CN101072786A - 适于作为不对称转移氢化催化剂的手性化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包括过渡金属M的对映异构体富集的手性化合物，所述化合物包括四个、五个或六个配位基团，在所述配位基团中，至少一对连接在一起形成双齿配体，在所述化合物中，M经由σ－单键直接键合到所述双齿配体的可选被取代的和/或可选稠合的(杂)芳环的碳原子上，并且M直接在键合到所述双齿配体的伯氨基或仲氨基的氮原子上，从而，所述双齿配体和所述金属M之间形成金属合环，所述金属M选自元素周期表的8族和9族金属，具体选自铁、钌、锇、钴、铑或铱。所述手性化合物可用作催化剂，优选可用作不对称转移氢化方法中的催化剂。本发明还涉及前手性化合物在供氢体和作为催化剂的本发明的手性化合物的存在下进行不对称转移氢化的方法，所述手性化合物包括选自周期表8族、9族和10族金属的过渡金属，具体为铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯或铂。

Description

适于作为不对称转移氢化催化剂的手性化合物
本发明涉及一种包括过渡金属化合物M的对映异构体富集的手性化合物，所述手性化合物包括四个、五个或六个配位基团。本发明还涉及所述化合物作为催化剂的用途，以及采用根据本发明的催化剂经由不对称转移氢化制备各种对映异构体富集的化合物的方法。
不对称转移氢化是一种制备对映异构体富集的化合物的方法，其中，一种包括对映异构体富集的配体(也被定义为“光学活性”配体)的过渡金属催化剂的存在确保了，前手性化合物的双键由供氢有机化合物(由此被定义为供氢体)通过氢转移而被不对称地还原了。这种不对称转移氢化通常的优点在于，这种反应可以在相对温和的条件(相对于温度和压力而言)下进行，而产率相对较高且副产物含量较低，结果这可以降低生产成本。实践过程中，这种不对称转移氢化常用于由前手性酮制备对映异构体富集的醇。
术语“对映异构体富集的化合物”意指，化合物的一种对映体相对于另一种对映体过量。此后，将这种过量称为“对映异构体过量”或e.e.(例如根据手性GLC或HPLC分析进行测定)。对映异构体过量e.e.等于对映异构体含量除以对映异构体的总量的商之间的差值，所述商可以在乘以100后，以百分数表示。
EP 0 916 637A1公开了上述可用作不对称转移氢化催化剂的手性化合物。M.J.Palmer和M.Wills在Tetrahedron：Asymmetry，1999，10，2045-2061中描述了其它类似的催化剂。这些已知的催化剂包括过渡金属，其中过渡金属选自周期表的VIII族(优选的是钌)，包括作为双齿配体的对映异构体富集的二胺、氨基醇或氨基膦配体。已知手性化合物/催化剂的缺点在于，它们基于如下配体，这些配体难以合成并且/或者合成过程复杂，通常使得这些配体极其昂贵。制备EP 0 916 637 A1中公开的催化剂需要许多合成步骤，或者不易得到对映异构体纯形式的已知催化剂。而且，没有一种现有技术中所描述的配体和催化剂可以在相对短的时间内进行多样性制备。
本发明的目的在于提供一种手性化合物，该手性化合物可以由易于得到的配体或配位基团容易地组成，因此它们可以以可接受数量的合成步骤倍多样性地制备。本发明的另一目的在于提供一种手性且对映异构体富集的催化剂(具体用于不对称转移氢化)，该催化剂具有可接受的活性。
根据本发明的目的通过使用如下包括过渡金属化合物M的手性化合物来实现，所述手性化合物包括四个、五个或六个配体基团，其中，至少一对所述配体基团连接在一起，形成双齿配体，在所述手性化合物中，M经由σ-单键直接键合到所述双齿配体的可选被取代的和/或可选稠合的(杂)芳环的碳原子上，并且M直接在键合到所述双齿配体的伯氨基或仲氨基的氮原子上，所述金属M选自元素周期表的8族和9族的金属，具体为铁、钌、锇、钴、铑或铱。特别的是，双齿配体和金属M形成金属合环(metallacycle)。本发明手性化合物的双齿配体此后被称为金属环化配体或可金属环化配体。
术语“配位基团”意指，能够与过渡金属原子或铁键合的基团，优选通过给予电子密度到过渡金属原子或铁上而与其键合。本申请中，术语“配位基团或原子”和“配体”可交替使用。术语“双齿配体”意指，包括两个键合到过渡金属M上的配位原子或基团的配体，所述两个配位基团连接到一起形成双齿配体。
具体地，本发明手性化合物中的可金属环化配体包含第一配位基团，即可选被取代的和/或可选稠合的(杂)芳环的所述碳原子；和第二配位基团，即伯氨基团或仲氨基团的所述氮原子。除了这个可金属环化配体以外，根据本发明的手性化合物还可以额外包含两个、三个或四个配位基团，这些配位基团可以成对连接到一起，以形成一个或更多个其它双齿配体，即包含两个键合到过渡金属M上的配位原子的配体，其中，所述配位原子可以选自P、N、C、O或S。一个或更多个其它双齿配体也可以是本发明所定义的可金属环化配体。优选地，本发明的手性化合物包括至多一个其它双齿配体。其它配体还可以是三齿或四齿配体，即如下所述配体，其中三个或四个配位原子或基团键合到金属M上，所述选自P、N、C、O或S的三个/四个配位基团连接到一起，形成三齿/四齿配体。三齿配体不能是“Pincer”配体，即不是如下配体，所述配体包含一个经由碳原子σ键合到金属M上的芳族环，并且包含两个键合到金属上的其它配位基团。优选地，本发明的手性化合物不包含三齿配体。
本发明手性化合物的优点在于，这些化合物易于得到，因为配位基团，具体为可金属环化基团，易于以有限的合成步骤制备。对于工业用途，重要的是，可得到大的配位基团/配体“库”(各种各样的同族配体，即它们具有相同的结构特征)，以增加获取特定转化过程的合适催化剂的可能性。另外，对于在制造医药中间体中的用途，重要的是，可以在相对较短的时间那制备千克规模的手性化合物，这是因为在开发新药的制备方法时，应当尽可能缩短其面市时间。
令人惊讶地，当本发明的手性化合物是对映异构体富集形式时，该化合物非常适于作为催化剂，具体为用于不对称转移氢化的催化剂，因为该化合物的活性相对较高。这特别出乎意料，因为这些化合物以前从未被制造出来。而且，可以进行快速大规模筛选。
优选的，本发明的手性化合物可以用下式1a、1b或1c中的任意一个来表示，这取决于过渡金属包含四个、五个还是六个配位基团，
其中，A、B、D、E、S1到S4、R1、X和n如下所定义，H是氢。
根据式(1a)到(1c)的手性化合物的可金属环化双齿配体包括，可选被取代和/或可选稠合的(杂)芳环A和氨基-NR1H，其中，所述氨基的氮经由片段D-E键合到环A上。当所述可金属环化双齿配体键合到金属M上时，形成了金属合环，该金属合环具体用环B来表示。在式(1a)到(1c)中，X是非配位阴离子；n是选自0、1或2的整数；S1、S2、S3和S4是配位基团；M可以选自周期表8族和9族的金属，具体为铁、钌、锇、钴、铑或铱。
