durch Umesterung anderer Ester mit einem Ueberschuß des Alkohols A-OH oder E-CL -OH oder durch Um-

- η 2η

setzung der Carbonsäuren I (R = H) mit beliebigen anderen Estern des betreffenden Alkohols, die vorzugsweise im Ueberschuß eingesetzt werden. Man arbeitet insbesondere in Gegenwart basischer (z.B. Natriumäthylat) oder saurer Katalysatoren (z.B. Schwefelsäure) bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 120°.

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Weiterhin ist es möglich, ein erhaltenes Produkt der Formel I (worin R=H ist) durch Behandeln mit halogenierenden Mitteln in eine andere Verbindung der Formel I

ο
(worin R Cl oder Br ist) umzuwandeln^ Das ist z.B. möglich durch Umsetzung mit elementarem Chlor oder Brom in einem inertes Lösungsmittel wie Aether, Tetrachlormethan oder Essigsäure, wobei Katalysatoren (z.B. Eisenspäne, Jod oder AlCl₃) zugegen sein können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 100°.

Die Säuren der Formel I (R = H) können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl-, Diäthyl- und Diisopropylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammoniuin- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.

Umgekehrt können Säuren der Formel I (R = H) aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asymmetrie-Zentrum und liegen gewöhnlich in racemischer Form vor. Die Racemate können mit Hilfe bekannter mechanischer oder chemischer Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden, z.B. die Säuren I (R = H) mit Hilfe optisch aktiver Basen.

Die Verbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, ^O9839/1076

- ze -

enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine> Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Supposito- ' rien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. Vitamine.

Die Substanzen der Formel I und ihre Salze werden in der Regel in Analogie zu bekannten Antiphlogistica wie Indomethacin, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben. "Übliche Aufarbeitung" bedeutet: man gibt, falls erforderlich, Wasser und/oder ein organisches Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan hinzu, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

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Beispiel 1

a) Man erhitzt 1 g 3-(4-p-Ciilorpheao2iy-piienyl)-3-kydroxy~ buttersäureäthylester (erhältlich durch Reaktion von 4-p-Chlorphenoxyacetophenon mit Bromessigsäureätiiylester/ Zink) [oder die entsprechende freie Hydroxysäure, erhältlich durch Verseifung des Esters, oder 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-butensäure, erhältlich durch Dehydratisierung der Hydroxysäure] mit 2 ml 67 %iger Jodwasserstoffsäure und 4 ml Essigsäure 1 Stunde auf 150 , gießt auf Eis, entfärbt mit NaHSOg-Lösung und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°. Natriumsalz, F. 200 - 204°.

Analog erhält man aus den entsprechenden Hydroxyestern, Hydroxysäuren, ungesättigten Esters oder ungesättigten Säuren:

3-p-Phenoxy-phenyl-buttersäure, F. 82-84°,

3_(4_o-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F.95-97°, 3-(4-m-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure 3-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure 3-(4-m-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F, 91 - 93°, 3-(4-o-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäure 3-(4-m-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäure

3-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäure, Cyclohexylaminsalz, F. 157 - 160°.

b) 1 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure wird in 15 ml methanolischer Salzsäure 24 Stunden bei 20° stehengelassen. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäurämethylester, Kp. 150-155°/0,2 mm.

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Analog ϊHeaktionsseiten bis zu 3 Tagen) erhält man aas den entsprechenden Säuren durch ümsetzang mit HCl in Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, n-Hexanol, die entsprechenden Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek_t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylester, z.B. 3-(4-p-Chlorphenoxy~ phenyl)-buttersäure-äthylester (Kp. 165 - 172° /0,1 mm), -n-propylester, -isopropylester, -isobutylester, -sek,-butylester, -n-pentylester, -isopentylester und-n-hexylester, 3-(4~p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-methyl-

OQ

ester (nZ 1,5329),-äthylester, -n-propylester, -isopropylester, -n-butylester, -isobutylester, -sek.-butylester, -n-pentylester, -isopentylester und-n-hexy!ester.

c) 2 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure werden mit 1 ml konzentrierter H₃SO₄ und 30 ml n-Butanol 7 Stunden gekocht. Man dampft ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit NaHCO₃-Lösung, trocknet, dampft ein und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-n-butylester.

