JP7229912B2 - （ｓ）－２－アミノ－４－メチル－１－（（ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－ペンタン－１－オンおよびその薬学的に許容される塩の合成 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／３７１，６８６号明細書の利益および２０１７年７月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／５３６，８６２号明細書の利益を主張するものであり、これらの両方の明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、カルフィルゾミブの合成に有用な中間体（Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）ペンタン－１－オンを調製するための改善された効率的でスケーラブルなプロセスに関する。

Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）としても知られるカルフィルゾミブは、構成的プロテアソームおよび免疫プロテアソームに選択的かつ不可逆的に結合するテトラペプチドエポキシケトンプロテアソーム阻害剤である。より具体的には、求電子性エポキシケトン弾頭がプロテアソームタンパク質のβ５サブユニットの触媒トレオニン残基に結合する。カルフィルゾミブは、多発性骨髄腫の治療用としてヒトへの使用が承認されている。カルフィルゾミブおよびカルフィルゾミブの種々の製造方法は、米国特許公開米国特許出願公開第２００５０２４５４３５号明細書、同第２０１４０１０５９２１号明細書、およびＰＣＴ公開特許出願国際公開第２００６０１７８４２号パンフレット、同第２００９０４５４９７号パンフレット、同第２０１４１６９８９７号パンフレット、同第２０１３１６９２８２号パンフレット、同第２０１４０１１６９５号パンフレット、同第２００６０６３１５４号パンフレット、同第２０１４０１５０１６号パンフレット、および同第２０１００４８２９８号パンフレットに記載されており、これらの各明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

カルフィルゾミブの合成で使用され得る１つの中間体は、式

の化合物５またはＸ－が存在する場合のその薬学的に許容される塩であり、化合物５は、（Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－１－（（Ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）ペンタン－１－オンの化学名を有する（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェア、バージョン１２．０により命名）。ＹａｌｅのＳｉｎおよび共同研究者は、この中間体をエポキソマイシンの合成に使用した（Ｎ．Ｓｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，９ ２２８３－２２８８，１９９９）。Ｓｉｎおよび共同研究者は、以下に概略的に示すように、Ｂｏｃ－ロイシン－ワインレブアミド９から始めて、対応するα，β－不飽和ケトン１０を生成する多段合成を経て、最後に酸化剤として過酸化水素を用いて二重結合をエポキシ化して１．７：１の比で１１ａと１１ｂとの混合物を得、この中間体を合成した（Ｓｉｎ、ページ２２８５、スキーム１も参照されたい）。

化合物１１ａおよび１１ｂは、カラムクロマトグラフィーによって分離することができ、化合物１１ａのＢｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸で除去して、所望のエポキシド中間体（Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）ペンタン－１－オンがＴＦＡ塩として得られる。

特許公開国際公開第２００９０４５４９７号パンフレットは、ピリジン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ＤＭＡ、ＴＨＦおよびニトロメタンなどの共溶媒の存在下において、酸化剤として次亜塩素酸カルシウム水溶液または次亜塩素酸ナトリウム水溶液（漂白剤）を使用して、化合物１０（上記）を生成物１１ａおよび１１ｂの１：１混合物に変換する、Ｂｏｃまたは他のアミノ保護エポキシケトン中間体１１ａ（上に示すＢｏｃ保護アミン）の合成を記載している。

米国特許公開米国特許出願公開第２００５０２５６３２４号明細書は、アミノ酸エポキシケトンの合成、特に中間体５の合成を記載している。この刊行物は、中間体５が、以下に図示するように、カルボキシベンジル（ｃｂｚ）保護アミノ－α，β－不飽和ケトン２０（以下のスキームを参照されたい）から、対応するカルボキシベンジル保護アミノエポキシケトン２３ａへ調製され得ることを教示している。

化合物２３ａおよび２３ｂは、カラムクロマトグラフィーを用いて混合物から分離することができ（２１ａ：２１ｂの９：１の混合物が分離されずに遂行されたと仮定）、化合物２３ａのアミン保護カルボキシベンジル基を、パラジウム炭素などの適切な金属触媒による水素化などの既知の従来法を用いて除去して、所望のエポキシド中間体（Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）ペンタン－１－オン（２３ａ）を遊離塩基として得る。

米国特許公開米国特許出願公開第２００５０２５６３２４号明細書は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のメタクロ濾過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のデス－マーチンペルヨージナン、またはＤＣＭ中のテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）と４－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（ＮＭＯ）とをそれぞれ酸化剤として用いて、中間体２３ａを代替的に調製し得る方法も開示している。ｍＣＰＢＡ法は、以前に教示したＶＯ（ａｃａｃ）_２酸化剤（上に示す）を薬剤としてこれらで置き換えるために記載された。

