CN101186587A - 一种β-氨基酸的衍生物合成方法及其中间产物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种β－氨基酸的衍生物的合成方法及其中间产物，特别是式(Ⅰ)的合成方法及其中间产物，其特征在于选用已经在市场上商业化的原料(Ⅱ) (反式，E构型)为初始原料，经过条件温和的化学反应过程得到最终产物式(Ⅲ)，该方法原料易得，工艺条件稳定，适合规模化工业生产。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及一种β-氨基酸的衍生物的合成方法及其中间产物，特别是
的合成方法及其中间产物。
(二)背景技术：
β-氨基酸的衍生物可被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性；另外还可作为抗肿瘤药物，利用氨基酸衍生物作为酶抑制剂来治疗肿瘤，或者将癌细胞转化为氨基酸衍生物，从而达到治疗肿瘤的目的。
现阶段，制备此类化合物的方法主要有以下三类：
一、以α-氨基酸为原料，经过酰化，还原成醛，NaCN加成，水解可得。(1.V.P.Kukhar，H.R.Hudson，Eds.，Aminophosphonicand Aminophosphinic Acids：Chemistry and Biological Activity，Wiley，New York，2000.2.J.M.Villanueva，N.Collignon，A.Guy，Ph.Savignac，Tetrahedron，39，1299-1305(1983).)
二、天然手性化合物衍生化
(Guichard，G.；Abele，S.；Seebach，D.HeIv.Chim Acta S，81，187Hong，Yy.；Ilao，B.R.；Liu，B.；Xiang，F.Chin.Org.Chern.2000，20.367)
三、以β-丁内酰胺为原料，进行衍生，开环(1.M.I.，Ed.TheChemistry of b-Lactams，Blackie，London，1992；2.Niccolai，D.；Tarsi，L.；Thomas，R.J.Chem.Commun.，1997，2333-2342.)
但以上三类合成方法因为原料价格太高、反应条件较高、或使用剧毒品，不适合规模化生产。因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条进行规模化生产的切实可行的合成路线。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种β-氨基酸的衍生物的合成方法及其中间产物，特别是
的合成方法及其中间产物，该方法原料易得，工艺条件稳定，适合规模化工业生产。
本发明的技术方案：一种β-氨基酸的衍生物的合成方法，其特征在于选用已经在市场上商业化的原料
反式，E构型)为初始原料，经过条件温和的化学反应过程得到最终产物
，具体制备步骤如下：
(1)在卤代烷溶剂和酰化剂存在下，原料
(反式，E构型)被活化后，在胺类试剂存在下，生成
，其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；原料
与酰化剂的摩尔比用量为1∶1～2；活化反应温度为0～80℃；肽键生成反应温度为-20～20℃；
与胺类试剂的用量为1∶1～5，允许误差＜10％，卤代烷溶剂用量为每摩尔
10～40ml；
(2)在腈类溶剂和氧化剂存在下，
被氧化，生成
，其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；氧化反应温度为0～50℃；
与氧化剂的用量为1∶2～20，允许误差＜5％；腈类溶剂用量为每摩尔
5ml～20ml；
(3)在醇类溶剂和叠氮剂存在下，
生成
，其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；叠氮化反应温度为20～90℃；
与叠氮试剂的用量为1∶1～8，允许误差＜15％；醇类溶剂用量为每摩尔
5ml～50ml；
(4)在醇类溶剂和还原剂存在下，由
生成
，其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；还原反应温度为20～80℃；醇类溶剂用量为每摩尔
5～30ml；