环A是可选被取代和/或稠合的(杂)芳环，例如，可选被取代的苯、噻吩、呋喃、吡咯等。稠合(杂)芳环A的合适例子可以是，可选被取代的萘、四氢化萘、菲、蒽、芴、苯并呋喃、苯并噻吩、二苯并噻吩、吲哚、环己烯并吡咯(cyclohexenopyrrole)。环A还可以例如具有芳族三明治结构，例如可选被取代的二茂铁、二茂钴或二茂钌。优选的是，可选被取代的苯或可选被取代的萘用作环A。金属M可以经由一个σ单键键合到环A的任意碳原子上，其中，这在化学上是可行的。
环B可以是可选被取代的和/或可选稠合的(杂)脂族环。环B可以被稠合到其它(杂)芳环或(杂)脂族环，条件是，该其它的环不包含金属M。第三个环可以将式1a-1c中的环A和B稠合到一起，条件是，这第三个环不包含金属M，优选不包含任何金属。
片段D-E-NR1H优选以该片段可以容易地形成环B的方式连接到环A上。优选地，环B在所选定的反应条件下基本上稳定，更优选地，环B在催化反应，优选在不对称转移氢化反应，的反应时间期间，基本上稳定。片段D-E-NR1H例如可以位于键合到金属上的环A碳原子的邻位上；或者如果环A是稠环的话，该片段可以位于本位上。如果环A是三环的话，上述片段甚至可以位于第三最远环上，条件是，氮原子可以键合到金属上。本领域技术人员已知其它可能性。
D和E可以各自独立地选自键、可选被取代的亚甲基CR2R3、可选被取代的亚乙基CR4R5CR6R7、可选被取代的亚乙烯基CR8＝CR9(所述CR8＝CR9基可选是芳环的一部分)、或杂原子(该杂原子优选选自由氧或硫组成的组)、SO或SO2。E优选的是碳原子或基团，优选地，E不是杂原子。在D是键的情况下，E通过σ单键直接键合到环A上。在E是键的情况下，D通过σ单键直接键合到氨基的氮原子上。在D和E二者都表示键的情况下，环A通过σ单键直接键合到氮原子上。在D和E二者都表示键的情况下，当氮原子位于环A碳原子的邻位上时，环B是四元环。根据本发明的优选实施方式，D和E不同时为键。
如果D或E的其中之一是被取代的亚甲基CR2R3，那么两个取代基R2和R3可以不同，这使得被取代的亚甲基具有手性。如果R4和R5不同并且R6和R7不同的话，上述情况同样发生。优选地，D或E中的至少一个是手性的或包含一个手性取代基。如果D和E都是亚甲基，或都是亚乙基，或都是亚乙烯基的话，那么它们的取代基R2到R9彼此之间可以不同。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9可以各自独立地选自由氢、可选被取代的碳取代基、可选被取代的氧取代基或可选被取代的氮取代基组成的组。可选被取代的碳取代基的合适例子可以是，例如具有1-20个碳原子可选被取代的烷基、具有1-25个碳原子可选被取代的(杂)芳基(该(杂)芳基可以是稠合的)、腈基、氨基甲酰基(例如氨基甲酰基或N-甲基-氨基甲酰基)等。可选被取代烷基的合适例子是，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、叔丁基、(S)-和(R)-异丁基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基-乙基、苄基、环己基、(R)-和(S)-1-苯基-乙基、2-苯基乙基、(R)-和(S)-1-萘-1-基-乙基、(R)-和(S)-1-萘-2-基-乙基等。合适的芳基是苯基、对-氯苯基、间-甲氧基苯基、邻甲苯甲酰基、对-三氟甲基苯基、萘基、6-甲氧基-萘-2-基、2-或3-噻吩基、1-或2-茚基、1-或2-呋喃基等。可选被取代的氧取代基的合适例子可以是，烷酰基，例如乙酰基或苯甲酰基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、苄氧基等；酯基，例如乙氧基羰基等。可选被取代的氮取代基的合适例子可以是，例如氨基、烷基氨基(例如，苄基氨基)、二烷基氨基(例如，二甲基氨基)、酰胺基(例如，乙酰胺基)、硝基等。另外，R1可以为空，在这种情况下，可金属环化配体是二价阴离子。
如果D或E是亚甲基CR2R3，则这两个取代基R2和R3可以键合到一起成环，该环与环B形成螺环。R1可以与R2到R9的其中一个键合到一起，从而成环。各个取代基R2到R9可以分别与其它取代基R2到R9的其中之一键合，从而成环。上述环可以是饱和的、不饱和的或是芳族环。
配位基团S1、S2、S3和S4可以各自独立地是阴离子基团或中性基团，或可以是氢、卤素或为空，但条件是，S1、S2、S3或S4中的仅仅一个或两个可以是阴离子、氢、卤素或为空。合适的配位基团S1、S2、S3和S4可以独立地选自例如，卤素，具体为氯、溴、氟或碘；中性配体，例如含磷配体，如膦配体(诸如三苯基膦)或其取代物(诸如，三-邻甲苯基膦)；亚磷酸酯(诸如，亚磷酸三苯基酯)或其取代物(诸如，亚磷酸三-邻甲苯基酯)；亚膦酸酯(诸如，苯基亚磷酸二苯基酯)或其取代物；次膦酸酯(诸如，二苯基次膦酸苯基酯)或亚磷酰胺(phosphoramidite)(诸如，对映异构体富集的[2-N，N-二甲基氨基]二萘并[2，1-d:1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂环庚烯(phosphepin)；含氮配体，诸如可选被取代的吡啶、三唑或联吡啶；CO；腈(诸如，乙腈或苄腈)；溶剂(诸如DMSO、醚或THF)；阴离子配体，例如，环戊二烯基、五甲基环戊二烯基、茚基、芴基、1-羟基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯基、对甲苯磺酸酯、乙酸酯或三氟乙酸酯；可选被取代的烯烃，例如，乙烯、马来酸酐或苯醌；可选被取代的二烯，例如，降冰片二烯或环辛二烯；芳族配体(该配体通常以η-6的方式被键合)例如，苯、邻-异丙基苯甲烷、对-异丙基苯甲烷、间-异丙基苯甲烷、异丙基苯或萘；或为空轨道。在一对S1和S2形成双齿配体的情况下，这两个配位原子可以是相同的或不同的。S1、S2、S3和S4中的一个或更多个可以是手性的，优选的是对映异构体富集的。优选地，S1、S2、S3和S4中的至少一个是芳族化合物，更优选的是，以η方式键合到金属M上的芳族化合物，甚至更优选的是苯、环戊二烯基(Cp)或五甲基环戊二烯基(Cp*)。进一步优选的是，S1、S2、S3和S4中的至少一个是溶剂分子，优选的是有机溶剂分子，例如乙腈(CH3CN)、四氢呋喃(THF)等。
非配位阴离子X的合适例子可以是BF4、PF6、ClO4、磺酸根、三氟甲磺酸根、BARF等，更优选的是BF4或PF6。
根据本发明的优选实施方式，手性化合物是对映异构体富集形式的，特别是当该化合物被用作催化剂，优选用于催化不对称转移氢化反应时。
优选的，本发明的催化剂具有至少约30％，优选至少约40％，更优选至少约50％，甚至更优选至少约70％，特别优选至少约90％，最优选至少约95％的e.e.。甚至可能制备e.e.高于约98％的催化剂。
