CN109988111A - 一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法 - Google Patents

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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

本发明公开了一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法，其中马来酸茚达特罗的杂质化学名为(R)‑1‑苄基‑5‑[2‑(5,6‑二乙基二氢茚‑2‑基氨基)‑1‑羟乙基]‑8‑羟基喹啉‑2‑酮马来酸盐，结构式如式V所示：

Description

一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法，属于医药化工领域。
背景技术
马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate)结构如式I所示，化学名为(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐。
马来酸茚达特罗是由瑞士Novartis公司研制开发的具有支气管扩张活性的β-选择性肾上腺素受体激动剂，可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，并且其在体内和体外具有非常长的作用持续时间。每日只需用药一次即能良好控制慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘患者喘息症状及改善肺功能。另外，茚达特罗引起的全身系统不良反应少，程度轻微，是治疗慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘的理想药物。
专利ZL200480005416.7报道马来酸茚达特罗可由式II所示的化合物和式III所示的化合物为原料，经过环氧开环反应和氢化脱苄基反应得到，合成路线如下所示：
发明内容
发明人在研究上述马来酸茚达特罗的制备过程中发现一种未曾被报道过的新杂质，该杂质可由中间体带到成品中去，对成品质量造成影响。针对上述问题，本发明提供了一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法。
本发明马来酸茚达特罗的杂质，化学名为(R)-1-苄基-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2-酮马来酸盐，结构式如式V所示：
本发明还提供了式V所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：于溶剂存在下，化合物III在氢氧化钾和四丁基碘化铵存在的条件下与溴化苄发生N-苄基化反应，得到化合物VI；
步骤2：于溶剂存在下，化合物VI与化合物II发生环氧开环反应，再与苯甲酸成盐得到化合物VII；
步骤3：于溶剂存在下，化合物VII在钯碳催化剂条件下发生氢化脱苄基反应，再与马来酸成盐得到化合物V。
步骤1中，以化合物III的摩尔量计，氢氧化钾的添加量为1.8摩尔当量，四丁基碘化铵的添加量为0.2摩尔当量，溴化苄的添加量为1.0摩尔当量。
步骤1中，反应温度控制在50-60℃；所述溶剂优选为甲苯。
步骤2中，以化合物VI的摩尔量计，化合物II的添加量为1.3摩尔当量，苯甲酸的添加量相对于化合物II而言摩尔过量。
步骤2中，开环反应的温度为110-120℃，反应时间为20h；所述溶剂优选为二乙二醇二甲醚。
步骤3中，钯碳催化剂的添加量为化合物VII质量的50％，马来酸的添加量相对于化合物VII而言摩尔过量。
步骤3中，氢化脱苄基反应的温度为10-30℃，反应时间为10h；所述溶剂优选为甲醇。
本发明合成路线如下所示：
从结构上判断，式V所示的杂质是因原料III中存在式VI所示的杂质引入的。式V所示的杂质和马来酸茚达特罗化学结构类似，在反应和纯化过程中难以去除，因此研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对马来酸茚达特罗原料药的质量控制有着重要意义。
本发明所用试剂可通过商业途径获得。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：
于圆底瓶中加原料III(30g，102mmol)和300mL甲苯，再加入氢氧化钾(10g，178mmol)、四丁基碘化铵(7.5g，20mmol)和溴化苄(12mL，101mmol)，加热至50℃反应6小时，停止反应，冷却后，加200mL水淬灭，静止分液，有机相减压旋干，硅胶柱层析分离纯化得到12g化合物VI，产率30％。
1HNMR(DMSO-d,ppm)δ2.77-2.79(dd,1H),3.16-3.18(dd,1H),4.38-4.40(dd,1H),4.99(s,2H),5.82(s,2H),6.79-6.81(d,1H),6.82-6.84(d,2H),7.02-7.32(m,12H),8.26-8.28(d,1H).
13CNMR(DMSO-d,ppm)δ49.2,49.7,50.1,71.4,115.4,120.4,121.4,121.9,125.9,126.5,128.3,128.4,128.6,128.8,130.7,136.1,136.3,139.7,146.7,162.5.
HRMS(ESI)calcd for C25H22NO3(M+H+):384.1594；Found:384.1589.
实施例2：
将化合物II(6.4g，34mmol)、化合物VI(10g，26mmol)、16mL二乙二醇二甲醚混合于圆底烧瓶中，外浴110℃加热反应20小时，冷却后加苯甲酸(6g，49mmol)的100mL乙醇溶液，自然降温析晶，过滤得到7.3g化合物VII，产率40％。
1HNMR(DMSO-d,ppm)δ1.12(t,6H),2.55(q,4H),2.78-3.15(m,6H),3.70-3.80(m,1H),4.99(s,2H),5.31-5.34(m,1H),5.82(s,2H),6.68-6.71(d,1H),6.83-7.96(m,19H),8.31-8.34(d,1H).HRMS(ESI)calcd for C38H41N2O3(M+H+):573.3112；Found:573.3109.
实施例3：
于250mL圆底烧瓶中取化合物VII(3.2g，4.6mmol)和100mL甲醇，加入1.8g5％钯碳，10～30℃常压氢化反应10小时，加入马来酸(1g，8.6mmol)的10mL甲醇溶液，过滤除去5％钯碳，减压旋干甲醇，加入10ml无水乙醇，70℃加热至溶清，自然降温析晶，过滤得到淡黄色固体2.1g化合物V，产率76％。
1HNMR(DMSO-d,ppm)δ1.11-1.15(t,6H),2.54-2.60(q,4H),2.98-3.30(m,6H),4.02-4.12(m,1H),5.33-5.42(m,1H),5.94(s,2H),6.02(s,2H),6.20(s,1H),6.76-6.79(d,1H),7.0-7.3(m,9H),8.17-8.20(d,1H),8.93(s,2H),10.29(s,1H).
13CNMR(DMSO-d,ppm)δ16.05,16.07,25.3,35.9,48.5,52.6,58.2,65.9,117.9,120.1,121.6,121.9,124.7,126.3,126.6,128.5,129.5,130.1,135.5,136.5,137.40,137.42,140.4,140.6,145.8,162.2,167.6.
HRMS(ESI)calcd for C31H35N2O3(M+H+):483.2642；Found:483.2644.