(5)在醇类在溶剂和拆分试剂存在下，由拆分得到
，其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；
与手性酸的用量为1∶0.2～2，允许误差＜10％，醇类溶剂用量为每摩尔
5～50ml；拆分温度40～60℃。
上述所述的步骤(1)中卤代烷包括二氯甲烷或二氯乙烷；酰化剂包括N’N-二羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二氯亚砜；活化反应温度为30～50℃；步骤(2)中腈类溶剂包括乙腈或丙腈；氧化剂选用过氧化物，如乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化氢，氧化反应温度为10～35℃；步骤(3)中醇类溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇；叠氮试剂包括无机叠氮化合物或有机叠氮化合物；叠氮化反应温度为50～70℃；
与叠氮试剂的用量为1∶1～4；步骤(4)中醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇；还原剂为贵重金属还原剂；还原反应温度为50～60℃；步骤(5)中醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；拆分试剂为手性酸。
上述所述的步骤(1)中卤代烷溶剂是二氯甲烷；步骤(2)中氧化剂包括乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢或过氧化氢；步骤(3)中醇类溶剂是异丙醇；叠氮试剂包括叠氮钠、叠氮钾或叠氮磷酸二丙酯；R为环己基，R1为丙基；步骤(4)中醇类溶剂是乙醇；还原剂包括钯碳、铂碳、雷尼镍、硼氢化钠、硼氢化钾或硼烷；步骤(5)中醇类溶剂是叔丁醇；拆分试剂包括酒石酸、苹果酸、乳酸、扁桃酸、樟脑酸、樟脑磺酸、双丙酮-L-古龙酸、苯氧丙酸或氢化阿托酸。
上述所述的步骤(1)中R为环丙基，R1为正丙基，化合物为；步骤(2)中R为环丙基，R1为正丙基，化合物为
；步骤(3)中R为环丙基，R1为正丙基，化合物为
上述所述的
的合成方法，其特征在于精品由重结晶或柱层析获得。
整个生产过程中，溶剂均可进行回收利用，回收利用率可达80％以上。
上述所述的的合成方法的中间产物(E)-N-环丙基-2-己酰胺
，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.501(环丙基CH2，m)，δ0.772(CH3，m)，δ0.916(CH2，m)，δ1.460(CH2，s)，δ2.132(环丙基CH，m)，δ6.160(乙烯基H，m)，δ6.819(乙烯基H，m)，δ7.294(NH，m)。
上述所述的
的合成方法的中间产物3-丙基环氧乙烷-2-己酸环丙基酰胺
，熔点为83～85℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.574(环丙基CH2，m)，δ0.780(CH3，m)，δ0.972(CH2，m)，δ1.494(CH2，m)，δ1.647(CH2，m)，δ2.703(环丙基CH，m)，δ2.911(环氧基CH，m)，δ3.197(环氧基H，d)，δ7.318(NH，m)。
上述所述的
的合成方法的中间产物2-羟基-3-叠氮己酸环丙基酰胺
，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.552(环丙基CH2，m)，δ0.830(CH3，m)，δ0.946(CH2，m)，δ1.431(CH2，m)，δ1.833(与叠氮相连的H，s)，δ2.741(环丙基CH，m)，δ4.297(与羟基相连的CH，s)，δ7.272(NH，m)。
本发明的优越性：
1、本专利采用的原料均易得到，且价格便宜；所用原料均为商业化的原料，可以满足规模化生产的需要；
2、本专利采用的是常规拆分方法，拆分收率30～45％，收率较高，可以得到光学纯度非常高的目标产品，目前已得到光学纯度99.9％目标产物；
3、本专利所采用的化学反应条件温和，整个工艺过程中的反应，均无高温反应，且该工艺技术上已成熟，具备规模化生产的能力；
4、整个生产过程中，溶剂均可进行回收利用，回收利用率可达80％以上，并且产生较少的废料，且废料处理方法简单，因此该工艺是可行的、污染较低的合成工艺。