优选地，(i)本发明催化剂的所述可金属环化配体的至少一个原子和/或至少一个取代基是手性和对映异构体富集的，或者(ii)本发明催化剂的配位基团S1、S2、S3和S4中的至少一个是手性和对映异构体富集的，或者(iii)所述金属M是手性和对映异构体富集的，其中，应用情形(i)、(ii)或(iii)中的至少一种。可以同时应用选项(i)、(ii)和(iii)中的两种或更多种的任意组合。
在本发明的实施方式(i)中，优选的是，片段D-E-NR1H-是手性和对映异构体富集的。这意味着，D、E或NR1H-中的至少一种是手性的或包含一个手性取代基。在R1是碳、氧、磷或氮取代基的情况下，R1可以是手性的。更优选地，D或E中的至少一个是手性的或包含一个手性取代基。
根据本发明的实施方式(ii)，式(1a)-(1c)的配位基团S1、S2、S3或S4中的至少一个是手性和对映异构体富集的。
本发明还涉及一种制备根据式1a、1b或1c中任意一个的手性化合物的方法，具体为，示意图1所描述的方法：
Figure A20058004179800111
示意图1
示意图1的式1中的虚线用于表示本发明的各个化合物1a、1b和1c。
所述方法包括：将含有过渡金属(选自周期表的8族和9族，具体为铁、钌、锇、钴、铑或铱)的金属前驱体与根据式2的可金属环化双齿配体，优选在溶剂的存在下，如果需要在添加剂的存在下，进行反应。
在S.Fernandz、M.Pfeffer、V.Ritleng和C.Sirlin的Organometallics，1999，18，2390中描述了一种类似的合成方法，用于合成具有叔胺配位基团的含有钌金属的催化剂，该文献通过引用插入此处。
所用的金属前驱体和/或溶剂和/或添加剂可以包括S1、S2、S3和S4中一个、更多个或全部四个。根据优选的实施方式，S1到S4中的至少一个是以η6方式键合到金属上的芳族基团，优选地，该基团经由金属前驱体引入。
如下图1中给出了式2可金属环化配体的例子。尽管仅仅描述了一种构型，但清楚的是，也可以使用具有不同构型的可金属环化配体。伯胺和仲胺都可以起到式2的可金属环化双齿配体的作用。另外，可以通过如下方法可以将式2的伯胺转化成各种各样根据式2的仲胺：例如采用不同的烷基卤化物等进行烷基化，采用不同的醛或酮进行还原氨基化，或采用本领域技术人员公知的任何其它方法。以上述方法，有限数量的手性伯胺可以转化成大量仲胺(“库”)，这增加了获取适于特定转化过程的催化剂的可能性。迄今为止，优选采用醛或酮进行还原氨基化。化学文献中充分描述了用于还原氨基化的一些方法。
实现直接还原氨基化的一种可选方法是：将伯胺与醛在NaCNBH3的存在下进行反应。实现还原氨基化的另一种可选方法是：将伯胺与酮在例如TiCl4或Ti(Oi-Pr)4的钛试剂和例如NaBH4或NaCNBH3的还原剂的存在下进行反应。另一种可选方法是：将伯胺与醛或酮进行反应形成亚胺，在下一步中，采用异相氢化作用(Pd/C或Ra-Ni作为催化剂)或采用NaBH4或NaCNBH3将亚胺还原成式2的仲胺。各种各样的醛或酮可以用于上述还原氨基化反应，所述醛或酮是本领域技术人员公知的。醛和酮可以是脂族的或芳族的。它们还可以是手性的。
图1
Figure A20058004179800131
续图1
Figure A20058004179800141
本发明的手性化合物/催化剂可以通过如下方法制备：将式2的可金属环化配体与适当的金属前驱体进行反应。优选使用通式3的金属前驱体：
MpG1 qG2 rYs                         (3)
其中：
p、q、r和s各自独立地表示0、1、2、3、4、5、6......。
M是一种选自周期表8族和9族金属的过渡金属，具体选自由铁、钌、锇、钴、铑或铱组成的组，最优选钌。
根据式3的金属前驱体可以包含配位基团G1和/或G2中的一个、两个或更多个，各个G1或G2可以独立地与上述S1到S4相同。在形成式1的手性化合物后，配位基团G1和G2中的一些或全部可以保留在金属上，在这种情况下，它们与S1到S4相同。然而，G1和G2基团也可以在反应过程中从配合物离解，在这种情况下，上述基团将不存在于式1的手性化合物中。式1中的配位基团S1到S4也可以来自其形成过程中所使用的溶剂，或者可以来自其形成过程中所添加的添加剂。式1的手性化合物还可以通过如下附加步骤形成：将所述配位基团S1到S4中的任意一个采用其它S1到S4基团替代。当特定的配位基团S1到S4是手性时，特别优选上述方法。
Y是非配位阴离子，其可以与以上定义的X相同，或者Y还可以选自羧酸根，例如乙酸根、三氟乙酸根或苯甲酸根；卤素等。
根据式3的合适的过渡金属前驱体的例子是RuCl3·nH2O、[RuCl2(η6-苯)]2、[RuCl2(η6-异丙基苯甲烷)]2、[RuCl2(η6-1，3，5-三甲基苯)]2、[RuCl2(η6-六甲基苯)]2、[RuCl2(η6-1，2，3，4-四甲基苯)]2、[RuBr2(η6-苯)]2、[RuI2(η6-苯)]2、反-[RuCl2(DMSO)4]、RuCl2(PPh3)3、Ru(COD)(COT)、IrCl3、[Ir(COD)Cl]2、[Ir(CO)2Cl]n、[IrCl(CO)3]n、[Ir(Cp*)Cl2]2、Ir(Acac)(COD)、[Ir(NBD)Cl]2、[Ir(COD)(C6H6)]+BF4 -、[(CF3C(O)CHC(O)CF3)Ir(COE)2]、[Ir(CH3CN)4]+BF4 -、[Rh(C6H10)Cl]2(其中，C6H10＝己-1，5-二烯)、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(Cp)(CO)2]、[Rh(降冰片二烯)2]BF4、[Rh(Cp*)Cl2]2(其中，Cp*是五甲基环戊二烯基)、CoCl2、Co(acac)2、Co(acac)3、Co2(CO)8、CpCo(CO)2、Fe(acac)2、FeCl2·nH2O、FeCl3·nH2O、[C5H5Fe(CO)2]2、Fe3(CO)12、Os3(CO)12、OsCl3·nH2O等。
优选地，制备式1a-1c手性化合物/催化剂的方法包括：将式3的金属前驱体与式2的可金属环化配体在合适的溶剂中进行反应，所述溶剂例如乙腈、二氯甲烷、THF、乙醚、乙醇、甲醇、甲苯、EtOAc等，其中，特别优选的是乙腈。在一些情况下，溶剂可以成为本发明手性化合物的一部分。当使用乙腈时，可以出现以上情况，因为发现乙腈是非常合适的配位基团S。
金属M与式2的可金属环化双齿配体的摩尔比优选为2∶1到1∶10，更优选为1∶1到1∶6。
该方法可以在0-120℃，优选在20-100℃，更优选在20-80℃，甚至更优选在室温的温度下来实施。
该方法优选在惰性气氛下，例如氮气氛下进行。
