CN104744263A - 一种高效合成6-羟基-2,3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯新方法 - Google Patents

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吴萌
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Abstract

本发明涉及一个通过螺环中间体的重排反应来一锅法合成的6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的新颖方法。该方法比之前的方法收率大大提高、后处理更加简单，适合于进行大量制备，从而为具有高抗癌活性的生物碱(R)／(S)-6-O-脱甲基安托芬的大量制备打下了坚实的基础。利用该方法及其他一些简单的反应还可以合成一系列的6-羟基菲环衍生物。

Description

一种高效合成6-羟基-2,3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯新方法
技术领域
本发明涉及以螺环中间体来高效合成6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的新方法，以及由6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯所合成的一系列衍生物。
背景技术
菲并吲哚里西啶生物碱(Phenanthroindolizidine alkaloids)主要存在于萝藦科(Asclepiadaceae)、桑科(Moraceae)、爵床科(Acanthaceae)和樟科(Lauraceae)植物中。该类生物碱具有非常广泛的生物活性，最为引人注意的是其良好的抗癌活性，其中(R)-6-O-脱甲基安托芬(1)更是表现出了比其它菲并吲哚里西啶生物碱更好的抗癌活性，但是其在植物中的含量非常低，因此对该化合物开展全合成是非常必要的。而直到近几年，我们才首次完成了光学纯的(R)-6-O-脱甲基安托芬及其对应异构体的全合成，其中关键的中间产物就是6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯(2)。
事实上，构筑菲环一直都是菲并吲哚里西啶类生物碱全合成中的关键步骤，也是研究热点，目前已经发展了很多方法，从已有全合成路线分析，通过分子内氧化偶联反应将易得的二苯乙烯化合物进行分子内氧化脱氢形成新的C-C键来构筑菲环是最常用的方法，也是最利于大量制备的方法。之前我们的研究表明，现有的方法中利用FeCl3作为氧化偶联试剂是制备6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯最好的方法，然而在制备的过程中发现该方法最好的收率也只能达到58％，并且由于副产物和FeCl3的存在，导致后处理和柱层析十分的困难和复杂，从而制约了6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的大量合成，进而限制了(R)／(S)-6-O-脱甲基安托芬大量制备。
发明内容
本论文发明了一个通过螺环中间体来一锅法合成的6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的新颖方法，该方法收率高、后处理简单，适合于进行大量制备。6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯通过简单的反应就可以转化为一系列6-羟基菲环衍生物。
本发明中6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成方法如下所示：
利用该方法，收率比氧化偶联的方法提高了17％，该方法中的中间体4不用分离，可以一锅法实现2的合成，该反应产物单一，收率较高，更重要的是简化了后处理方法，不需要经过柱层析，可以通过重结晶提纯，因此可以放大量制备，解决了6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成瓶颈，为(R)／(S)-6-O-脱甲基安托芬的大量制备打下了坚实的基础。
本发明所涉及到的6-羟基菲环衍生物如下式所示：
R代表COOH，CH2OH，CHO，CH2CN
具体实施方式
下述的实施例可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成
将化合物3(30.0g，95.5mmol)溶于CF3COOH(300mL)，加入MnO2(8.31g，95.5mmol)，室温反应5h。TLC检测反应结束后，加入Ac2O(300mL)，40℃反应4h，冷却至室温后，慢慢加入水(600mL)，加热至温度达到70℃，TLC检测反应完全后，加入水、二氯甲烷，分液，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得浅黄色固体7(22.3g)，收率75％。熔点188-190℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)，8.66(d，J=9.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.59(s，1H)，7.18(d，J=8.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.3，154.1，150.9，149.7，131.9，129.6，128.6，126.5，125.5，123.7，123.2，116.6，109.1，106.4，103.1，55.9，52.1.HRMS(ESI)：calcd.for C18H16NaO5[M+Na]+335.0890；found335.0889。
为了确认螺环中间体的结构，在二氧化锰氧化反应结束后，加入水、二氯甲烷，分液，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=3∶2)，得浅黄色固体25.3g，经分析结构确认为螺[4-氧代-2，5-环己二烯-5′，6′-二甲氧基-1，1′-[1H]茚]-2′-甲酸甲酯(4)，收率86％，熔点219-221℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：67.90(s，1H)，7.07(s，1H)，6.65(s，1H)，6.54(d，J=10.0Hz，2H)，6.36(d，J=10.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ186.5，163.3，151.4，150.3，147.6，144.9，137.5，135.6，134.5，130.7，106.7，106.7，58.1，56.4，56.4，51.8.HRMS(ESI)：calcd.forC18H17O5[M+H]+313.1071；found313.1072.
实施例2：6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸的合成
将6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯(2)(0.82g，2.63mmol)溶于甲醇(35mL)中，加入20％的氢氧化钾水溶液(40mL)，加热反应6h，脱溶除去甲醇，冰浴下用2mol/L稀盐酸酸化，过滤，干燥，得产品I-1(0.70g)，黄色固体，收率90％。熔点>300℃。
实施例3：6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醇的合成
将原料6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯(2)(0.82g，2.63mmol)，四氢呋喃溶液(20mL)，冰浴搅拌条件下缓慢加入四氢铝锂(0.30g，7.89mmol)，自然升至室温，然后加热回流反应1h。冷却至室温，冰浴条件下加入稀盐酸溶液淬灭反应体系，调节PH为2-3，加入水(40mL)稀释，二氯甲烷(3×20mL)萃取水相，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到白色固体I-2(0.68g)，收率91％，熔点>200℃。。
实施例4：6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醛的合成
将6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醇(I-2)(1.02g，3.59mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，室温下加入PCC(1.55g，7.18mmol)，搅拌反应至TLC监测反应结束，过滤，脱溶，粗产品柱层析(石油醚：乙酸乙酯=1∶3)得黄色固体I-3(0.86g)，收率85％，熔点>200℃。
实施例5：6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲腈的合成
将化合物5(1.52g，5.41mmol)溶于CF3COOH(20mL)，加入MnO2(0.47g，5.41mmol)，室温反应5h。TLC检测反应结束后，加入Ac2O(40mL)，加热反应4h，冷却至室温后，慢慢加入水(60mL)，加热反应，TLC检测反应完全后，加入水、二氯甲烷，分液，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得浅黄色固体I-4(0.91g)，收率60％，熔点>200℃。
综上所述，本发明方法收率高、后处理简单，适合于进行大量制备，并且可以用于含羟基菲环衍生物的合成。

Claims (7)

1.如下通式所示合成的6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的方法：通过螺环中间体的重排反应来一锅法合成的6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯
2.如下通式所示合成的6-羟基菲环衍生物
R代表COOH，CH2OH，CHO，CN等取代基
6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸(I-1)
6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醇(I-2)
6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醛(I-3)
6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲腈(I-4)。
3.权利要求1所述的合成方法其特征在于与之前的氧化偶联合成方法相比具有突出优点，具体表现在：(1)收率大大提高，比之前最优化的氧化偶联反应的收率还提高了17％；(2)该反应中间产物可以不用分离，一锅法就可以得到最终产物；(3)后处理简单，产物单一，且避免了FeCl3的使用，从而可以不经过柱层析，仅通过重结晶就可以提纯产物。
4.6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸的制备(路线一)
6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯在碱性条件下水解就可以生成6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸。
5.6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醇的制备(路线二)
6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯用LiAlH4还原即可生成6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醇。
6.6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醛的制备(路线三)
利用PCC将6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醇氧化，即可生成6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲醛。
7.6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲腈的制备(路线四)
按照权利要求1所述的合成方法，以(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈为原料，可以合成6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲腈。
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