CN114591236A - 一种茚达特罗的改进制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种茚达特罗或其盐的改进制备方法，该方法在催化氢化脱苄工艺中采用甲酸或甲酸铵作氢源制备茚达特罗，革除了以氢气作氢源的常规方法需要的苛刻条件，对设备的要求降低、方法简便且安全性更高；产生的过度氢化杂质少、产品纯度更高；反应液稳定、工艺更加可控，更适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学药物的合成制备方法，具体涉及一种茚达特罗的改进制备方法，属于有机化学、药物化学领域。
背景技术
茚达特罗(Indacaterol)，CAS号：312753-06-3，化学名称：(R)-5-[2-(5,6-二乙基茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，化学结构式如式I所示：
茚达特罗是诺华公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。COPD是一种以气流非可逆受限为基本特征的疾病，现已成为导致患者死亡的第四大病因，且发病率、病死率仍呈不断上升趋势。积极控制患者症状、改善肺功能一直是COPD治疗的重要目标。茚达特罗作为一种新型超长效β2受体激动剂，起效迅速，作用持久，每日只需服用一次便能很好控制患者症状，且引起的全身系统不良反应少，程度轻微，能快速、持久、稳定控制COPD患者的气喘症状，改善其肺功能，是COPD治疗的一个理想的新选择。马来酸茚达特罗单方吸入粉雾剂和与格隆溴铵的复方吸入粉雾剂现已在美国、欧盟、中国等多国上市。
文献CN1353692A、WO2015104718A2、WO2014154841A1、WO2013132514A2、CN105693603A等公开了一条如下的茚达特罗合成工艺路线，该路线为制备茚达特罗的经典合成路线。
该路线以5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(式Ⅱ)与(R)-8-苄氧基-5-(2-环氧乙烷基)喹啉-2(1H)-酮(式Ⅲ)反应后得到中间体(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ)，再在Pd/C催化下，以氢气作为氢源，氢化脱苄得到茚达特罗(式I)。
在上述路线的氢化脱苄步骤中，需专门的氢化釜和生产场地，对设备、场地和操作的要求高，在工业化生产中具有明显的局限性。
另外，在上述现有技术中，为了提高式IV化合物到式I化合物的转化率，常规操作是提高反应温度或提高氢气压力，但这样会产生过度氢化杂质(式I-a)。据文献(如Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,6280～6285，WO2017055506等)报道，过度氢化杂质(式I-a)属于3,4-二氢喹诺酮衍生物，这类物质存在潜在的副作用，如在导致心率增加副作用方面，过度氢化杂质(式I-a)较茚达特罗(式I)更为明显和持久。而且，过度氢化杂质(式I-a)与茚达特罗(式I)的化学结构非常相似，在产品茚达特罗中不易除去，如果该杂质含量高，势必会增加产品茚达特罗的纯化难度和生产成本，不利于工业化实施。
因此，为了克服上述工艺中存在的不足，有必要对茚达特罗的合成工艺进一步改进。经过大量研究，发明人惊喜地开发出了一种革除以氢气作为氢源的制备工艺，该工艺不仅不需氢化釜等特殊设备，工艺操作简便，而且可有效控制过度氢化杂质的产生，所得产品纯度高，制备工艺更适合工业化应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的茚达特罗的制备工艺，该改进工艺不需氢化釜等特殊设备，工艺操作简便，所得产物纯度高，更适合工业化应用。
本发明的上述发明目的通过以下方案实现：
提供一种式I所示的茚达特罗或其盐的制备方法，该方法包括：在钯催化剂存在下，将式IV化合物或其盐与甲酸或甲酸盐反应：
在一些实施方案中，所述钯催化剂选自Pd/C、纳米钯催化剂、氢氧化钯/C、镍负载钯、氧化铝负载钯、石墨负载型钯、改性石墨负载型钯、锂改性Pd/C或钯；所述甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾或甲酸铵；所述式IV化合物的盐选自富马酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲基苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐或琥珀酸盐，优选富马酸盐。
在一些实施方案中，在所述反应中进一步加入一种或多种除甲酸以外的其他酸，所述其他酸选自乙酸、三氟乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选乙酸。
在一些实施方案中，所述甲酸或甲酸盐的用量为所述式Ⅳ化合物或其盐的1～10倍摩尔当量，优选1.5～6倍摩尔当量，更优选5倍摩尔当量。