在一些情况下，例如作为阴离子源，或为了影响示意图1的方法的反应平衡，可以优选添加添加剂，诸如酸(例如，乙酸或氯化氢)、碱(例如，KOH、NaOH或Et3N)、相转移催化剂(例如，Bu4NBr)或HX的盐(其中，X具有与以上相同的定义，所述盐例如为NaPF6或NaBF4)。
式1手性化合物的例子在图2中进行描述。
图2
Figure A20058004179800161
式1手性化合物还被制成易溶于水中或极性较高的溶剂中。当这种手性化合物用作催化剂时，这点特别有利。通过如下方法可以使根据式1的本发明手性化合物可水溶：将例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐的可水溶基团引入可金属环化双齿配体中。另一种可能是，将三烷基铵盐或四烷基铵盐引入可金属环化配体中。可以引入可金属环化配体中的第三类取代基是可以存在于分子中的极性中性基团，例如，低聚乙二醇醚、醇、亚砜等。另一种使式1的手性化合物可水溶的方法是，针对金属使用双官能反离子，例如，二价碳酸、二价磷酸盐和二价磺酸盐。当使用双官能反离子时，两个酸基中的一个作为金属M的反离子，另一个酸基以例如钠盐、钾盐或锂盐的形式存在并可以赋予水溶解性。还可以将可水溶基团引入S1、S2、S3或S4的任意一个或更多个上。
根据式1的可水溶手性化合物的优点在于，当这种化合物在催化反应(具体为转移氢化反应)中作为催化剂时，该反应可以以两相体系实施。在转移氢化的情况下，两相体系例如可以包括水相(极性较强)和有机相(极性较弱或非极性)，例如水/有机溶剂，其中，催化剂和供氢体存在于水相中，原料和产物在有机相中。结果，催化剂可以非常简单地从产物中分离出来。还可以选择三乙胺和甲酸的混合物作为极性较强的相。例子为可选在非水混溶溶剂的存在下，将酮在两相体系中还原，其中，极性较强的相包括三乙胺和甲酸的共沸混合物，极性较弱的相包括酮和由此形成的醇。反应结束时，产物可以通过相分离被简单地分离，并且在添加额外的甲酸后，极性较强的相可以再次用在新一批次酮的还原过程中。极性较强相的另一例子为离子性液体。离子性液体的特征为，它们在室温下为液体。离子性液体的例子是咪唑盐，例如，1-己基-3-甲基-咪唑鎓盐或N-烷基吡啶鎓盐。
另外，本发明涉及根据本发明，优选根据式1的手性和对映异构体富集的化合物在例如不对称转移氢化工艺、不对称加氢甲酰化工艺、不对称氢化工艺、不对称Michael加成、不对称醇醛缩合反应或不对称氧化反应中作为催化剂的用途，其中，过渡金属M选自元素周期表8族、9族和10族，具体选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯或铂。优选地，所述化合物在不对称转移氢化工艺中被作为催化剂。
具体地，式1催化剂可以有利地用在前手性底物/化合物的转移氢化反应中，因为它们提供相对高的反应速率。这使得相对于待还原的底物可以使用相对较少量的催化剂。
令人惊讶地发现，基于易得配体的本发明的催化剂催化活性很强，当用在转移氢化反应中时，得到高产率和高对映选择性。
钌作为金属M的催化剂是特别优选的，因为这类催化剂在例如不对称转移氢化中具有较高活性，并且所得产物的e.e.相对较高。铁、镍和钴作为金属M的催化剂具有如下优点：这些催化剂相对廉价，其中，铁催化剂还具有环境友好的额外优点。当在不对称转移氢化工艺中转化烯酮时，基于铑的催化剂非常合适。基于钯、钌、铑和镍的催化剂也非常合适，因为其各种金属前驱体是可商购的。
当使用本发明的催化剂时，转换频率(TOF)优选为至少约10，更优选至少约30，甚至更优选至少约50，特别优选至少约100，最优选至少约200，转换频率可被定义为，所用每摩尔催化剂每小时得到的产物的摩尔数。
当在前手性化合物的催化反应中，优选在不对称(转移)氢化中使用本发明的催化剂时，所得产率为约20％或更高，优选为约40％或更高，更优选为约70％或更高，最优选为约85％或更高，并且所得对映异构体富集化合物的e.e.可以为至少约10％，优选为至少约30％，更优选为至少约50％，甚至更优选为至少约70％，特别优选为至少约90％，最优选为至少约95％。甚至可能得到e.e.高于约98％的产物。
在一些情况下，理想的是，在使用催化剂以前，通过添加酸、碱或例如银盐的添加剂或例如硼氢化钠的还原剂来将其激活。
根据优选的实施方式，催化剂可以在催化反应过程中，优选在不对称转移氢化反应过程中原位制备。优选地，式1催化剂在一种特定溶剂或溶剂混合物中制备，并且在溶剂转化成另一种溶剂后(例如，还作为供氢有机化合物的溶剂(如异丙醇))，上述催化剂与需要被还原的底物进一步反应。这具有如下优点：催化剂在制备后不需分离，因此非常适用在大规模筛选工艺中。大规模筛选工艺的原理是本领域技术人员公知的，并且例如在C.Gennari和U.Piarulli的Chem.Rev.2003，103，3071-3100中和在J.G.de Vries和A.H.M.de Vries的Eur.J.Org.Chem.2003，799-713中公开，上述文献通过引用插入此处。
因为大量式2的伯胺和/或仲胺化合物可以对映异构体富集的形式，优选以对映纯的形式商购，或者可以容易地由可商购的对映异构体富集的，优选对映纯的伯胺化合物通过进一步官能化来制备，所以可以在自动装置中平行制备大量式1的手性和对映异构体富集的催化剂，并且立即测试其在所希望的催化反应中，优选在所希望的转移氢化反应中的活性和选择性。
因此，本发明还涉及了一种用于查找适于作为给定催化转化，优选作为不对称转移氢化反应催化剂的手性化合物的筛选方法，所述方法包括：在一系列根据式1的手性化合物的形成过程中，将根据式3的过渡金属前驱体与大量根据式2的可金属环化配体、可选至少一种添加剂和可选至少一种溶剂进行接触，并且将所述一系列的所述手性化合物与至少一种底物和至少一种试剂进行接触，以鉴别对于给定的催化转化，优选对于不对称转移氢化过程具有催化活性的手性化合物。具体地，在上述筛选方法中，一系列手性化合物的制备过程根据示意图1，使用至少一种反应条件。
在上述用于查找用于不对称转移氢化反应的合适催化剂的筛选方法中，约8种以上，优选约10种以上，更优选约20种以上，甚至更优选约30种以上的根据式1的一系列不同催化剂可以在自动设备(例如，ZinnserLissy)中进行制备。优选地，在除去可选存在于本发明催化剂的制备过程中的溶剂后，可以加入前手性底物、供氢体和可选溶剂，此后将该溶液在23℃到60℃的温度下搅拌在1到24小时之间的一定时间。因此，该筛选方法允许非常快速地评价大量的用于还原给定前手性底物的催化剂(此后被称为“催化剂库”)。对本领域技术人员来说将清楚的是，这种方法可以对式3的催化剂前驱体和式2的可金属环化配体与不同添加剂、溶剂、供氢体在不同条件的数百至数千种的不同组合进行筛选，这将大大增加查找到对于希望转化过程具有高度对映选择性的催化剂的可能性。因此本发明在精细化学品和医药品领域中非常重要。
