CN108218759A - 一种阿托伐他汀钙制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙的新型制备方法专利申请。该方法包括制备2‑甲基‑3‑羰基‑戊酸甲酯、2‑甲基‑3,5‑二羰基‑5‑苯胺基‑丁烷、4‑甲基‑3‑氧‑N‑苯‑2‑(苯亚甲基)戊酰胺、4‑(4‑氟苯基)‑2‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代‑N‑β‑二苯基丁酰胺等中间体步骤。本申请所提供的阿托伐他汀钙制备方法，其所采用的原料廉价易得、相关反应操作简单易行，具有较好的产业化应用前景。总体而言，本申请所提供的阿托伐他汀钙制备方法，具有较高的反应效率、产品收率高，且重复性较好，适于工业化生产应用，因此具有较好的实用价值和推广应用意义。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙的新型制备方法专利申请。
背景技术
阿托伐他汀钙是美国辉瑞公司(Pfizer)在1997年推出的一种强效降脂药，它是一种可以同时降低总胆固醇和甘油三酯的药物，属于3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。由于阿托伐他汀钙适用总胆固醇和甘油三脂双指标增高的同时治疗，2008年美国心脏学会、卒中学会在《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作的二级预防指南》中，推荐采用他汀类药物来强化降脂，并重点推荐阿托伐他汀，这就更加奠定了其为大品种和长市场周期的大药地位。阿托伐他汀钙从2002年以来，一直位居全球畅销药物(blockbuster)榜首位置。2014年阿托伐他汀钙全球销售额约130亿美元，是当之无愧的全球大品种药物。
目前阿托伐他汀钙的生产工艺差别主要是其中间体生产工艺不同，而中间体生产技术的优劣则直接影响终产品收率的好坏和成本的高低。对于其中一个重要的中间体2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯的制备而言，有文献报道在镁粉或无水氯化镁存在下，可以丙二酸二甲酯及异丁酰氯为原料来进行制备，但该方法路线较长，制备比较繁琐，因此实用意义较差；也有以乙酰乙酸乙酯和异丁酰氯为原料在强碱作用下生成α-异丁酰乙酰乙酸乙酯，再进一步脱羧得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯的报道（李述文等编，实用有机化学手册，上海科学技术出版社，1981,383-387），但该方法总收率很低，仅20%；也有采用双负离子法制备相关产物的报道（Wierenga W et.al, Aliphatic and aromatic β-keto esters frommonoethyl malonate:ethyl 2-butyrylacetate,Org.Synth.Coll.,1990,7:213-216），该法虽然产率较高，但是反应条件苛刻，反应温度为-78℃，难以工业化；还有文献报道(韩晓祥，罗苏伐他汀钙的合成，浙江大学，2016，博士后研究工作报告，)以碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮为原料，在氢化钠作用下，以无水甲苯为溶剂，回流反应制得，该方法虽然比较简便，但是由于氢化钠遇水急剧放热，并且在反应过程中伴随有大量危险气体-氢气放出，氢化钠还带有大量的石蜡油，不但操作危险性大，而且后处理比较麻烦，因此不适合工业化生产。另外，该方法操作中，甲基异丙基酮的滴加时间对产品收率有很大影响，滴加太快，甲基异丙基酮与氢化钠作用形成的炭负离子间相互作用增加，使2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯收率降低。
总之，由于阿托伐他汀钙涉及较多中间体及较多生产方法、生产步骤，而不同中间体制备方法对于最终产品的生产成本又具有直接影响，因此，对其生产工艺进行持续研究和改进仍然是具有十分重要的研究价值和应用意义的。
发明内容
本申请目的在于提供一种较为新型的阿托伐他汀钙制备方法，从而部分程度上解决现有制备技术中或是操作复杂、或是无法实现产业化应用的弊端。
本申请所采取的技术方案详述如下。
一种阿托伐他汀钙制备方法，具体包括如下步骤：
（一）制备2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯
以碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮（甲基异丙基酮）为原料，在第一催化剂作用下经取代反应得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯；具体而言：
在反应容器中加入碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮，以THF作为溶剂，加入第一催化剂后，保护性气氛（例如氮气）条件下，50~70℃条件下（优选60℃）充分反应，反应结束后，降至室温，蒸除THF，调节pH至中性（可采用稀盐酸进行调节），加入饱和氯化钠溶液，再进行二氯甲烷萃取并分出有机相，蒸发有机相的有机溶剂后即可得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯；
方便描述起见，将2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯称之为第一中间体；
上述步骤中，所述第一催化剂具体例如采用叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
具体反应时，以摩尔比计，碳酸二甲酯：第一催化剂=1：1；
（二）制备2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷
将步骤（一）中所制备的第一中间体与苯胺在第二催化剂作用下进行取代反应，得到2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷；具体而言：