在一些实施方案中，所述其他酸的用量为式Ⅳ化合物的1～8倍摩尔当量，优选4倍摩尔当量。
在一些实施方案中，所述反应中采用的溶剂选自醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，或上述醇类溶剂与水的混合溶剂，优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选甲醇。
在一些实施方案中，所述反应的温度不超过40℃，优选不超过30℃，更优选不超过25℃。
上述方法中，后处理可用本领域的常规方法。在一具体实施方案中，反应结束后，经过滤除掉催化剂，所得滤液直接浓缩得到茚达特罗(式I)或其盐；在另一具体实施方案中，反应结束后，经过滤除掉催化剂，所得滤液用碱中和，析出固体，过滤，得茚达特罗(式I)；在另一具体实施方案中，将所得的茚达特罗(式I)或其盐通过重结晶、浆化、洗涤等方式进一步纯化，或进一步转化为茚达特罗(式I)的其他盐。
在一具体实施方案中，本发明提供一种式I所示的茚达特罗的制备方法，该方法包括：在钯碳催化剂存在下，将式IV化合物富马酸盐与甲酸反应：
所述甲酸的用量为式IV化合物富马酸盐的5倍摩尔当量；所述反应中加入冰乙酸，加量为式IV化合物富马酸盐的4倍摩尔当量；所述反应采用的溶剂为甲醇；所述反应控温在18℃；
反应结束后过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，所述饱和碳酸氢钠水溶液的加量为式IV化合物富马酸盐重量的27倍，加完后继续控温在15℃下搅拌1小时；过滤，收集滤饼；滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在60℃下减压干燥得茚达特罗。
在一具体实施方案中，本发明提供一种式I所示的茚达特罗的制备方法，该方法包括：在钯碳催化剂存在下，将式IV化合物富马酸盐与甲酸铵反应：
所述甲酸铵的用量为式IV化合物富马酸盐的5倍摩尔当量；所述反应采用的溶剂为甲醇；所述反应控温在18℃；
反应结束后过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，所述饱和碳酸氢钠水溶液的加量为式IV化合物富马酸盐重量的27倍，加完后继续控温在15℃下搅拌1小时；过滤，收集滤饼；滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在60℃下减压干燥得茚达特罗。
在一具体实施方案中，本发明提供一种式I所示的茚达特罗的制备方法，该方法包括：在钯碳催化剂存在下，将式IV化合物与甲酸反应：
所述甲酸的用量为式IV化合物的5倍摩尔当量；所述反应采用的溶剂为甲醇；所述反应控温在18℃；
反应结束后过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，所述饱和碳酸氢钠水溶液的加量为式IV化合物重量的32倍，加完后继续控温在15℃下搅拌1小时；过滤，收集滤饼；滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在60℃下减压干燥得茚达特罗。
本发明提供的茚达特罗(式I)或其盐的改进制备方法，具有如下优势：
(1)、革除以氢气作为氢源进行脱苄反应，不再需氢化釜等特殊设备和生产场地，提高了生产的安全性及工业化应用匹配性。
(2)、提高了制备工艺的稳定性和可控性，并能有效控制过度氢化杂质的产生，提高了所得产品的纯度，简化了后处理及进一步纯化的操作，提高了产品收率和生产效率，降低了成本，有利于工业化实施。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
以下实施例中的NMR由BRUKER AVANCE III HD 400核磁共振谱仪测定。
以下实施例中的MS由Agilent 6120 Quadrupole MS测定。
以下实施例中HPLC由岛津高效液相色谱测定完成。
实施例1：(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮富马酸盐(式Ⅳ化合物富马酸盐)的制备
将5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基胺(式Ⅱ化合物)0.9Kg、叔丁醇4.7Kg、二甲亚砜1.3Kg和(R)-5-(2-环氧乙烷基)-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(式Ⅲ化合物)1.0Kg混合，升温在约85℃下反应约18小时后，降温至25℃，加入乙酸乙酯11.2Kg和纯化水20.0Kg，搅拌，静置，分液。有机相用饱和食盐水洗涤6次，每次11.7Kg，再减压浓缩脱溶得浓缩物。
上述浓缩物中加入无水乙醇11.8kg，搅拌升温回流溶解后，加入富马酸0.6kg；加毕，继续搅拌约2小时；降温至约25℃，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤。所得滤饼经无水乙醇回流打浆后，在50～60℃下减压干燥得式Ⅳ化合物富马酸盐。
