CN100519556C - 一种伊曲康唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种伊曲康唑的合成方法。本发明方法对伊曲康唑的合成工艺中最后一步的缩合反应进行了改进，步骤包括将磺酸酯物溶解在有机溶剂中，并与无机碱水溶液、抗氧化剂和季铵盐类相转移催化剂按所述比例混合，再按所述比例加入羟基物，之后升温至50～110℃，回流反应5～20小时，然后降温至40℃，分去水相，继续降温至20～30℃，过滤得伊曲康唑粗品。本方法克服了现在一直沿用工艺中的缺陷，从而使伊曲康唑粗品的收率由原来的80%左右提高到90%以上，伊曲康唑粗品的质量得到显著提高，伊曲康唑精品的生产成本大幅降低。

Description

一种伊曲康唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种伊曲康唑的合成方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
伊曲康唑是一种唑类抗真菌药，因其具有活性强、抗菌谱广、治愈率高等特点而被广泛使用。伊曲康唑的合成工艺比较复杂，包括主链九步，侧链三步。其反应的最后一步为缩合反应，即由2，4—二氢—4—[4—[4—(4—羟基苯基)—1—哌嗪基]苯基]—2—(1—甲基丙基)—]—H—1，2，4—三唑—]—酮(简称羟基物)与顺—[2—(2，4—二氯苯基)—2—(1H—1，2，4—三唑—1—甲基)—1，3—二氧戊环—4]—甲基磺酸酯(简称甲基磺酸酯物)在碱性条件下缩合得伊曲康唑粗品。
该缩合反应的过程如下所示：
Figure C200710056778D00031
该反应存在下述不足：
1、伊曲康唑粗品的收率较低，只有80％左右。
2、质量较差。由于该反应过程中副反应较多，杂质含量较高，终产物伊曲康唑粗品的含量只能达到97％左右，因而需经溶媒多次精制才能获得合格的精品。
发明内容
本发明的目的是提供一种高品质、高收率的伊曲康唑的合成方法。
本发明目的通过如下技术方案得以实现，缩合反应的合成步骤包括：
(1)将磺酸酯物溶解在有机溶剂中，并与无机碱水溶液、抗氧化剂和季铵盐类相转移催化剂混合。
其中：
无机碱与磺酸酯物的克分子比为10～20：1；有机溶剂与磺酸酯物的质量比为10～20：1；抗氧化剂与磺酸酯物的质量比为0.005～0.05：1；季铵盐类相转移催化剂与磺酸酯物的质量比为0.05～0.20：1。
(2)加入羟基物。羟基物与磺酸酯物的克分子比为0.8～1.5：1。
(3)升温至50～110℃，回流反应5～20小时。
(4)之后降温至40℃，分去水相。
(5)继续降温至20～30℃，过滤得伊曲康唑粗品。
所述磺酸酯物是甲基磺酸酯物、苯基磺酸酯物或甲苯基磺酸酯物。
所述有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯或它们的混合物。
所述无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
所述抗氧化剂是水合肼及其盐酸盐、硫酸盐和/或它们的混合物；
所述季铵盐类相转移催化剂是苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBA)。
为了得到更好的效果，优选有机溶剂与磺酸酯物的质量比为13～17：1，抗氧化剂与磺酸酯物的质量比为0.008～0.015：1，季铵盐类相转移催化剂与磺酸酯物的质量比为0.08～0.12：1，羟基物与磺酸酯物克分子比为0.8～1.2：1，反应时间为6小时。
更优选有机溶剂与磺酸酯物的质量比为15：1，抗氧化剂与磺酸酯物的质量比为0.01：1，季铵盐类相转移催化剂与磺酸酯物质量比为0.10：1，羟基物与磺酸酯物克分子比为0.9：1。本发明反应过程如下所示：
Figure C200710056778D00051
其中R＝CH3—，C6H5—，CH3C6H4—。
本发明的优点和特点是：
1、收率高。伊曲康唑粗品的收率由原来的80％左右提高到90％以上。
2、伊曲康唑粗品的质量显著提高，含量由97％左右提高到99％以上，杂质含量由2.5％左右降到低于1.0％。
3、大大降低了获得精品的成本。由于收率提高，且减少了因精制带来的成本增加，精品的生产成本大幅降低。
本文所用下列词语/术语具有如下含义，另有说明除外：
羟基物：2，4—二氢—4—[4—[4—(4—羟基苯基)—1—哌嗪基]苯基]—2—(1—甲基丙基)—]—H—1，2，4—三唑—]—酮
磺酸酯物：顺—[2—(2，4—二氯苯基)—2—(1H—1，2，4—三唑—1—甲基)—1，3—二氧戊环—4]—烃基磺酸酯
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
向反应瓶中加入140克水，45克氢氧化钠，180克甲苯，10克羟基物，12克甲基磺酸酯物和0.1克水合肼，1.0克TEBA，升温至110℃回流反应8小时。反应毕降温至40℃，分出碱液。再继续降温至室温，过滤，得伊曲康唑粗品结晶17.2克。收率95.0％，杂质含量为0.60％。
实施例2
向反应瓶中加入140克水，45克氢氧化钠，180克甲苯，10克羟基物，12克甲基磺酸酯物和0.2克水合肼，1.0克TEBA，升温至110℃回流反应10小时。依实施例1操作，得伊曲康唑粗品结晶16.8克，收率93.0％，杂质含量为0.80％。
实施例3
分别向反应瓶中加入140克水，47克氢氧化钾，180克甲苯，10克羟基物，12克甲基磺酸酯物和0.1克水合肼，1.0克TEBA，升温至110℃回流反应7小时。依实施例1操作，得伊曲康唑粗品结晶17.1克，收率95.0％，杂质含量为0.62％。
实施例4
分别向反应瓶中加入140克水，40克氢氧化钠，180克甲苯，10克羟基物，13克对甲苯基磺酸酯物和0.1克水合肼盐酸盐，1.0克TEBA，升温至110℃回流反应8小时。依实施例1操作，得伊曲康唑粗品结晶16.5克，收率91.5％，杂质含量为0.81％。
实施例5
分别向反应瓶中加入140克水，45克氢氧化钠，180克二甲苯，10克羟基物，13克对甲苯基磺酸酯物和0.1克水合肼硫酸盐，1.0克TEBA，升温至110℃回流反应12小时。依实施例1操作，得伊曲康唑粗品结晶16.7克，收率91.6％，杂质含量为0.74％。