在反应容器中，加入第一中间体和苯胺，以二甲苯作为溶剂，加入催化剂后，保护性气氛（例如氮气）条件下，加热回流反应，充分反应后（可采用TLC检测以确保原料反应完全），调节pH为中性（可采用稀盐酸进行调节），蒸出二甲苯得到产物粗品，再加入丙酮进行重结晶得到纯品2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷；
方便描述起见，将2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷称之为第二中间体；
上述步骤中，所述第二催化剂具体例如采用乙二胺;
具体反应时，以摩尔比计，第一中间体：第二催化剂=5:1；
（三）制备4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺
将步骤（二）中所制备第二中间体与苯甲醛在第三催化剂作用下进行缩合反应得到4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺；具体而言：
在反应容器中，保护性气氛（例如氮气）条件下，加入第二中间体和正庚烷，加热回流除去水分后，降至室温，加入第三催化剂和苯甲醛，加热回流进行充分反应，充分反应后（可采用TLC检测以确保原料反应完全），降温、过滤，减压蒸除溶剂得到4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺；
方便描述起见，将4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺称之为第三中间体；
所述第三催化剂为甘氨酸和冰乙酸的混合物；
具体反应时，以质量比计，第二中间体：甘氨酸：冰乙酸=20:2:3；
（四）制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺
将步骤（三）中所制备第三中间体与对氟苯甲醛在第四催化剂作用下缩合反应得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺；具体而言：
在反应容器中，加入对氟苯甲醛和第四催化剂，保护性气氛（例如氮气）条件下加入第三中间体，室温（18~28℃左右）条件下充分反应；反应完成后（可采用TLC检测以确保原料反应完全），加入冰水混合物，使之析出大量固体，对所析出固体进行抽滤后，对所得滤饼进行乙醇重结晶，即可得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺；
方便描述起见，将4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺称之为第四中间体；
所述第四催化剂具体例如为：缩合试剂溴化二甲基溴化硫(BDMS)；
具体反应时，以摩尔比计，4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺：第四催化剂=10:1；
（五）制备[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯
保护性气氛（例如氮气）条件下，在反应容器中加入第四中间体、(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯、新戊酸和甲苯，加热至100~110℃左右回流反应，充分反应后（可采用TLC检测以确保原料反应完全）；降至室温，调节pH至中性（可采用稀盐酸进行调节），蒸除溶剂，加入乙醇和环己烷（以体积比计算，优选比例为，乙醇：环己烷=1:1）的混合液进行析晶（优选5℃条件下进行析晶），抽滤干燥后即可获得[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯；
方便描述起见，将[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯称之为第五中间体；
（六）制备最终产品阿托伐他汀钙
反应容器中，将第五中间体加入到THF（四氢呋喃）和水的混合溶液（体积比计，优选比例为，THF:H2O=1:1）中，30~40℃搅拌（优选35℃条件下）溶液至澄清，滴加10%质量含量的醋酸钙水溶液，充反应后进行乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥有机相后（具体例如采用无水硫酸钠进行干燥处理），减压浓缩有机相，加入环己烷搅拌均匀后在10℃~15℃条件下进行析晶，抽滤获得晶体，即为最终阿托伐他汀钙产品。
对于上述制备方法，具体合成路线如下所示：
注：反应路线中1、2、3、4、5、6分别表示上述第一至第六步骤的反应过程，7表示最终阿托伐他汀钙产品。
对上述反应路线进行分析可以看出，本申请所提供的阿托伐他汀钙制备方法，其所采用的原料廉价易得、相关反应操作简单易行，具有较好的产业化应用前景。总体而言，本申请对于阿托伐他汀钙制备过程中相关催化剂及相关反应过程作了优化，使之具有更好的工业生产应用前景。例如，采用叔丁醇钠作为催化剂来制备2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯，可有效避免采用氢化钠作为催化剂时潜在的操作危险性及后续处理的复杂性；以溴化二甲基溴化硫作为催化剂来制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺，与常规的溴化噻唑催化剂相比，不但避免了溶剂的使用，而且避免了高温反应，也有利于后续处理。总之，初步应用实验表明，本申请所提供的阿托伐他汀钙制备方法，具有较高的反应效率、产品收率高，且重复性较好，适于工业化生产应用，因此具有较好的实用价值和推广应用意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请做进一步的解释说明。
实施例
本实施例所提供的阿托伐他汀钙制备方法，具体过程介绍如下。
（一）制备2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯
以碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮（甲基异丙基酮）为原料，在催化剂作用下经取代反应得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯（第一中间体）；反应路线如下所示：
。
具体而言：
以500mL规格的带有温度计和搅拌器的反应瓶作为反应容器，加入碳酸二甲酯30g（0.333mol）与3-甲基-2-丁酮（0.35mol），加入溶剂THF 200mL，再加入第一催化剂叔丁醇钾38g（0.34mol），氮气气氛条件下，60℃反应8h；
反应结束后，降至室温，用稀盐酸调节至中性，浓缩减压浓缩后，加入饱和氯化钠溶液300mL，再用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，蒸除有机相二氯甲烷后，得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯42g。
（二）制备2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷
将步骤（一）中所制备的第一中间体与苯胺在第二催化剂作用下进行取代反应，得到2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷（第二中间体）；反应路线如下所示：
。
具体而言：
以500mL规格的带有温度计和搅拌器的反应瓶作为反应容器，加入第一中间体2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯30 g ( 0.2 mol)、苯胺22.5 g (0.24 mol)，加入溶剂二甲苯200 mL，加入催化剂乙二胺2.5g（0.04mol），氮气气氛条件下，加热升温至140~150℃左右反应，待蒸出所生成甲醇后，继续回流反应约4 h，TLC检测原料反应完全；
反应完全后，冷却至室温，用稀盐酸调节至中性，搅拌、过滤，用饱和氯化钠溶液100mL洗涤，分出有机相减压浓缩除去二甲苯，再加入丙酮进行重结晶得白色纯品固体2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷37g。
（三）制备4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺
将步骤（二）中所制备第二中间体与苯甲醛在第三催化剂作用下进行缩合反应得到4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺（第三中间体）；反应路线如下所示：
。
具体而言：
以1000mL规格的带有温度计和搅拌器的反应瓶作为反应容器，氮气气氛条件下，将第二中间体2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷41 g ( 0.2 mol)加入到250mL正庚烷中，加热至回流分水，反应约6h，降至室温，加入催化剂甘氨酸4g和冰乙酸6g，再加入苯甲醛24g(0.22 mol)，再升温至回流分水反应约8h，TLC检测确保反应完全；
反应完全后，降温至室温，加入饱和氯化钠溶液50mL洗涤，再加入正庚烷100mL，分离出有机相后，用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液经减压蒸除溶剂后获得4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺46g。
（四）制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺
将步骤（三）中所制备第三中间体与对氟苯甲醛在第四催化剂作用下缩合反应得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺（第四中间体）；反应路线如下所示：
。
具体而言：
以500mL规格的反应瓶作为反应容器，氮气气氛条件下，加入对氟苯甲醛13g（0.1mol）、和第四催化剂缩合剂溴化二甲基溴化硫(BDMS) 2g（0.01mol），再缓慢加入第三中间体4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺30g（0.1mol），室温条件下搅拌10h左右，TLC检测确保反应完全；
反应完成后，直接加入冰水混合物100mL，使之析出大量固体，对所析出固体进行抽滤后，对所得滤饼用50mL乙醇进行重结晶，抽滤烘干后，即可得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺33g。
（五）制备[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯
反应路线如下所示：
。
具体而言：
以1000mL规格的带有温度计和搅拌器的反应瓶作为反应容器，氮气气氛条件下，加入第四中间体4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺42g（0.1mol）、(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯50g（0.2mol）、新戊酸5g和600mL甲苯，升温到100~110℃左右回流反应10h左右，TLC检测确保反应完全；
充分反应后，降至室温，用稀盐酸调节至中性，减压蒸除溶剂，加入乙醇和环己烷的混合溶液200mL（V乙醇：V环己烷=1:1）进行析晶（0~5℃条件下析晶24h），抽滤，所得滤饼减压干燥后即可获得[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯（第五中间体）51g。
（六）制备最终产品阿托伐他汀钙
反应路线如下所示：
。
具体而言：
以1000mL规格的带有温度计和搅拌器的反应瓶作为反应容器，加入第五中间体[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯50g、THF和水的混合溶液600mL（体积比计，THF:H2O=1:1），35℃条件下搅拌溶液至澄清，再升温至40℃左右，在反应液中滴加10%质量含量的醋酸钙水溶液110mL，搅拌反应1.5h左右；