(四)附图说明：
图1：合成
的化学反应过程。
(五)具体实施方式：
实施例1：
(1)制备(E)-N-环丙基-2-己酰胺
向反应釜加入二氯甲烷(10ml/g)、反-2-己烯酸(1eq.)，向体系加入N’N-二羰基二咪唑(1.1eq.)，加料完毕，体系回流4.5h；降温至35℃，加入环丙胺(2.4eq.)。在-15℃保温12h。体系抽滤，用二氯甲烷淋洗。有机相用食盐水洗涤，干燥后，抽滤，滤液旋干得粗品。粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂重结晶，得固体，收率80％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.501(环丙基CH2，m)，δ0.772(CH3，m)，δ0.916(CH2，m)，δ1.460(CH2，m)，δ2.132(环丙基CH，m)，δ6.160(乙烯基H，m)，δ6.819(乙烯基H，m)，δ7.294(NH，m)。
(2)制备3-丙基环氧乙烷-2-己酸环丙基酰胺
向反应釜中一次性加入丙腈(5L/mol)、水(1L/mol)，开动搅拌，加入碳酸氢钠(11.25eq.)，然后向体系滴加30％过氧化氢(20eq.)。加入(E)-N-环丙基-2-己酰胺(1eq.)，搅拌至全溶。在21℃反应。将体系分液，乙酸乙酯萃取后，有机相柱层析分离，得到产品。收率：88％。
产品熔点为84℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.574(环丙基CH2，m)，δ0.780(CH3，m)，δ0.972(CH2，m)，δ1.494(CH2，m)，δ1.647(CH2，m)，δ2.703(环丙基CH，m)，δ2.911(环氧基CH，m)，δ3.197(环氧基H，d)，δ7.318(NH，m)。
(3)制备2-羟基-3-叠氮己酸环丙基酰胺
向反应釜中加入3-丙基环氧乙烷-2-己酸环丙基酰胺(1eq.)，异丙醇(20ml/g)，开动搅拌，加入叠氮钠(NaN3，1.1eq.)。在60℃反应。体系降温，抽滤，母液旋干加入乙酸乙酯和水中。静置分液后，合并的有机相干燥。抽滤后，母液旋干，得产品，收率70％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.552(环丙基CH2，m)，δ0.830(CH3，m)，δ0.946(CH2，m)，δ1.431(CH2，m)，δ1.833(与叠氮相连的H，s)，δ2.741(环丙基CH，m)，δ4.297(与羟基相连的CH，s)，δ7.272(NH，m)。
(4)制备2-羟基-3-氨基-N-环丙基己酰胺
向反应釜中加入2-羟基-3-叠氮己酸环丙基酰胺(1eq.)、Pd/C(0.05eq.)、乙醇(10ml/g)，设定温度56℃反应。将体系抽滤，浓缩干后，加入水，乙酸乙酯萃取后，干燥，抽滤，滤液浓缩得产品，收率69％。
产品熔点为89℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.544(环丙基CH2，m)，δ0.808(CH3，m)，δ0.946(CH2，m)，δ1.404(CH2，m)，δ1.647(CH2，m)，δ2.743(环丙基CH，m)，δ4.249(与羟基相连的CH，s)，δ7.275(NH，m)。
(5)制备2(S)-羟基-3(S)-氨基-N-环丙基己酰胺
向反应釜中加入叔丁醇(40ml/g)、2-羟基-3-氨基-N-环丙基己酰胺(1eq.)，体系加热至60℃，一次性加入L-酒石酸(1eq.)，降温至33℃，保温2h后抽滤，得固体，收率70％。将白色固体用叔丁醇加热溶解后于33℃析晶2h抽滤，得固体。白色固体用叔丁醇重结晶两次，得到产品，最终收率45％。
所得产品光学纯度99.9％，整个生产过程中，溶剂均可进行回收利用，回收利用率可达90％，是可行的、污染较低的合成工艺。
实施例2：
(1)制备(E)-N-正辛基-2-丁酰胺