Beispiel 2

3,35 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester werden in 40 ml Essigsäure gelöst und in eine Lösung von 9 g SnCl₂ · 2H„0 in 20 ml konzentrierter Salzsäure eingetragen. Man kocht 3 Stunden, puffert mit Natronlauge auf pH 2 ab, leitet Schwefelwasserstoff bis zum Ende der Ausfällung des SnS ein, filtriert, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

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Beispie». 3

Ein Gemisch aus 33,5 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-3-hydroxy= buttersäureäthylester, 8,7 g Kaliumjodid, 5,2 g rotem Phosphor und 45 ml 85 %iger Phosphorsäure wird unter Rühren 7 Stunden auf 130° erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester, Kp. 165 - 172°/0,l mm.

Beispiel 4

3,18 g 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester (erhältlich aus 4-p-Fluorphenoxy-acetophenon und Bromessigsäure-äethylester/Zink) werden in IO ml Dichlormethan gelöst, mit trockenem HCl-Gas gesättigt und mit 1 ml SOCl₂ versetzt. Man erwärmt 2 Stunden auf 50° und entfernt das Lösungsmittel. Der aus 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-3-chlorbuttersäureäthylester bestehende Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und an 100 mg Platinoxid bei Normaldruck und 25° hydriert. Man filtriert ab, versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 0,4 g NaOH in 5 ml Wasser, kocht 2 Stunden, dampft ein, löst den Rückstand in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butter säure, F. 91 - 93°.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2,9 g 3-(4-p-Fluorphenoxjr-~phenyl)-3-hydroxy-buttersäure in 30 ml Essigsäure wird an 0,2 g 10 %igem Pd/C in Gegenwart von 0,01 ml HClO₄ bei 20° und Normaldruck hydriert. Man filtriert, verdünnt mit Wasser und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

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Beispiel 6

Man kocht 3,17 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-butensäure-äthylester in 14 ml In Natronlauge und 30 ml Methanol 3 Stunden, fügt 40 ml Wasser zu, trägt bei 25° unter Rühren im Verlauf von 5 Stunden 55 g 2,5 %iges Natriumamalgam portionsweise ein, rührt weitere 5 Stunden, erwärmt auf dem Wasserbad, dekantiert vom Quecksilber, destilliert den Alkohol ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F.81 - 83°.

Beispiel 7

Man hydriert 1 g 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-2-butensäuremethylester in 20 ml Methanol an 0,1 g 5%igem Pd-C bei 1 at und 20° bis zum Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester, χζ° 1,5329.

Analog erhält man aus den entsprechenden 2-Butensäureestern:

3-p-Phenoxy-phenyl-buttersäuremethylester 3-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester 3-(4-m-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester 3-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester 3-(4-m-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester 3-(4-o-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester 3-(4-m-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester 3-(4-p-Eromphenoxy-phenyI)-buttersäuremethylester.

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Beispiel 8

a) Man hydriert 31,7 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-butensäure-äthylester in 400 ml Aethanol an 18 g Raney-Nickel bei 25° und 1 at bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme, filtriert, dampft ein und erhält 3-(4-p-Chlor~ phenoxy-phenyl)-buttersäureäthyleäter, Kp. 165 - 172°/0,01 mm.

Analog erhält man aus den entsprechenden 2-Butensäureestern:

3-p-Phenoxy-phenyl-buttersäureäthylester 3-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester 3-(4-m-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester 3-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester 3-(4*-m-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester 3-(4-o-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester 3-(4-m-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester 3-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester.

b) Man kocht 3,19 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester mit 1 g KOH in 25 ml Aethanol 2 Stunden, dampft ein, löst den Rückstand mit Wasser, wäscht mit Aether, säuert mit Salzsäure bis pH 3 an, arbeitet wie üblich

auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl—buttersäure, F. 81 - 83°.

c) Man kocht 3,19 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure und 25 ml 25 %iger Salzsäure 90 Minuten. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-p-Chlorphenoxy)-phenyl)-

buttersäure, F. 81 - 83

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d) Ein Gemisch aus 1 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester und 100 ml Wasser wird in einem Autoklaven Stunden auf 180° erhitzt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

e) Man erhitzt 31,25 g des Natriumsalzes der 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure in 300 ml DMF mit 13,6 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid 20 Stunden auf 80°, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-(2-diäthylaminoäthyl-ester). Kp. 201 - 205°/0,l mm.

Analog erhält man mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid den 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-(2-dimethylaminoäthylester);, Fumarat, F. 100 - 102°.