实施例2：(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ化合物)的制备
在反应釜中，加入纯化水3.0kg，搅拌下加入碳酸钾330g，搅拌溶解后，加入实施例1所得式Ⅳ化合物富马酸盐200g和2-甲基四氢呋喃2.6kg，继续搅拌约1小时；静置，分液，得有机相。所得有机相用饱和食盐水洗涤三次，每次3.0kg；再减压浓缩脱溶得式Ⅳ化合物。
实施例3：茚达特罗(式I化合物)的制备
在反应釜中加入甲醇8.8kg，加入实施例1所得式Ⅳ化合物富马酸盐1.2kg(含量85％，2.113mol)，搅拌降温至15℃，依次加入冰乙酸510g、钯碳204g和甲酸490g(10.645mol)。控温在18℃下反应至原料基本消失后，停止反应。
过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液32.4kg，加完后继续控温在15℃下搅拌约1小时。过滤，收集滤饼。滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在约60℃下减压干燥得茚达特罗734.6g，收率90.7％，HPLC纯度98.7％，其中I-a杂质未检出；1HNMR(DMSO-d6)：δ1.103-1.140(t,6H),2.603-2.615(d,6H),2.740(s,2H),2.942-3.026(m,2H),3.505-3.538(t,1H),4.997-5.027(t,1H),6.487-6.512(d,1H),6.908-6.935(m,3H),7.073-7.093(d,1H),8.169-8.194(d,1H)ppm；(+)ESI-MS:393.3(M+H+)。
实施例4：茚达特罗(式I化合物)的制备
在反应瓶中加入甲醇150g，加入实施例1所得式Ⅳ化合物富马酸盐20.5g(含量85％，0.036mol)，搅拌降温至15℃，依次加入钯碳3.5g和甲酸铵11.3g(0.18mol)。控温在18℃下反应至原料基本消失后，停止反应。
过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液554g，加完后继续控温在15℃下搅拌约1小时。过滤，收集滤饼。滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在约60℃下减压干燥得茚达特罗11.5g，收率88.9％，HPLC纯度98.5％，其中I-a杂质0.12％。
实施例5：茚达特罗(式I化合物)的制备
在反应瓶中加入甲醇150g，加入实施例2所得式IV化合物17.4g(0.036mol)，搅拌降温至15℃，依次加入钯碳3.5g和甲酸8.3g(0.18mol)。控温在18℃下反应至原料基本消失后，停止反应。
过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液554g，加完后继续控温在15℃下搅拌约1小时。过滤，收集滤饼。滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在约60℃下减压干燥得茚达特罗12.1g，收率89.2％，HPLC纯度98.0％，其中I-a杂质0.09％。
实施例6：马来酸茚达特罗的制备
在反应瓶中，加入甲醇63g和马来酸5.8g，升温至约55℃，溶清后，加入茚达特罗(按实施例4制备)8.0g，升温回流搅拌约2小时。降温至约25℃，过滤，用适量甲醇洗涤滤饼。所得滤饼在约60℃下减压干燥，得马来酸茚达特罗9.7g，收率70.3％，HPLC纯度99.7％，其中I-a杂质0.08％；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.113-1.149(t,6H),2.542-2.578(t,4H),2.981-3.246(m,7H),4.036-4.069(t,1H),5.302-5.322(d,1H),6.018(s,2H),6.148(brs,1H),6.593-6.617(d,2H),6.981-7.026(t,3H),7.169-7.189(d,1H),8.143-8.168(d,1H),8.951(brs,2H),10.459(brs,1H)ppm；(+)ESI-MS:393.3(游离碱,M+H+)。
对比例
将本发明提供的制备方法与现有技术制备方法的效果对比如下。为了实验效果的可对比性，以下实验所用式IV化合物，式IV化合物苯甲酸盐和式IV化合物富马酸盐分别为同一批号，且除反应底物和氢源不同外，其他反应和后处理条件保持一致。主要反应条件为：加入式IV化合物或其盐与反应溶剂，控温加入反应试剂后，再提供对应氢源，然后控温反应，监控IV化合物转化完全，直至反应结束。后处理操作为：反应结束后，经过滤除掉催化剂，所得滤液用碱中和，析出固体，过滤，打浆、干燥得茚达特罗(式I)。