向反应釜加入二氯乙烷(20ml/g)、反-2-丁烯酸(1eq.)，向体系加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2eq.)，加料完毕，体系回流4.5h；降温至10℃，滴加正辛基胺(5eq.)。在20℃保温12h。体系抽滤，用二氯甲烷淋洗。有机相用食盐水洗涤，干燥后，抽滤，滤液旋干得粗品。粗品用乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得固体，收率54％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.912(正辛基CH3，m)，δ1.279(4×正辛基CH2，m)，δ1.268(正辛基与CH3相连的CH2，m)，δ1.543(与N相连的β的CH2，m)，δ1.667(CH3，m)，δ2.934(与N相连的α的CH2，m)，δ6.198(乙烯基H，顺式，m)，δ6.615(乙烯基H，m)，δ7.548(NH，m)。
(2)制备3-甲基环氧乙烷-2-丁酸正辛基酰胺
向反应釜中一次性加入乙腈(5L/mol)、水(1L/mol)，开动搅拌，加入碳酸氢钠(11.25eq.)，然后向体系滴加40％乙酰基过氧化氢(10eq.)。加入(E)-N-正辛基-2-丁酰胺(1eq.)，搅拌至全溶。在3℃反应。将体系分液，乙酸乙酯萃取后，有机相柱层析分离，得到产品。收率：55％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.824(辛基CH3，m)，δ1.105(CH3，m)，δ1.174(4×辛基CH2，m)，δ1.241(辛基与CH3相连的CH2，m)，δ1.905(与叠氮相连的H，s)，δ2.704(环氧基CH，m)，δ3.202(环氧基CH，m)，δ7.378(NH，m)。
(3)制备2-羟基-3-叠氮丁酸正辛基酰胺
向反应釜中加入3-甲基环氧乙烷-2-丁酸正辛基酰胺(1eq.)，甲醇(5ml/g)，开动搅拌，加入叠氮钾(3eq.)。体系在30℃。体系降温，抽滤，母液旋干加入乙酸乙酯和水中。静置分液后，合并的有机相干燥。抽滤后，母液旋干，得产品，收率63％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.786(正辛基CH3，m)，δ0.991(CH3，m)，δ1.118(4×正辛基CH2，m)，δ1.312(正辛基与CH3相连的CH2，m)，δ3.102(与氨基相连的CH，m)，δ3.210(与N相连的CH，m)，δ4.134(与羟基相连的CH，m)，δ7.245(NH，s)。
(4)制备2-羟基-3-氨基-N-正辛基丁酰胺
向反应釜中加入2-羟基-3-叠氮丁酸正辛基酰胺(1eq.)、硼氢化钠(2.2eq.)、甲醇(10ml/g)，设定温度43℃反应。将体系抽滤，浓缩干后，加入水，乙酸乙酯萃取后，干燥，抽滤，滤液浓缩得产品，收率47％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.786(正辛基CH3，m)，δ0.991(CH3，m)，δ1.118(4×正辛基CH2，m)，δ1.312(正辛基与CH3相连的CH2，m)，δ3.102(与氨基相连的CH，m)，δ3.210(与N相连的CH，m)，δ4.039(与羟基相连的CH，m)，δ7.277(与羰基相连的NH，s)。
(5)制备2(S)-羟基-3(S)-氨基-N-正辛基丁酰胺
向反应釜中加入叔丁醇(50ml/g)、2-羟基-3-氨基-N-正辛基丁酰胺(1eq.)，体系加热至60℃，一次性加入L-苯氧丙酸(1.2eq.)，降温至33℃，保温2h后抽滤，得固体，收率62％。将白色固体用叔丁醇加热溶解后于34℃析晶2h抽滤，得固体。白色固体用叔丁醇重结晶两次，得到产品，最终收率43％。
所得产品光学纯度99.9％，整个生产过程中，溶剂均可进行回收利用，回收利用率可达85％，是可行的、污染较低的合成工艺。
实施例3：
(1)制备(E)-N-叔丁基-2-己酰胺
向反应釜加入二氯甲烷(40ml/g)、反-2-己烯酸(1eq.)，向体系加入二氯亚砜(1.1eq.)，加料完毕，体系回流4.5h；滴加叔丁基胺(3.5eq.)。在16℃保温12h。体系抽滤，用二氯甲烷淋洗。有机相用食盐水洗涤，干燥后，抽滤，滤液旋干得粗品。粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂重结晶，得固体，收率58％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.871(CH3，m)，δ1.223(叔丁基CH3，s)，δ1.296(CH2，m)，δ1.798(CH2，m)，δ6.103(乙烯基H，m)，δ6.457(乙烯基H，m)，δ7.357(NH，m)。