本发明还涉及了在供氢体和根据本发明的手性和对映异构体富集催化剂的存在下，前手性化合物(或底物)进行不对称转移氢化的方法，所述催化剂包括选自周期表8族、9族和10族，具体选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯或铂的过渡金属M，在所述方法中，对映异构体富集的化合物(或产物)由相应的前手性化合物(底物)形成。
催化剂可以使用金属前驱体(例如，Pd(OAc)2、[Pd(NO3)2]、[PdCl2(CH3CN)2]、Pd2(dba)3、(COD)PtBr2、PtCl2、PtCl2(CH3CN)2、NiCl2、NiBr2、Ni(NO3)2·nH2O)以上述方式方便地制备，其中，M选自镍、钯或铂。
前手性化合物可以选自由酮、亚胺、肟衍生物、腙衍生物、被取代的烯酮和烯属不饱和化合物组成的组。例如，该方法非常适于由前手性酮制备对映异构体富集的醇，由前手性烯酮制备对映异构体富集的酮或烯丙基醇，由前手性腙制备对映异构体富集的肼，和由相应的前手性肟衍生物或亚胺制备对映异构体富集的胺。在催化剂包含手性金属M的情况下，催化剂不必是关于该金属对映纯的。
包括选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯或铂的过渡金属M的本发明的催化剂还可以有利地用于羰基化合物(例如，酮、烯酮或醛)或亚胺、肟或腙的动力学拆分，上述化合物的分子中的任意处已包含至少一个手性中心，并且以两种对映异构体混合物的形式，优选以外消旋形式(即，50/50两种对映异构体的混合物)存在。然后，C＝O或C＝N或C＝C双键的还原反应(经由不对称转移氢化方法)优选仅在羰基化合物、亚胺、肟或腙的两种对映异构体形式的其中一种形式上发生。酮、烯酮、醛、亚胺、肟或腙可以基本上以一种对映异构体形式回收，而另一种对映异构体基本上被转化为相应的对映异构体富集的醇、胺或肼。
本发明还涉及一种制备具有两个或更多个手性和对映异构体富集中心的对映异构体富集化合物的方法，在所述方法中，选自酮、烯酮、亚胺、肟或腙化合物的手性和对映异构体富集的化合物(经由不对称转移氢化工艺)在根据本发明的催化剂的存在下被还原，所述催化剂的金属M选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯或铂。在该方法中(此后被称为非对映异构选择方法)，酮、烯酮、亚胺、肟或腙被完全还原成，在已存在的手性和对映异构体富集的中心和新得到的手性和对映异构体富集的中心之间基本上仅具有一个相对构型的化合物。
作为前手性化合物，例如可以使用通式(4)的前手性酮：
Figure A20058004179800211
其中，R10和R11不相同且各自独立地表示具有1-20个C原子的烷基、芳基、芳烷基、烯基或炔基或与它们键合的羰基C原子一起成环，R10和R11可以还包含一个或更多个杂原子或官能团。前手性酮的合适例子包括：苯乙酮、1-萘乙酮、2-萘乙酮、3-奎宁环酮、2-甲氧基环己酮、1-苯基-2-丁酮、苄基-异丙基甲酮、苄基丙酮、环己基-甲基甲酮、叔丁基-甲基甲酮、叔丁基-苯基甲酮、异丙基-苯基甲酮、乙基-正丁基甲酮、邻-、间-或对-甲氧基苯乙酮、邻-、间-或对-(氟-、氯-、溴-或碘-)苯乙酮、邻-、间-或对-氰基-苯乙酮、邻-、间-或对-硝基-苯乙酮、2-乙酰基芴、乙酰基二茂铁、2-乙酰基噻吩、3-乙酰基噻吩、2-乙酰基吡咯、3-乙酰基吡咯、2-乙酰基呋喃、3-乙酰基呋喃、1-茚酮、2-羟基-1-茚酮、1-二氢萘酮、对甲氧基苯基-对’-氰基苯基二苯甲酮、环丙基-(4-甲氧基苯基)甲酮、2-乙酰基吡啶、3-乙酰基吡啶、4-乙酰基吡啶、乙酰基吡嗪；
通式(5)的前手性亚胺：
Figure A20058004179800212
其中，R12、R13、R14例如各自独立地表示具有1-20个C原子的烷基、芳基、芳烷基、烯基或炔基，或与它们键合的原子一起成环，R12、R13、和R14可以还包含一个或更多个杂原子或官能团，并且R14还可以是待脱除基团，例如烷基磺酰基或二芳基氧膦基。合适的前手性亚胺可以由上述酮与烷基胺、芳烷基胺或芳基胺或氨基酸衍生物(例如氨基酸酰胺)、氨基酸酯、肽或多肽来制备。合适的烷基胺、芳烷基胺和芳基胺的例子是苄基胺(例如，苄基胺或邻-、间-或对-取代的苄基胺、α-烷基苄基胺)、萘基胺(例如，萘基胺、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-取代的萘基胺、1-(1-萘基)烷基胺或1-(2-萘基)烷基胺)。合适的亚胺是例如，N-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-甲氧基-丙酮亚胺(acetonimine)、5，6-二氟-2-甲基-1，4-苯并噁嗪、2-氰基-1-吡咯啉、2-乙氧基羰基-1-吡咯啉、2-苯基-1-吡咯啉、2-苯基-3，4，5，6-四氢吡啶和3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-甲基-异喹啉；
通式(6)的肟或腙：
Figure A20058004179800221
其中，
—Z包含杂原子并表示NH、NR或O，例如，R表示具有1-20个C原子的烷基、芳基、芳烷基、烯基或炔基。
—R15和R16各自独立地表示具有1-20个C原子的烷基、芳基、芳烷基、链烯基或炔基或彼此之间成环，或者R17与它们键合的原子成环，上述基团还可以包含一个或更多个杂原子和/或官能团。
—在肟或肟醚的情况下，R17是H或具有1-20个C原子的烷基、芳基、芳烷基、链烯基、炔基、酰基、磷酰基或磺酰基，所述基团还可以包含一个或更多个杂原子和/或官能团；在腙的情况下，R17是H、具有0-20个C原子的烷基、芳基、链烯基、炔基、酰基、磷酰基或磺酰基，所述基团还可以包含一个或更多个杂原子和/或官能团；
通式(7)的取代烯酮：
其中，R18-R21各自独立地表示氢，可选被取代的烷基或芳基、乙酰氨基、硫醚基等。这些烯酮的烯官能团还是酮官能团被还原将取决于所用金属，例如，烯烃氢化优选采用铑，酮氢化采用钌。如果烯官能团被还原，那么在R20是氢的情况下，R18和R19可以不相同。如果酮被氢化，那么R21不是氢。前手性烯酮的合适例子是：
Figure A20058004179800231
优选地，前手性化合物的浓度为0.01到1.0M，更优选为0.05到0.7M，最优选为0.1到0.6mol每升溶剂和/或供氢体。在上述条件下，特别是在钌被用作过渡金属时，发现根据本发明的催化剂是稳定的。