Analog erhält man mit den entsprechenden Chloriden oder Bromiden»

3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure- -(2-methyläthylaminoäthylester) -(2-di-n-propylaminoäthylester) -(2-di-n-butylaminoäthylester) -(2-dimethylaminopropylester) -(3-dimethylaminopropylester) - (2-diäthylaminopropylester)

-(3-diäthylaminopropylester)

-(4-dimethylaminobutylester)

-(4-diäthylaminobutylester)

-(2-pyrrolidinoäthylester)

-(2-piperidinoäthylester)

-(2-morpholinoäthylester)

-(2-piperazinoäthylester)

_[2-(4-methylpiperazino)-äthylester]

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-[2-(4-äthylpiperazino)-äthylester]

-[2-(4-n-butylpiperazino)_Täthylester]

-[2-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino)-äthylester],

f) Man löst 2,84 g 3-p-Phenoxy-phenyl-buttersäureäthylester (erhältlich durch Reaktion von p-Phenoxyacetophenon mit Bromessigsäureäthylester/Zink und anschließende Reduktion mit KJ/P/HgPO-) in 20 ml Essigsäure, versetzt tropfenweise unter Rühren bei 20° mit einer Lösung von 0,8g Chlor in 20 ml Essigsäure, rührt noch eine Stunde, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-buttersäureäthylester, Kp. 165 - 172°/0,1 mm.

g) Man kocht 1 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureä-thylester mit 0,5 g Kaliumcarbonat in 25 ml Methanol eine Stunde, arbeitet auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 9

a) Man löst 1 g 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-2-butensäure in 25 ml Dioxan, versetzt mit 0,1 g PtO„, hydriert bei 20° und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme, filtriert, dampft ein und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxyphenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

b) Man löst 1 g 3-(4-p-Fluorphenoxyphenyl)-buttersäure in 10 ml THF und tropft unter Rühren soviel ätherische Diazomethan-Lösung zu, bis keine Stickstoff-Entwicklung mehr beobachtet wird. Nach 20 Minuten dampft man ein und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-methylester, 1,5329.

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Beispiel 10

Man löst 1 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-3-butensäure (erhältlich durch Reaktion von 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-3-oxo-propionsäure-äthylester mit Triphenylphosphinmethylen und Verseifung) in 25 ml Aethylacetat und hydriert an 0,1 g Platin bei 20° und 1 at bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 11

Man kocht 69,7 g Triphenylphosphoranyliden-essigsäureäthylester mit 29,5 4-(1-Bromäthyl)~4'-fluor-diphenylather [erhältlich durch Reduktion von 4-p-Fluorphenoxyacetophenon mit NaBH₄ zu 4-(l-Hydroxyäthyl)-4'-fluor-diphenyläther und Umsetzung mit PBr₃] in 300 ml absolutem Aethylacetat 54 Stunden, saugt ab und dampft das Filtrat ein. Der so erhaltene rohe [1-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-äthyl]-triphenylphosphoranyliden-essigsäureäthylester wird in 500 ml Methanol gelöst, mit 150 ml 20 %iger Kalilauge versetzt und eine Stunde gekocht. Man destilliert das Methanol ab, gibt Wasser zu, wäscht mit Aether, säuert mit Salzsäure an und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93 .

Beispiel 12

Man rührt 1 g 2-[l-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-äthyl]~butan-3-on-säureäthylester [erhältlich durch Reduktion von 4-p-Chlorphenoxyacetophenon mit NaBH₄ zu 4-(l-Hydroxyäthyl)-4'-chlor-diphenyläther, Umsetzung mit PBr „ zu 4-(l-Bromäthyl)-4'-chlor-diphenylather und Reaktion mit Acetessigsäureäthylester] mit 15 ml 50 %igem KOH 45 Minuten bei 90° unter N„, kühlt ab, gibt Wasser und HCl bis pH 10 hinzu., wäscht mit Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

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Beispiel 13

Man kocht 1 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-butyronitril [erhältlich aus 4-(l-Brom-2-propyl)-4'-chlor-diphenylather und KCN] in 15 ml Aethanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden, dampft ein, arbeitet den Rückstand wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 14

Man kocht 1 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-butyronitril mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoff, dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter NaOH, wäscht mit Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 15

Man kocht 1 g 3~(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-butyronitril mit 3 ml n-Hexanol und 0,1g konzentrierter H₂SO₄ 48 Stunden, gibt 3 ml Wasser zu, kocht weitere 48 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 16

Man kocht 1 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-iminoäthyläther-hydrochlorid [erhältlich aus 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-butyronitril und Aethanol/HCl in Aether bei 0°] mit 25 ml Wasser 1 Stunde, Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3_(4_p_Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-äthylester, Kp. 165 172°/0,l mm.