(2)制备3-丙基环氧乙烷-2-己烯酸叔丁基酰胺
向反应釜中一次性加入乙腈(5L/mol)、水(1L/mol)，开动搅拌，加入碳酸氢钠(11.3eq.)，然后向体系滴加30％过氧化氢(12eq.)。加入(E)-N-叔丁基-2-己酰胺(1eq.)，搅拌至全溶。在26℃反应。将体系分液，乙酸乙酯萃取后，有机相柱层析分离，得到产品。收率61％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.796(丙基CH3，m)，δ1.112(叔丁基CH3，s)，δ1.245(CH2，m)，δ1.312(丙基与CH3相连的CH2，m)，δ1.337(CH2，m)，δ2.473(环氧基CH，m)，δ3.127(环氧基CH，m)，δ7.554(NH，m)。
(3)制备2-羟基-3-叠氮己酸叔丁基酰胺
向反应釜中加入3-丙基环氧乙烷-2-己烯酸叔丁基酰胺(1eq.)，乙醇(30ml/g)，开动搅拌，加入叠氮钠(8eq.)。体系升温至回流，回流温度88℃。体系降温，抽滤，母液旋干加入乙酸乙酯和水中。静置分液后，合并的有机相干燥。抽滤后，母液旋干，得产品，收率44％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.813(丙基CH3，m)，δ1.199(叔丁基CH3，s)，δ1.271(丙基CH2，m)，δ1.457(丙基CH2，m)，δ1.802(与叠氮相连的H，s)，δ2.777(与NH2相连的CH，m)，δ4.903(与羟基相连的CH，m)，δ7.458(NH，m)。
(4)制备2-羟基-3-氨基-N-叔丁基己酰胺
向反应釜中加入2-羟基-3-叠氮己酸叔丁基酰胺(1eq.)、雷尼镍(0.5eq.)、异丙醇(20ml/g)，设定温度27℃反应。将体系抽滤，浓缩干后，加入水，乙酸乙酯萃取后，干燥，抽滤，滤液浓缩得产品，收率58％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.800(丙基CH3，m)，δ1.243(叔丁基CH3，s)，δ1.271(丙基CH2，m)，δ1.457(丙基CH2，m)，δ2.747(与NH2相连的CH，m)，δ4.099(与羟基相连的CH，m)，δ7.473(NH，m)。
(5)制备2(S)-羟基-3(S)-氨基-N-叔丁基己酰胺
向反应釜中加入叔丁醇(10ml/g)、2-羟基-3-氨基-N-环丙基己酰胺(1eq.)，体系加热至60℃，一次性加入L-扁桃酸(0.5eq.)，降温至31℃，保温2h后抽滤，得固体，收率69％。将白色固体用叔丁醇加热溶解后于34℃析晶2h抽滤，得固体。白色固体用叔丁醇重结晶两次，得到产品，最终收率32％。
所得产品光学纯度99.9％，整个生产过程中，溶剂均可进行回收利用，回收利用率可达86％，是可行的、污染较低的合成工艺。
实施例4：
(1)制备(E)-N-乙基-2-辛酰胺
向反应釜加入二氯乙烷(20ml/g)、反-2-辛烯酸(1eq.)，向体系加入N’N-二羰基二咪唑(1.5eq.)，加料完毕，体系回流4.5h；降温至8℃，滴加乙胺(1.0eq.)。在19℃保温12h。体系抽滤，用二氯甲烷淋洗。有机相用食盐水洗涤，干燥后，抽滤，滤液旋干得粗品。粗品用乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂重结晶，得固体，收率68％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.716(CH3，m)，δ0.998(CH3，m)，δ1.114(CH2，m)，δ1.209(CH2，d)，δ1.798(CH2，m)，δ6.098(乙烯基H，m)，δ6.776(乙烯基H，m)，δ7.306(NH，m)。
(2)制备3-戊基环氧乙烷-2-辛酸乙基酰胺