より最近の刊行物（Ｗａｎｇ，Ｂ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１８，６７５０－６７５３，２０１２）は、オレフィンをエナンチオ選択的にエポキシドに変換するためにマンガン触媒を使用することを開示している。この刊行物は、エポキソマイシンおよびカルフィルゾミブのエポキシド中間体の調製にこの手法を適用することをさらに述べている。より具体的には、この参考文献は、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＨから出発して、酸化剤として過酸化水素を使用し、望ましくない（Ｓ，Ｓ）エポキシド中間体ジアステレオマーが多い７：１のジアステレオマー比において、対応するエポキシケトン中間体が調製され得ることを教示している（Ｗａｎｇのスキーム２を参照されたい）。

中間体化合物５を調製するためのこれらの手順は、中間体５（上に示す）を与える方法であるが、これらは、あまり実用的でなく、時間、労力およびコストの観点からあまり効率的でなく、あまり効果的でない。したがって、これらの方法は、市販の薬品、カルフィルゾミブの世界的な製造および販売のための中間体５の製造に最適でない。例えば、Ｓｉｎで教示された方法は、非常に自然発火性が高い試薬（ｔ－ＢｕＬｉ）および極低温反応条件（－７８℃）を使用するものであり、かつ中間体１１ａの全収率が最適値より低い。最終のエポキシ化工程は、ジアステレオマーの混合物（１．７：１）を含有する７６％の全生成物収率を与え、したがって、所望の生成物を単離するには、時間を要し、かつ高価なカラムクロマトグラフィー分離を必要とする。大規模な製造では、このようなカラムクロマトグラフィーは、環境に優しくない大量の溶媒廃棄物を発生するであろう。したがって、Ｓｉｎにより教示された方法からの、良好でなく望ましくない立体化学による望ましくなく使用できない３５～４０％の反応生成物は、全体的なコストを増加させ、廃棄費用および環境への潜在的な害を付加する化学廃棄物の原因となる。

米国特許出願公開第２００５０２５６３２４号明細書で教示された方法は、Ｓｉｎにより教示されたものより多い工程からなり、高価な試薬を使用する。この方法は、環境に優しくなく、かつ高価なボランおよびセリウム触媒を用いてケトンを還元し、対応するアルコールを提供する追加の工程を通して進行する。所望のジアステレオマー２２ａ対望ましくないジアステレオマー２２ｂの比は、９：１であるが、ジアステレオマー混合物のヒドロキシル基を対応するケトンまで酸化するための別の反応を行わなければならない。このプロセスは、効率よくケトンを還元し、次いで同じケトンを再酸化する。したがって、ジアステレオ選択性は、Ｓｉｎの場合と比較して改善され得るが、このプロセスは、合成的に非効率であり、それにより関連するコスト、時間、廃棄物の発生および製造の労力を増加させる。

国際公開第２００９０４５４９７号パンフレットで教示された方法は、漂白剤を利用して、隣接するケトンの非効率な還元／酸化サイクルを回避するエポキシ化反応を行う。しかし、このエポキシ化反応は、エポキシド炭素における（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の比が約１：１になる。加えて、漂白剤による酸化反応は、特に大規模な製造スケールで行われる場合、潜在的な安全上の危険があるような発熱反応である。この目的に向けて、このプロセスは、所望の立体異性体生成物を単離するために、高価で時間のかかるクロマトグラフィー分離および再結晶化を必要とし、かなりの廃棄物を発生させる。

米国特許出願公開第２００５／０２４５４３５号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０１０５９２１号明細書 国際公開第２００６／０１７８４２号 国際公開第２００９／０４５４９７号 国際公開第２０１４／１６９８９７号 国際公開第２０１３／１６９２８２号 国際公開第２０１４／０１１６９５号 国際公開第２００６／０６３１５４号 国際公開第２０１４／０１５０１６号 国際公開第２０１０／０４８２９８号 米国特許出願公開第２００５／０２５６３２４号明細書

Ｎ．Ｓｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，９ ２２８３－２２８８，１９９９ Ｗａｎｇ，Ｂ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１８，６７５０－６７５３，２０１２