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Beispiel 17

Man kocht 3 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-butyramid (F. 110 - 112°; erhältlich aus dem Nitril und Schwefelsäure bei 25°) und 5 g KOH werden in 100 ml Aethanol unter Ν« 3 Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 1 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-butyramid, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden gekocht und nach Zugabe von Wasser wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 10 g 4-Chlordiphenylather, 1,5 g 3-Chlorbuttersäure, 0,015 g Fe,, 0„ und 0,07 g KBr wird 15 Stunden auf 200° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Aether aufgenommen, mit Natronlauge extrahiert und schließlich mit Salzsäure aus der wässerigen Phase ausgefällt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 20

Eine Lösung von 20,4 g 4-Chlordiphenylather in 300 ml Nitrobenzol wird mit 19,5 g 3-Brombuttersäureäthylester und 26,7 g

AlCl₀ 24 Stunden bei 25° gerührt. Man gießt auf Eis, ar-ο

beitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-äthylester.

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2509391

Beispiel 21

Eine Lösung von 19,5 g 3-Brombuttersäureäthylester in ml THF wird bei 20° zu einer Bis-(4-p-Fluorphenoxyphenyl)-cadmiumlösung (erhalten durch Zutropfen von 26,7 g 4-Brom-4'-fluordiphenylather in 300 ml THF zu 2,5 g Mg-Spänen in 100 ml THF unter Rühren und Kochen, Zufügen von g Cadmiumchlorid und 10-minütiges Kochen) zugegeben und Stunden bei 20° stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-p-Fluorphenoxy~phenyl)-buttersäureäthylester.

Beispiel 22

a) Eine Lösung von 4-p-Fluorphenoxy-phenyl-lithium (erhalten aus 26,7 g 4~Brom-4'-fluordiphenyläther und 1,4 g Lithium in 300 ml Aether) wird zu einer Lösung von 12,2 g 9-Borabicyclo-(3,3,l)-nonan in 100 ml THF bei 0° zugefügt. Man rührt 1 Stunde bei O , gibt 9,5 g Methansulfonsäure zu, rührt eine weitere Stunde, gibt dann eine Lösung von 19,5 g 3-Brombuttersäureäthylester (oder 24,2 g 3-Jodbuttersäureäthylester) in 50 ml Aether und darauf eine Suspension von 25 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml tert.-Butanol hinzu. Man hält 24 Stunden bei 10°, säuert mit 500 ml 6n Salzsäure an, kocht 6 Stunden, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

b) 6 g Thionylchlorid und 11 g 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure werden in 80 ml Benzol 24 Stunden bei 25° stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck ein und erhält als Rückstand 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butyrylchlorid.

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c) 1 g rohes 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butyrylchlorid wird mit 10 ml n-Propanol 3 Stunden auf 95° erwärmt. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-n-propylester,

d) 3,04 g rohes 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butyrylchlorid werden in 30 ml absolutem THF gelöst und mit 1,12 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Man rührt 30 Minuten bei 20°, saugt ab, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-tert,-butylester.

Beispiel 23

Man bringt 2,67 g 4-Brom-4'-fluor-diphenyläther mit 0,5 g Magnesiumspänen in 60 ml absolutem THF unter Zusatz einer Spur Jod und unter Erwärmen zur Reaktion, setzt portionsweise 10 g 3-jodbuttersaures Kalium hinzu und kocht 20 Stunden unter Rühren. Anschließend dampft man zur Trockne, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxyphenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

Beispiel 24

Man bringt unter Rühren 13 g 3-jodbuttersaures Kalium mit 4 g Magnesiumspänen unter Zusatz von Spuren Jod durch 6-stündiges Kochen in 175 ml absolutem THF zur Reaktion, setzt 2,67 g 4-Brom-4'-fluor-diphenyläther hinzu und kocht weitere 24 Stunden. Nach dem Eindampfen zur Trockne arbeitet man wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