Claims (2)

1.一种伊曲康唑的合成方法，其特征在于其最后一步的缩合反应的合成步骤包括：
向反应瓶中加入140克水，45克氢氧化钠，180克甲苯，10克2，4—二氢—4—[4—[4—(4—羟基苯基)—1—哌嗪基]苯基]—2—(1—甲基丙基)—]—H—1，2，4—三唑—]—酮，12克顺—[2—(2，4—二氯苯基)—2—(1H—1，2，4—三唑—1—甲基)—1，3—二氧戊环—4]—甲基磺酸酯和0.1克水合肼，1.0克TEBA，升温至110℃回流反应8小时；降温至40℃，分出碱液；再继续降温至室温，过滤，得伊曲康唑粗品。
2.一种伊曲康唑的合成方法，其特征在于其最后—步的缩合反应的合成步骤包括：
向反应瓶中加入140克水，40克氢氧化钠，180克甲苯，10克2，4—二氢—4—[4—[4—(4—羟基苯基)—1—哌嗪基]苯基]—2—(1—甲基丙基)—]—H—1，2，4—三唑—]—酮，13克顺—[2—(2，4—二氯苯基)—2—(1H—1，2，4—三唑—1—甲基)—1，3—二氧戊环—4]—对甲苯基磺酸酯和0.1克水合肼盐酸盐，1.0克TEBA，升温至110℃回流反应8小时；降温至40℃，分出碱液；再继续降温至室温，过滤，得伊曲康唑粗品。
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Antimycotic azoles. 7.Synthesis and antifungal properties of aseries of novel triazol-3-ones. Heeres J, Backx LJ, Van Cutsem J.J Med Chem,Vol.27 No.7. 1984
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唑类抗真菌药的合成评述. 周伟澄，周后元.中国医药工业杂志，第37卷第2期. 2006
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