根据本发明进行催化不对称转移氢化的方法在一种或更多种供氢体的存在下实施，在本发明的上下文中，供氢体被理解为可以以任意方式例如以热方式或以催化方式将氢转移到底物上的化合物。可用的合适供氢体的例子是，脂族或芳族醇，具体为具有1-10个碳原子的仲醇，例如2-丙醇(或异丙醇)、2-丁醇和环己醇；酸，例如甲酸；甲酸盐；次磷酸盐；H3PO2、H3PO3和其盐；部分不饱和的烃；部分不饱和的杂环化合物；对苯二酚或还原糖。优选地，使用2-丙醇、甲酸或甲酸盐，这些之中，更优选使用盐形式的甲酸。还可以使用三乙胺Et3N和甲酸的混合物，在这种情况下，优选的是不使用相对于Et3N过量的甲酸。底物与供氢体的摩尔比优选介于1∶1到1∶200之间。
在不对称转移氢化过程中，存在于过渡金属化合物中的金属与底物的摩尔比优选为1∶10到1∶1000000，具体为1∶100到1∶100000。
实施不对称转移氢化的温度通常在反应速率和外消旋度二者进行折中，优选介于-20到100℃之间，具体介于0到60℃之间。不对称转移氢化优选在惰性气氛中，例如在氮气中实施。
作为溶剂，原则上可以使用在反应混合物中为惰性的任何溶剂。在优选的实施方式中，所用的溶剂也可用作供氢体，例如2-丙醇。如果不对称转移氢化在水中实施，形成2相体系的话，那么优选使用根据本发明的可水溶催化剂。如果希望的话，不对称转移氢化的催化剂可以通过用氢气进行氢化或用碱进行处理来活化，所述碱例如为碱(土)金属化合物，如碱(土)金属氢氧化物、碱(土)金属羧酸盐或具有1-20个碳原子的碱(土)金属醇盐，碱金属例如为Li、Na或K，碱(土)金属例如为Mg或Ca。合适的碱的例子例如为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和甲醇镁。然而，一般而言，这种处理不是必须的。
本发明将通过以下例子加以说明，但是不限于此。
实施例
实施例1-4：根据式2的可金属环化双齿配体的制备方法
实施例1：N-异丙基苯基乙基胺(化合物2.8，但具有不同构型)的制备方 法
在烧瓶中，将(R)-1-苯乙基胺的丙酮溶液(16mmol/L)加热至回流。亚胺的形成采用GC进行跟踪。当反应完全时，在加入少量Na2SO4后，将溶剂真空除去。过滤后，将亚胺在乙醇中进行稀释(40mmol/L)并采用冰浴冷却至0℃。然后，将3当量的NaBH4缓缓加入该溶液中。当添加完成时，将混合物缓缓加热至室温并搅拌整夜。胺的形成采用GC进行跟踪。当反应完全时，加入1M HCl溶液，达到pH＝1。然后，将一些甲苯加入溶液中(100mL/8mmol胺)，并将该溶液搅拌20分钟。各层分离后，将溶液采用1M NaOH溶液碱化至pH＝9。然后，将溶液采用甲苯萃取三次，将有机层采用Na2SO4进行干燥。真空除去溶剂。将产物通过在硅胶上过滤来纯化。产率＝95％。产物为黄色油。
NMR：CDCl3，300 MHz：1.17(d，6H)；1.42(d，3H)；2.95(m，1H)；4.32(q，1H)
实施例2：N-(2，6-二甲氧基苄基)-1-苯乙基胺的制备方法
在烧瓶中，将2，6-二甲氧基苯甲醛(1当量)和R-苯乙基胺(1当量)的乙醇溶液搅拌20分钟。亚胺的形成采用GC进行跟踪。当反应完全时，将溶液采用冰浴冷却至0℃。然后，将3当量的NaBH4缓缓加入。当添加完成时，将溶液加热至室温，并搅拌整夜。胺的形成采用GC进行跟踪。当反应完全时，将该溶液通过1M HCl溶液酸化至pH＝1。然后，加入一些甲苯(100mL/8mmol胺)。然后，将溶液采用1M NaOH溶液碱化至pH＝9。将溶液采用甲苯萃取三次，将有机层采用Na2SO4进行干燥。真空除去溶剂，并将产物通过在硅胶上过滤来纯化。
产物为无色油。产率＝94％。
NMR：CDCl3，300MHz：1.43(d，3H)；3.65(s，6H)；3.94(s，2H)；4.32(q，1H)
实施例3：(R，R) N-(1-萘-1-基乙基)-1-苯乙基胺的制备方法
在处于N2气氛的Schlenk管中，将萘乙酮(10mmol)和R-1-苯乙基胺(10mmol)的混合物在作为溶剂的Ti(iPrO)4(30mmol)中搅拌。该反应采用GC跟踪，以控制亚胺的形成。当转化完全时，将该混合物放置在2 bar H2气氛下，具有5％Pd/C催化剂用量(对于10mmol亚胺为360mg)的反应器中。该还原反应也采用GC跟踪。当反应完成时，将该混合物采用1 N NaOH碱化处理，以使得Ti(iPrOH)完全水解。过滤后，将水层采用甲苯萃取3次。有机层采用Na2SO4进行干燥，然后真空蒸发溶剂。将所得黄色固体采用戊烷进行洗涤并过滤。得到纯度为99％，产率为36％白色固状R，R产物。
NMR：CDCl3，300MHz：1.34(d，3H)；1.44(d，3H)；4.52(q，3H)；4.75(q，3H)
实施例4：(R)N-(2，6-二甲基苄基)-1-(1-萘基)乙基胺的制备方法
使用与实施例2中N-(2，6-二甲氧基苄基)·苯乙基胺的制备方法相同的方法。但在该方法中，使用(R)-1-萘-1-基乙基胺作为原料胺，2，6-二甲基苯甲醛作为醛。产物是无色油。产率＝96％。
NMR：CDCl3，300 MHz：1.51(d，3H)；2.45(s，6H)；3.82(s，2H)；4.52(q，1H)
5.限据式1.5的手性和对映异构体富集的化合物(S)-[Ru(η6-C6H6){3-(NH2-κN)-C10H10-κC1}(NCMe)(KPF6)的制备方法
将作为金属前驱体的[Ru(η6-C6H6)Cl2]2(0.200g，0.4mmol)、(S)-1-氨基四氢化萘(0.56mmol)、NaOH(0.033g，0.83mmol)和KPF6(0.29g，1.6mmol)在CH3CN(6mL)中的悬浮液在20℃下搅拌72小时。将所得深黄色悬浮液在Al2O3上利用CH3CN作为洗脱液进行过滤。收集黄色部分，并真空浓缩至约2mL。将CH2Cl2(2mL)，二乙醚(10mL)加入该溶液中，该溶液在冰箱中(0℃)放置数天后，得到配合物的黄色晶体。该化合物是非对映异构体的混合物，这是由于钌具有手性。该化合物是手性的，并具有对映异构体富集的可金属环化双齿配体。两种非对映异构体的1H NMR (CDCl3，400 MHz)为：
Sc，RRU-[Ru(η6-C6H6){3-(NH2-κN)-C10H10-κC1}(NCMe)(KPF6)：δ7.5(dd，1H，H10，3J＝7.2，4J＝0.7)，7.01(td，1H，H9，3J＝7.4，5J＝0.7)，6.78(dd，1H，H8，3J＝7.5，4J＝0.5)，5.60(s，6H，C6H6)，5.24(dd，1H，NH，2J＝10.6)，3.61(m，1H，H3)，2.66(m，3H，H6和NH)，2.41(m，1H，H4)，2.24(s，3H，CH3CN)，1.96(m，1H，H5)，1.66(m，1H，H5)，1.48(m，1H，H4)。