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Beispiel 25

Man erhitzt 1,2 g Magnesiumspäne und 1,2 g Magnesiumpulver unter Rühren in 60 ml absolutem Aether, leitet einen mäßigen trockenen C0₂-Strom ein, gibt ein Körnchen Jod dazu und tropft eine Lösung von 2,65 g 4-(l-Chlor-2-propyl)-4^f-fluordiphenyläther [erhältlich aus 4-(l-Hydroxy-2-propyl)-4'-fluor-diphenyläther und SOCl«] in 20 ml absolutem Aether zu. Man kocht noch 20 Minuten, kühlt ab, filtriert, dampft ein, gibt Wasser zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

Beispiel 26

Eine Lösung von 3,09 g 4-(l-Brom-2~propyl)-4'-fluor-diphenyläther in 20 ml THF wird langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 0,26 g Magnesiumpulver und 20 ml THF bei 45° zugegeben. Man rührt noch 15 Minuten, filtriert, gießt die Lösung auf 1 kg festes Kohlendioxid, läßt auf 20° erwärmen, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf um
93<

Beispiel 27

und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 .o

2 g Orthokohlensäure-tetraäthylester werden zu einer Lösung von 2-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-l-propylmagnesiumbromid [hergestellt aus 3,09 g 4-(l-Brom-2-propy3)-4^l-fluor-diphenyläther] in 30 ml THF zugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei 25° gerührt. Man gibt langsam überschüssige halbkonzenti'ierte Salzsäure zu, kocht 24 Stunden, läßt abkühlen, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

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Beispiel 28

Eine aus 3,09 g 4-(l-Brom-2~propyl)-4'-fluor-diphenyläther hergestellte Grignard-Lösung in 20 ml THF wird langsam zu einer Lösung aus 1,2 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml THF zugegeben. Man gibt 15 ml konzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

/ Beispiel 29

Man kocht 2 g 3?-<4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-äthyl-malonsäurediäthylester [erhältlich durch Umsetzung von 4-(l-Bromäthyl)-4'-chlordiphenyläther mit Na-Malonsäurediäthylester] 3 Stunden mit 30 ml 10 %iger äthanolischer KOH-Lösung, destilliert das Aethanol ab, gibt den Rückstand in 60 ml Wasser und säuert mit Salzsäure auf pH 4 an. Die ausgefallene l-(4-p~Chlorphenoxy-phenyl)-äthylmalonsäure wird abfiltriert, getrocknet, in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und eingedampft. Man erhitzt den Rückstand bis zum Ende der C0_o-Entwicklung auf 100 - 120/20 mm und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 30

Eine Lösung von roher l~(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-äthyl-malonsäure [erhältlich durch Verseifung von 2 g l-(4-p~Chlorphenoxyphenyl)-äthyl-malonsäurediäthylester mit äthanolischem KOH unter N₂] in 20 ml Essigsäure und 20 ml 15 %iger HCl wird unter N₂ bis zum Ende der COg-Entwicklung gekocht. Nach Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

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Beispiel 31

Man erhitzt 1 g l-^-p-Chlorphenoxy-phenyD-äthyl-malonsäuremonoäthylester (erhältlich durch partielle Verseifung des Diäthylesters mit 1 Mol KOH in Aethanol und Ansäuern) bei 18 Torr langsam bis zum Ende der C0_o-Entwicklung auf 100 130 , und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester, Kp. 165 - 172°/0,l mm.

Beispiel 32

Ein Gemisch aus 3,26 g 4-(l-Brom-2-propyl)-4'-chlor-diphenyläther, 40 ml tert.-Butanol, 2,3 g Kalium-tert.-butylat und 10 g Ni ekel carbonyl wird 24 Stunden auf 50° erhitzt" und anschließend zur Trockne eingedampft. Man gibt 40 ml 6n Salzsäure zu, kocht 12 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 33

Zu einer Lösung von 2,45 g 4-(2-Propenyl)-4'-chlor-diphenyläther [erhältlich durch Wasserabspaltung aus 4-(2-Hydroxypropyl)-4'-chlor-diphenyläther mit Polyphosphorsäure] in einem Gemisch von 12 ml Schwefelsäure und 8 ml Trifluoressigsäure werden innerhalb von 20 Minuten 4 ml Ameisensäure zugefügt. Nach weiteren 20 Minuten gießt man das Gemisch in Wasser und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81 - 83°.