Claims (9)

1.一种马来酸茚达特罗的杂质，其特征在于：
所述杂质的化学名为(R)-1-苄基-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2-酮马来酸盐，结构式如式V所示：
2.一种权利要求1所述的马来酸茚达特罗的杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：于溶剂存在下，化合物III在氢氧化钾和四丁基碘化铵存在的条件下与溴化苄发生N-苄基化反应，得到化合物VI；
步骤2：于溶剂存在下，化合物VI与化合物II发生环氧开环反应，再与苯甲酸成盐得到化合物VII；
步骤3：于溶剂存在下，化合物VII在钯碳催化剂条件下发生氢化脱苄基反应，再与马来酸成盐得到化合物V。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，以化合物III的摩尔量计，氢氧化钾的添加量为1.8摩尔当量，四丁基碘化铵的添加量为0.2摩尔当量，溴化苄的添加量为1.0摩尔当量。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，反应温度控制在50-60℃。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，以化合物VI的摩尔量计，化合物II的添加量为1.3摩尔当量，苯甲酸的添加量相对于化合物II而言摩尔过量。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，开环反应的温度为110-120℃，反应时间为20h。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤3中，钯碳催化剂的添加量为化合物VII质量的50％，马来酸的添加量相对于化合物VII而言摩尔过量。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤3中，氢化脱苄基反应的温度为10-30℃，反应时间为10h。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，所述溶剂为甲苯；步骤2中，所述溶剂为二乙二醇二甲醚；步骤3中，所述溶剂为甲醇。
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褚小琴: "马来酸茚达特罗合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *

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