上述对比可知，当氢气作为氢源，采用式IV化合物或其苯甲酸盐和富马酸盐作反应底物时，式I-a杂质的含量均较高，且随继续搅拌时间的延长，该杂质含量显著增长，不利于工艺控制；当用甲酸作氢源，采用式IV化合物或其苯甲酸盐和富马酸盐作反应底物时，式I-a杂质的含量均较低，且随继续搅拌时间的延长，IV化合物或其苯甲酸盐和富马酸盐中式I-a杂质的含量均增长不明显，即反应液稳定性较好，更有利于工艺控制。
这表明采用本发明提供的改进制备方法可有效控制杂质式I-a的产生，提高了所得产品的纯度，其反应液稳定性更好，更有利于工艺控制，有利于工业化实施。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种式I所示的茚达特罗或其盐的制备方法，该方法包括：在钯催化剂存在下，将式IV化合物或其盐与甲酸或甲酸盐反应：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述钯催化剂选自Pd/C、纳米钯催化剂、氢氧化钯/C、镍负载钯、氧化铝负载钯、石墨负载型钯、改性石墨负载型钯、锂改性Pd/C或钯；所述甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾或甲酸铵；所述式IV化合物的盐选自富马酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲基苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐或琥珀酸盐，优选富马酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中在所述反应中加入一种或多种除甲酸以外的其他酸，所述其他酸选自乙酸、三氟乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选乙酸。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，所述甲酸或甲酸盐的用量为所述式Ⅳ化合物或其盐的1～10倍摩尔当量，优选1.5～6倍摩尔当量，更优选5倍摩尔当量。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，所述其他酸的用量为式Ⅳ化合物的1～8倍摩尔当量，优选4倍摩尔当量。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，所述反应中采用的溶剂选自醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，或上述醇类溶剂与水的混合溶剂，优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选甲醇。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制备方法，所述反应的温度不超过40℃，优选不超过30℃，更优选不超过25℃。
8.一种式I所示的茚达特罗的制备方法，该方法包括：在钯碳催化剂存在下，将式IV化合物富马酸盐与甲酸反应：
所述甲酸的用量为式IV化合物富马酸盐的5倍摩尔当量；所述反应中加入冰乙酸，加量为式IV化合物富马酸盐的4倍摩尔当量；所述反应采用的溶剂为甲醇；所述反应控温在18℃；
反应结束后过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，所述饱和碳酸氢钠水溶液的加量为式IV化合物富马酸盐重量的27倍，加完后继续控温在15℃下搅拌1小时；过滤，收集滤饼；滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在60℃下减压干燥得茚达特罗。
9.一种式I所示的茚达特罗的制备方法，该方法包括：在钯碳催化剂存在下，将式IV化合物富马酸盐与甲酸铵反应：
所述甲酸铵的用量为式IV化合物富马酸盐的5倍摩尔当量；所述反应采用的溶剂为甲醇；所述反应控温在18℃；
反应结束后过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，所述饱和碳酸氢钠水溶液的加量为式IV化合物富马酸盐重量的27倍，加完后继续控温在15℃下搅拌1小时；过滤，收集滤饼；滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在60℃下减压干燥得茚达特罗。
10.一种式I所示的茚达特罗的制备方法，该方法包括：在钯碳催化剂存在下，将式IV化合物与甲酸反应：
所述甲酸的用量为式IV化合物的5倍摩尔当量；所述反应采用的溶剂为甲醇；所述反应控温在18℃；
反应结束后过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，所述饱和碳酸氢钠水溶液的加量为式IV化合物重量的32倍，加完后继续控温在15℃下搅拌1小时；过滤，收集滤饼；滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在60℃下减压干燥得茚达特罗。
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