Beispiel 34

Man löst 2,63 g 2-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-propanol (oder 2,45 g 4-(2-Propenyl)-4'-chlor-diphenyläther) in 10 ml 3 %iger äthanolischer Salzsäure, gibt 20 mg [(CgHg)₃P]

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" ⁴² " 2 b O 9 8 9 1

zu und erhitzt das Gemisch unter CO bei 500 at in einem Autoklaven 5 Stunden auf 85°. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester, Kp. 165 - 172°/0,l mm.

Beispiel 35

Ein Gemisch aus 2,45 g 4-(2-Propenyl)-4'-chlor-diphenyläther [oder 2,63 g 2-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-propanol], 2 ml Nickelcarbonyl, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Aceton wird 12 Stunden unter Bestrahlung mit dem Licht einer Quecksilberdampflampe auf 50° erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 81-83°.

Beispiel 36

Man bereitet frisches Silberoxid aus 3,2 g AgNO₀ und 0,8 g NaOH in 25 ml Wasser, gibt dieses zu einem Gemisch von 2,6 g 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol [erhältlich aus l-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-äthyl-magnesiumbromid und Aethylenoxid] und 2g NaOH in 20 ml Wasser, kocht 3 Stunden, filtriert, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

Beispiel 37

Man löst 2,58 g 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butanal (erhältlich durch Oxydation des Alkohols) in einem Gemisch von 50 ml Essigsäure und 50 ml Benzol, kühlt auf 0° ab und tropft unter Rühren eine Lösung von 0,63 g CrO₃ in einem Gemisch von 2,5 ml Wasser und 50 ml Essigsäure hinzu. Das Gemisch wird noch eine Stunde gerührt, mit 25 ml Methanol versetzt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

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2503831

Beispiel 38

Man erhitzt 3,53 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl-buttersäure-(2~chlor-äthylester) (erhältlich aus der Säure und 2-Chloräthanol) mit 2 g Diethylamin in 25 ml absolutem Benzol Stunden im Rohr auf 100 , kühlt ab, saugt das ausgefallene Diäthylaminhydrochlorid ab, dampft ein und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-(2-diäthylaminoäthylester), Kp. 201 - 2O5°/O,l mm.

Analog erhält man aus 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-(2-chloräthylester) mit den entsprechenden Aminen:

3_(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure- -(2-dimethylaminoäthylester) -(2-diäthylaminoäthylester) -(2-methyläthylaminoäthylester) -(2-di-n-propylaminoäthylester) -(2-di-n-butylaminoäthylester) -(2-dimethylaminopropyles cer) -(3-dimethylaminopropylester) - (2-diäthylarainopropyleäer) -(3-diäthylaminopropylester) -(4-dimethylaminobutylester) -(4-diäthylaminobutylester) -(2-pyrrolidinoäthylester) -(2-piperidinoäthylester) -(2-morpholinoäthylester) -(2-piperazinoäthy!ester) _[2-(4-methylpiperazino)-äthylester] _[2-(4-äthylpiperazino)-äthylester] -[2-(4-n-butylpiperazino)-äthylester] -[2-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino)-äthylester].

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Beispiel 39

Ein Gemisch aus 2,22 g p-Jodfluorbenzol und 2,24 g Dinatriumsalz der 3-p-Hydroxyphenyl-buttersäure (erhältlich durch Reaktion von p-Hydroxyacetophenon mit Bromessigsäureäthylester und Zink, nachfolgende Reduktion und Verseifung) wird in Gegenwart von 1 g Cu-Pulver in 10 ml HIiPT 8 Stunden auf 90° erwärmt und dann wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93°.

Beispiel 40 _c

Eine Lösung von 3,12 g Natriurasalz der 3-p-Jodphenylbuttersäure und 1,34 g Natrium-p-fluorphenolat in 20 ml DMF wird 8 Stunden auf 130° erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3~(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 -

Beispiel 41

Man mischt unter Rühren 3,18 g 3-(3-Amino-4-p-fluorphenoxyphenyl)-buttersäureäthylester [erhältlich durch Nitrierung von 3-p-Chlorphenyl-buttersäureäthylester zu 3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-buttersäureäthylester, Reaktion mit Na-p-Fluorphenolat zu 3-(3-Nitro-4-p-fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure—, äthylester und Reduktion mit Sn/HCl] mit 25 ml 15%iger Salzsäure, gibt bei 0 - 5° 0,69 g NaNO₃ in 2 ml Wasser hinzu, fügt anschließend 30 ml Aethanol hinzu, rührt anschließend 30 Minuten bei 20° und kocht 30 Minuten. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure, F. 91 - 93.