充反应后，用乙酸乙酯400mL萃取反应液（直到有机相澄清为止），分离有机相并合并有机相后，用无水硫酸钠对所得有机相进行干燥处理，过滤后再用乙酸乙酯30mL冲洗滤饼，减压浓缩后，加入环己烷500mL搅拌均匀后在10℃~15℃条件下进行析晶（搅拌条件下30min左右即有大量固体析出），过滤后再用30mL左右环己烷冲洗干净，将滤饼烘干即可获得阿托伐他汀钙43g。
Claims (9)
1.一种阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（一）制备2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯
以碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮为原料，在第一催化剂作用下经取代反应得到2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯；
将2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯称之为第一中间体；
所述第一催化剂具体为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
（二）制备2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷
将步骤（一）中所制备的第一中间体与苯胺在第二催化剂作用下进行取代反应，得到2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷；
将2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷称之为第二中间体；
所述第二催化剂具体为乙二胺；
（三）制备4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺
将步骤（二）中所制备第二中间体与苯甲醛在第三催化剂作用下进行缩合反应得到4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺；
将4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺称之为第三中间体；
所述第三催化剂为甘氨酸和冰乙酸的混合物；
（四）制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺
将步骤（三）中所制备第三中间体与对氟苯甲醛在第四催化剂作用下缩合反应得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺；
将4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺称之为第四中间体；
所述第四催化剂具体为：溴化二甲基溴化硫；
（五）制备[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯
以第四中间体、(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯、新戊酸和甲苯为反应原料，制备第五中间体[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-β, δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸叔丁酯；
（六）制备最终产品阿托伐他汀钙
将第五中间体加入到THF和水的混合溶液中，30~40℃条件下，滴加醋酸钙水溶液进行反应制备阿托伐他汀钙。
2.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（三）中，以质量比计，第三催化剂中，甘氨酸：冰乙酸=2:3。
3.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（六）中，体积比计，THF:H2O=1:1。
4.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（一）中，具体步骤为：
在反应容器中加入碳酸二甲酯与3-甲基-2-丁酮，以THF作为溶剂，加入第一催化剂后，保护性气氛条件下，50~70℃条件下反应完全；
反应时，以摩尔比计，碳酸二甲酯：第一催化剂=1：1。
5.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（二）中，具体步骤为：
在反应容器中，加入第一中间体和苯胺，以二甲苯作为溶剂，加入第二催化剂后，保护性气氛条件下，加热回流反应，反应完全；
反应时，以摩尔比计，第一中间体：第二催化剂=5:1。
6.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（三）中，具体步骤为：
在反应容器中，保护性气氛条件下，加入第二中间体和正庚烷，加热回流除去水分后，降至室温，加入第三催化剂和苯甲醛，加热回流进行反应完全。
7.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（四）中，具体步骤为：
在反应容器中，加入对氟苯甲醛和第四催化剂，保护性气氛条件下加入第三中间体，室温条件下反应完全。
8.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（五）中，具体步骤为：
保护性气氛条件下，在反应容器中加入第四中间体、(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯、新戊酸和甲苯，加热至100~110℃回流反应完全。
9.如权利要求1所述阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，步骤（六）中，所述醋酸钙水溶液为质量含量10%的醋酸钙水溶液。
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