Sc，SRu-[Ru(η6-C6H6){3-(NH2-κN)-C10H10-κC1}(NCMe)(KPF6)：δ 7.85(dd，1H，H10，3J＝6.6，4J＝0.8)，7.02(td，1H，H9，3J＝7.5，5J＝0.8)，6.79(dd，1H，H8，3J＝7.5，4J＝1.0)，5.58(s，6H，C6H6)，4.67(dd，1H，NH，2J＝10.6)，4.02(t，1H，NH，2J＝3J＝10.9)，3.54(m，1H，H3)，2.66(m，2H，H6)，2.41(m，1H，H4)，2.30(s，3H，CH3CN)，1.96(m，1H，H5)，1.66(m，1H，H5)，1.48(m，1H，H4)。
实施例6-16在Schlenk管中采用根据式1的预先形成的手性钌化合物作 为催化剂对苯乙酮进行催化转移氢化
首先，经由实施例5中所描述的类似方法制备催化剂(预先形成的催化剂)，但不同之处在于后处理：反应后，将溶剂真空除去，以得到粉末状催化剂。
将催化剂(10μmol)在氩气氛下溶于2-丙醇(10mL)中，并加入苯乙酮(120mg，1mmol)，接着加入tBuOK(5.6mg，50μmol)。该反应采用GC进行周期性的监测。当反应完成时，将粗制产物在硅胶上利用Et2O作为洗脱液进行色谱纯化。产率和e.e.值通过采用手性毛细柱(Chiraldex β-PM，50m×0.25mm)的GC进行测定。不同催化剂的结果列于表1中。
表1采用根据式1的预先形成的手性钌化合物对苯乙酮进行不对称转移氢 化
Figure A20058004179800271
 实施例  催化剂  温度(℃)  时间(h)  产率(％)  e.e.(％)
 6  1.1  20  2  92  38
 7  1.1  0  7  65  39
 8  1.2  20  0.5  96  10
 9  1.2a  20  22  8  10
 10  1.2b  20  6  96  12
 11  1.3  20  0.5  96  76
 12  1.3  0  2  95  85
 13  1.4  20  1  94  52
 14  1.4b  20  5  83  54
 15  1.5  20  5  90  50
 16  1.6  20  1  100  61
a未采用碱tBuOK进行反应；b采用0.5μmol的催化剂进行反应。
实施例17-35采用原位制备的根据式1的手性钌化合物作为催化剂进行大 规模催化转移氢化
在氩气氛下制备作为钌前驱体的[Ru(η6-芳烃)Cl2]2(10.8mM)、NaOH(11.3mM)和KPF6(22mM)的乙腈原料液。使用Zinnser Lizzy装置，催化剂溶液以如下方式进行制备：将1mL上述原料液与1mL 10mM胺(式2的可金属环化双齿配体)的乙腈溶液进行混合，接着在40℃下搅拌5小时。然后，通过在40℃下冲洗氮气16小时，将溶剂除去。将包含根据式1的钌基催化剂的残余物在氮气下溶于2-丙醇(4mL)中。依次加入1mL 560mM的苯乙酮溶液和1mL 15mM的BuOK溶液(2-丙醇作为溶剂)。将溶液在室温下搅拌4.5小时，然后加入0.3mL冰醋酸，以终止该反应。将0.1mL等分试样在1mL EtOAc中进行稀释，并进行GC分析。转化率和e.e.值通过采用手性毛细柱(Chrompack CP-SiI 5CB，25m×0.25mm)的GC进行测定。以下示意图2中描述了该方法。不同的可金属环化配体(胺)和不同的钌前驱体的结果在表2中进行描述。
示意图2.在以下实施例17-35的苯乙酮转移氢化中，大规模筛选作为可 金属环化配体的对映异构体富集胺的方法
Figure A20058004179800281
在本发明的精神下，示意图2的方法通常可用于根据本发明的大规模筛选方法，以查找到对于给定催化转化反应适当的催化剂，由此，可以按照本申请所描述的，以不同比率和在不同条件下，使用任意金属前驱体、任意可金属环化配体、任意碱、任意添加剂、任意溶剂。
表2在经钌催化的苯乙酮作为底物(或前手性化合物)的不对称转移氢化 反应中的手性胺的大规模筛选
Figure A20058004179800291
实施例  胺 金属前驱体的芳烃 产率/％  e.e./％[a]
17  2.1 苯 79  38(S)
18  2.1 对异丙基苯甲烷 10  37(S)
19  2.9 苯 86  54(S)
20  2.9 对异丙基苯甲烷 5  56(S)
21  2.10 苯 90  50
22  2.12 苯 96[b]  69
23  2.12 苯 20[b]，[c]  86
24  2.13 对异丙基苯甲烷 38  25(S)
25  2.21 苯 24  22(S)
26  2.21 对异丙基苯甲烷 12  3(S)
27  2.26 苯 41  30(R)
28  2.26 对异丙基苯甲烷 30  25(S)
29  2.32 苯 8  10(S)
30  2.32 对异丙基苯甲烷 35  24(S)
31  2.33 苯 99  80(S)
32  2.33 对异丙基苯甲烷 79  44(S)
33  2.36 苯 21[b]  76
34  2.35 苯 49[b]  89
35  2.61 苯 75  70
[a]括号中给出的是主要对映异构体的绝对构型
[b]1小时后
[c]0℃
实施例36：[(η5-C5Me5)Rh(C6H4-2-CH(Me)NH2)(CH3CN)]PF6的制备方法
将[Rh(η5-C5Me5)Cl2]2(0.247g，0.4mmol)、(R)-1-苯基乙基胺(51μL，0.4mmol)、NaOH(0.03g，0.75mmol)和KPF6(0.29g，1.57mmol)在CH3CN(6mL)中的悬浮液在20℃避光搅拌72小时。将所得深橙色悬浮液与20mL己烷剧烈搅拌2小时。将CH3CN层真空浓缩，并通过标准Al2O3(8×3cm)采用CH3CN作为洗脱液进行过滤。收集橙色部分并真空蒸发(113mg，58％)。将所得残余物再次溶于最小量的CH3CN(0.5mL)中，将CH2Cl2(0.5mL)和二乙醚(10mL)加入上述溶液中，在冰箱中(-15℃)放置整夜后，得到橙色固体。将溶剂除去，并且在真空中干燥固体。
1H NMR(300MHz，CD3CN，20℃)：δ＝1.48(d，3H，3JHH＝4.5Hz，C(H)Me)，1.67(s，15H，η5-C5Me5)，1.96(s，3H，CH3CN)，3.27(s，1H，NH)，3.93(s，1H，NH)，4.28(s，1H，CH(Me))，6.84-7.10(m，3H，Harom)，7.45(dd，3JHH＝7.4Hz，4JHH＝1.3Hz，1H，Hortho/Rh)ppm。
实施例37：[(η5-C5Me5)Ir(C6H4-2-(R)-CH(Me)NH)(CH3CN)]PF6的制备方法