向反应釜中一次性加入丙腈(20L/mol)、水(1L/mol)，开动搅拌，加入碳酸氢钠(11.25eq.)，然后向体系滴加20％叔丁基过氧化氢(10eq.)。加入(E)-N-乙基-2-辛酰胺(1eq.)，搅拌至全溶。在42℃反应。将体系分液，乙酸乙酯萃取后，有机相柱层析分离，得到产品。收率：71％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.815(戊基CH3，m)，δ1.022(乙基CH3，m)，δ1.117(戊基CH2，d)，δ1.207(戊基与CH3相连的CH2，m)，δ1.309(与环氧基相连的CH2，m)，δ2.554(环氧基CH，m)，δ3.211(乙基CH2，m)，δ3.407(环氧基CH，m)，δ7.117(NH，m)。
(3)制备2-羟基-3-叠氮辛酸乙基酰胺
向反应釜中加入3-戊基环氧乙烷-2-辛酸乙基酰胺(1eq.)，异丙醇(40ml/g)，开动搅拌，加入叠氮磷酸二丙酯(4eq.)。体系在37℃下反应。体系降温，抽滤，母液旋干加入乙酸乙酯和水中。静置分液后，合并的有机相干燥。抽滤后，母液旋干，得产品，收率45％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.831(戊基CH3，m)，δ1.170(乙基CH3，m)，δ1.215(戊基CH2，d)，δ1.379(戊基与CH3相连的CH2，m)，δ1.887(与叠氮相连的H，s)，δ3.213(乙基CH2，m)，δ4.305(与羟基相连的CH，m)，δ7.768(NH，m)。
(4)制备2-羟基-3-氨基-N-乙基辛酰胺。
向反应釜中加入2-羟基-3-叠氮辛酸乙基酰胺(1eq.)、雷尼镍(1.0eq.)、乙醇(10ml/g)，设定温度69℃。反应。将体系抽滤，浓缩干后，加入水，乙酸乙酯萃取后，干燥，抽滤，滤液浓缩得产品，收率62％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.798(戊基CH3，m)，δ1.022(乙基CH3，m)，δ1.211(戊基CH2，d)，δ1.404(戊基与CH3相连的CH2，m)，δ1.447(CH2，m)，δ2.793(与NH2相连的CH，m)，δ3.024(乙基CH2，m)，δ4.227(与羟基相连的CH，m)，δ7.577(NH，m)。
(5)制备2(S)-羟基-3(S)-氨基-N-乙基辛酰胺
向反应釜中加入异丙醇(20ml/g)、2-羟基-3-氨基-N-环丙基己酰胺(1eq.)，体系加热至60℃，一次性加入L-苹果酸(1.8eq.)，降温至35℃，保温2h后抽滤，得固体，收率69％。将白色固体用叔丁醇加热溶解后于34℃析晶2h抽滤，得固体。白色固体用叔丁醇重结晶两次，得到产品，最终收率31％。
所得产品光学纯度99.9％，整个生产过程中，溶剂均可进行回收利用，回收利用率可达86％，是可行的、污染较低的合成工艺。
本发明的实验效果分析：由上述实施例可以看出，所述合成方法采用的原料易得，方法简单，化学反应条件温和，拆分收率30～45％。
Claims (8)
1.一种β-氨基酸的衍生物的合成方法，其特征在于选用已经在市场上商业化的原料(反式，E构型)为初始原料，经过条件温和的化学反应过程得到最终产物
具体制备步骤如下：
(1)在卤代烷溶剂和酰化剂存在下，原料
(反式，E构型)被活化后，在胺类试剂存在下，生成
其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；原料与酰化剂的摩尔比用量为1∶1～2；活化反应温度为0～80℃；肽键生成反应温度为-20～20℃；与胺类试剂的用量为1∶1～5，允许误差＜10％，卤代烷溶剂用量为每摩尔
40ml；
(2)在腈类溶剂和氧化剂存在下，被氧化，生成
其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；氧化反应温度为0～50℃；
与氧化剂的用量为1∶2～20，允许误差＜5％；腈类溶剂用量为每摩尔5ml～20ml；
(3)在醇类溶剂和叠氮剂存在下，生成
其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；叠氮化反应温度为20～90℃；
与叠氮试剂的用量为1∶1～8，允许误差＜15％；醇类溶剂用量为每摩尔
5ml～50ml；
(4)在醇类溶剂和还原剂存在下，由
生成其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；还原反应温度为20～80℃；醇类溶剂用量为每摩尔
5～30ml；
(5)在醇类在溶剂和拆分试剂存在下，由
拆分得到
，其中R为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基，R1为C3～C8的环烷基或者是C1～C8烷基；