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Beispiel 42

Zu 2,99 g 3-(4-p-Aminophenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester (erhältlich durch Reformatskij-Reaktion aus 4-p-Acetamidophenoxyacetophenon und anschließende Reduktion) gibt man bei 0° 3 ml konzentrierte Salzsäure, dann unter Rühren bei 0° eine Lösung von 1,4 g NaN0„ in 6 ml Wasser. Nach Zugabe einer Lösung von 0,7 g Borsäure in 1,5 g 60 %iger Fluorwasserstoffsäure rührt man 40 Minuten, filtriert, wäscht mit Wasser, Methanol und Aether und trocknet. Das Diazoniumsalz wird bis zum Ende der Zersetzung auf etwa 150° erhitzt. Man erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester.

Beispiel 43

Man löst 2,99 g 3-(4-p-Aminophenoxy-phenyl)-buttersäureäthylestcr in 30 ml 10 %iger Salzsäure, versetzt bei 0-5° mit 0,7 g NaNO₀ in 2 ml Wasser, tropft die erhaltene Diazoniumsalzlösung langsam zu einer heißen Cu^Cl^-Lösung (erhalten durch Reduktion von 2,1 g Kupfersulfat mit SO« in 13 ml Wasser in Gegenwart von 2,6 g NaCl) hinzu, erhitzt weitere 30 Minuten auf 90 - 95°, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäureäthylester, Kp. 165 - 172°/0,l mm.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Wirkstoffe der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch bestehend aus 1 kg 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg des Wirkstoffes enthält.

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Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Ueberzug bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant überzogen werden.

Beispiel C: Kapseln

5 kg 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthält.

Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I bzw. ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.

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Claims (5)

Patentansprüche:

1. Phenoxyphenylbuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel I

Ο—Λ Λ- CH(CH₃)-CH₂-COOR I

worin

R H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder C R² H, F, Cl oder Br, R Dialkylamino mit 2-8 C-Atomen, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-Alkylpiperazino oder 4-Hydroxyalkylpiperazino mit jeweils 5-8 C-Atomen und η 2, 3 oder 4 bedeuten und deren physiologisch unbedenkliche Salze,

2* a) 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure.

b) 3_(4_p_Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-methylester.

c) 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-äthylester.

d) 3-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)-buttersäure.

e) 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure.

f) 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-methylester.

g) 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-äthylester. h) 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-(2-dimethyl-

aminoäthylester).
i) 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-(2-diäthylaminoäthylester).

j) 3-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure, k) 3-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäure, 1) 3-(4-O-Bromphenoxy-phenyl)-buttersäure, m) 3-p-Phenoxy-phenyl-buttersäure.

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3. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyphenylbuttersäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

(CH₃)-CH₂-COOR¹

worin

R H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder C R² H, F, Cl oder Br,
R Dialkylamino mit 2-8 C-Atomen, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-Alkylpiperazino oder 4-Hydroxyalkylpiperazino mit jeweils 5-8 C-Atomen und η 2, 3 oder 4 bedeuten

sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

II

v/orin

X einen in die Gruppe -CH(CH₃)-CH₃-COOR¹

umwandelbaren Rest bedeutet und

1 2

R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung

haben,

den Rest X in die Gruppe -CH(CH₃)-CH₃-COOR umwandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

III

oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer

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Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

oder einem Salz einer solchen Verbindung

1 2

die eine der Gruppen Q und Q OH,

die andere dieser Gruppen E,

E Hal, OH oder eine funktionell abgewandelte

Hydroxygruppe und
Hal Cl, Br oder J bedeuten und

umsetzt¹*^{1 und die oben} angegebenen Bedeutungen haben, oder daß man eine sonst der allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an einem der aroma-

2 tischen Ringe zusätzlich oder an Stelle von R eine NH₂~Gruppe enthält, diazctiert und das erhaltene Diazoniumsalz anschließend mit einem Reduktionsmittel oder einem Halogenierungsmittel behandelt

und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit einem solvolysierenden, einem thermolysierenden, einem veresternden, einem umesternden oder einem salzbildenden Mittel in einen anderen Rest R umwandelt und/oder eine ejrhaltene Ver-

2
bindung der Formel I (worin R=H ist) mit einem halogenierenden Mittel behandelt und/oder eine erhaltene Carbonsäure durch Behandeln mit einer Base in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.

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4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt,

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,

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