将[Ir(η5-C5Me5)Cl2]2(0.120g，0.15mmol)、(R)-1-苯基乙基胺(51μL，0.3mmol)、NaOH(0.012g，0.3mmol)和KPF6(0.11g，0.6mmol)在CH3CN(4mL)中的悬浮液在45℃避光搅拌50小时。将所得深橙色悬浮液与20mL己烷剧烈搅拌2小时。将CH3CN层(仅剩余了3％的游离胺)真空浓缩，并通过标准Al2O3(8×3cm)采用CH3CN作为洗脱液进行过滤。收集橙色部分并真空蒸发(63％)。将所得残余物再次溶于最小量的CH3CN(2mL)中，将二乙醚(10mL)加入上述溶液中，在冰箱中(-15℃)放置整夜后得到橙色固体。将溶剂除去，并且在真空中干燥固体。
实施例38：[(η5-C5Me5)Rh(C6H4-2-CH(Me)NH2)(Cl)]的制备方法
将实施例36的催化剂溶于二氯甲烷(1M)中，加入等体积的饱和KCl溶液，并将混合物在氩气氛下剧烈搅拌18小时。各层分离后，将二氯甲烷溶液蒸发，得到橙色固体(产率100％)，该橙色固体为标题化合物。
实施例39
将根据实施例36制备的催化剂(10μmol)在氩气氛下溶于脱气的2-丙醇(10mL)中，并加入苯乙酮(120mg，1mmol)，接着加入tBuOK(5.6mg，50μmol)。该反应采用GC进行周期性监测。当反应完成时，将粗制产物在硅胶上使用Et2O作为洗脱液，进行色谱纯化。产率和e.e.值通过采用手性毛细柱(Chiraldex β-PM，50m×0.25mm)的GC进行测定。2小时后转化率为89％，e.e.为34％。
实施例40
该实施例与实施例39基本相同，不同之处在于，[(η5-C5Me5)Rh(C6H4-2-CH(Me)NH2)(Cl)]被用作催化剂。1小时后转化率为95％，产物1-苯乙醇的e.e.为34％。
实施例41
该实施例与实施例39基本相同，不同之处在于，使用实施例37的催化剂。1小时后苯乙酮的转化率为10％。
实施例42
将式1.3催化剂(10μmol)加入1mmol的苯乙酮和tBuOK(5.6mg，50μmol)中。现在加入2.5mL 1M的甲酸钠，并将该溶液在氮气氛40℃下搅拌24h。苯乙酮的转化率为27％。
实施例43
将式1.3催化剂(10μmol)加入1mmol的苯乙酮和tBuOK(5.6mg，50μmol)中。现在加入2.5mL HCO2H/Et3N(1.2∶1)的混合物，并将该溶液在氮气氛40℃下搅拌24h。苯乙酮的转化率为6％，e.e.为40％。
实施例44
将式1.3催化剂(10μmol)加入N-苄基苯乙酮亚胺(1mmol)中，还加入tBuOK(5.6mg，50μmol)中。现在加入0.5mL HCO2H/Et3N(3∶2)的混合物，并将该溶液在氮气氛40℃下搅拌24h。在室温下36小时后，形成23％的N-苄基-1-苯基乙基胺。
实施例45
该实施例与实施例44基本相同，不同之处在于，6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉用作底物，HCO2H/Et3N(5∶2)混合物用作还原剂。在室温下3小时后，得到31％的转化为胺的转化率。

Claims (11)

1.一种包括过渡金属M的对映异构体富集的手性化合物，所述化合物包括四个、五个或六个配位基团，在所述配位基团中，至少一对连接在一起形成双齿配体，其中，M经由σ-单键直接键合到所述双齿配体的可选被取代的和/或可选稠合的(杂)芳环的碳原子上，并且M直接键合到所述双齿配体的伯氨基或仲氨基的氮原子上，从而，所述双齿配体和所述金属M之间形成金属合环，所述金属M选自铁、钌、锇、钴、铑或铱。
2.如权利要求1所述的手性化合物，所述化合物由式1a、1b或1c中的任何一个表示：
Figure A2005800417980002C1
其中，所述双齿配体包括可选被取代和/或可选稠合的(杂)芳环A和氨基-NR1H，其中，所述氨基的氮经由片段D-E键合到环A上，其中，D和E可以各自独立地选自键、可选被取代的亚甲基CR2R3、可选被取代的亚乙基CR4R5CR6R7、可选被取代的亚乙烯基CR8＝CR9、或杂原子，所述CR8＝CR9-基可选是芳环的一部分，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、可选被取代的碳-、氧-、或氮取代基，X是非配位阴离子，n是0、1或2，S1、S2、S3和S4是配位基团。
3.如权利要求2所述的化合物，其中(i)所述双齿配体中的至少一个原子和/或至少一个取代基是手性和对映异构体富集的，或者(ii)配位基团S1、S2、S3和S4中的至少一个是手性和对映异构体富集的，或者(iii)所述金属M是手性和对映异构体富集的，所述手性化合物包括(i)、(ii)或(iii)中的至少一个。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，D或E中的至少一个是手性和对映异构体富集的，或者包含手性和对映异构体富集的取代基。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中，所述过渡金属M是钌。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，S1、S2、S3和S4中的至少一个是芳族化合物。
7.一种用于制备权利要求1-6中任意一项所定义的手性化合物的方法，所述方法包括：将包括选自铁、钌、锇、钴、铑或铱的过渡金属的金属前驱体与根据式2的可金属环化配体在溶剂和可选在碱和/或添加剂的存在下进行反应。
Figure A2005800417980003C1
8.如权利要求1-6中任意一项所定义的手性和对映异构体富集的化合物作为催化剂的用途，其中，所述金属M选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯或铂。
9.如权利要求8所述作为催化剂的用途，所述催化剂用作不对称转移氢化方法催化剂。
10.由相应的前手性化合物制备对映异构体富集化合物的方法，其中，将所述前手性化合物在供氢体和催化剂、可选在碱的存在下进行不对称转移氢化反应，其中，所述催化剂是权利要求1-6中任意一项所定义的包括金属M的手性和对映异构体富集化合物，所金属M选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯或铂。
11.一种动力学拆分选自酮、烯酮、醛、亚胺、肟或腙的手性化合物的方法，其中，将所述手性化合物的对映异构体的混合物在催化剂、供氢体、和可选碱的存在下进行不对称转移氢化反应，其中，所述催化剂是权利要求1-6中任意一项所定义的包括金属M的手性和对映异构体富集化合物，所述金属M选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯或铂。
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