与手性酸的用量为1∶0.2～2，允许误差＜10％，醇类溶剂用量为每摩尔
5～50ml；拆分温度40～60℃。
2.根据权利要求1所述的一种β-氨基酸的衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1)中卤代烷包括二氯甲烷或二氯乙烷；酰化剂包括N’N-二羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二氯亚砜；活化反应温度为30～50℃；步骤(2)中腈类溶剂包括乙腈或丙腈；氧化剂选用过氧化物，如乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化氢，氧化反应温度为10～35℃；步骤(3)中醇类溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇；叠氮试剂包括无机叠氮化合物或有机叠氮化合物；叠氮化反应温度为50～70℃；
与叠氮试剂的用量为1∶1～4；步骤(4)中醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇；还原剂为贵重金属还原剂；还原反应温度为50～60℃；步骤(5)中醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；拆分试剂为手性酸。
3.根据权利要求1或2所述的一种β-氨基酸的衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1)中卤代烷溶剂是二氯甲烷；步骤(2)中氧化剂包括乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢或过氧化氢；步骤(3)中醇类溶剂是异丙醇；叠氮试剂包括叠氮钠、叠氮钾或叠氮磷酸二丙酯；R为环己基，R1为丙基；步骤(4)中醇类溶剂是乙醇；还原剂包括钯碳、铂碳、雷尼镍、硼氢化钠、硼氢化钾或硼烷；步骤(5)中醇类溶剂是叔丁醇；拆分试剂包括酒石酸、苹果酸、乳酸、扁桃酸、樟脑酸、樟脑磺酸、双丙酮-L-古龙酸、苯氧丙酸或氢化阿托酸。
4.根据权利要求1或2所述的一种β-氨基酸的衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1)中R为环丙基，R1为正丙基，化合物为
步骤(2)中R为环丙基，R1为正丙基，化合物为
步骤(3)中R为环丙基，R1为正丙基，化合物为
5.根据权利要求1或2所述的一种β-氨基酸的衍生物的合成方法，其特征在于精品由重结晶或柱层析获得。
6.一种β-氨基酸的衍生物的合成方法的中间产物，其特征在于为(E)-N-环丙基-2-己酰胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.501(环丙基CH2，m)，δ0.772(CH3，m)，δ0.916(CH2，m)，δ1.460(CH2，s)，δ2.132(环丙基CH，m)，δ6.160(乙烯基H，m)，δ6.819(乙烯基H，m)，δ7.294(NH，m)。
7.一种β-氨基酸的衍生物的合成方法的中间产物，其特征在于为3-丙基环氧乙烷-2-己酸环丙基酰胺熔点为83～85℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.574(环丙基CH2，m)，δ0.780(CH3，m)，δ0.972(CH2，m)，δ1.494(CH2，m)，δ1.647(CH2，m)，δ2.703(环丙基CH，m)，δ2.911(环氧基CH，m)，δ3.197(环氧基H，d)，δ7.318(NH，m)。
8.一种β-氨基酸的衍生物的合成方法的中间产物，其特征在于为2-羟基-3-叠氮己酸环丙基酰胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ0.552(环丙基CH2，m)，δ0.830(CH3，m)，δ0.946(CH2，m)，δ1.431(CH2，m)，δ1.833(与叠氮相连的H，s)，δ2.741(环丙基CH，m)，δ4.297(与羟基相连的CH，s)，δ7.272(NH，m)。
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