Ｗａｎｇにより教示された方法は、望ましくないエポキシド立体化学に有利なジアステレオ選択的エポキシ化反応を提供する。所望のエポキシドジアステレオマーは、粗反応混合物の１２％を占めるに過ぎない。したがって、この方法の使用は、全収率が低く、労力を要するカラムクロマトグラフィーの設定を必要とし、その結果、時間および費用が増大し、さらに追加の化学廃棄物を処分しなければならない可能性が生じる。この目的のために、この文献は、市販薬剤のカルフィルゾミブの大規模生産にとって簡単に言えば効率が良くなく、かつ／または最適でないエポキシ化プロセスを教示している。したがって、カルフィルゾミブの製造にとって重要な中間体５を調製するために、効率および有効性を高めた代替の合成方法を見出す必要がある。

本発明は、ケトエポキシド中間体化合物５

またはＸ^－が存在する場合のその薬学的に許容される塩の合成の新しい方法であって、スキーム１

（ここで、
ＰＧは、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびカルボキシベンジル（ｃｂｚ）から選択される保護基であり；
Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、かつＲ^２は、－ＯＣＨ_３であるか、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し；
Ｘ^－は、存在しないか、またはＸ^－は、ＴＦＡ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり；
アミド工程１は、酸活性化剤と、（ＣＨ_３）ＮＨ（ＯＣＨ_３）およびモルホリンから選択される塩基性アミンとの使用を含み；
グリニャール工程２は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｍｇおよび２－ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含み；
エポキシ化工程３は、酸化剤およびマンガン触媒の使用を含み；
エピマー化工程４は、塩基の使用を含み；および
脱保護工程５は、触媒または酸の使用を含む）
による工程１～５を含む方法を提供する。

本明細書でさらに論じるように、本発明は、化合物５を調製するために使用され得る種々の反応条件および試薬をさらに提供する。本発明の方法は、結合構築の観点から効率的である。例えば、それは、アミン保護α，β－不飽和ケトン化合物２を伴い、二重結合を、対応するエポキシド基、非常に好ましくは所望の２Ｒエポキシド異性体、例えば化合物３（上）に示されたものに直接変換する。この方法は、有利には、エポキシ化工程３においてジアステレオ選択的である。この方法は、化合物５について高い全収率をもたらし、プロセスを大規模な製造グレードの規模までスケールアップすることを可能にする。本発明は、当該技術分野で教示される様々な異なる方法よりも少ない合成工程を提供し、ジアステレオマー混合物を分離するカラムクロマトグラフィーを必要とせず、かつ／または化学的および環境的に有害な廃棄物質の発生を減らす。この目的のために、本発明は、当該技術分野で記載されたケト－エポキシド中間体化合物５の製造方法と比較して、以下に限定されないが、時間の短縮、費用の低減および廃棄物の低減を含む驚くべき予期しない利点をもたらす。

本発明は、カルフィルゾミブの合成のために、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩としてケト－エポキシド中間体化合物５を調製する新規な方法を提供する。

用語「態様」および実施形態」は、本明細書では互換的に使用される。

本発明の態様１では、本発明は、化合物５

またはＸ^－が存在する場合のその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、スキーム１

（ここで、
ＰＧは、ｔ－ブトキシカルボニルおよびカルボキシベンジルから選択される保護基であり；
Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、かつＲ^２は、－ＯＣＨ_３であるか、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し；
Ｘ^－は、存在しないか、またはＸ^－は、ＴＦＡ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり；
アミド工程１は、酸活性化剤と、（ＣＨ_３）ＮＨ（ＯＣＨ_３）およびモルホリンから選択される塩基性アミンとの使用を含み；
グリニャール工程２は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｍｇおよび２－ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含み；
エポキシ化工程３は、酸化剤およびマンガン触媒の使用を含み；
エピマー化工程４は、塩基の使用を含み；および
脱保護工程５は、触媒または酸の使用を含む）
による工程１～５を含む方法を提供する。

本発明の態様２では、本発明は、ＰＧがＢｏｃである、態様１の方法を提供する。

本発明の態様３では、本発明は、ＰＧがカルボキシベンジルである、態様１の方法を提供する。

態様４では、本発明は、Ｒ^１がＣＨ_３であり、かつＲ^２が－ＯＣＨ_３である、アミド工程１の生成物化合物１を提供する。

態様４ａでは、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成する、アミド工程１の生成物化合物１を提供する。

本発明の態様５では、本発明は、アミド工程１が酸活性化剤の使用を含む、態様１、２、３、４および４ａのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様５ａでは、本発明は、アミド工程１で使用される酸活性化剤が酸塩化物、無水物、カルボジイミド、ＣＤＩ、ホスホニウム塩またはグアニジニウムもしくはウラン塩である、態様１、２、３、４および４ａのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様５ｂでは、本発明は、酸活性化剤が、ＤＣＣ、ＤＩＣおよびＥＤＣから選択されるカルボジイミドである、態様５ａおよび４ｂの方法を提供する。

本発明の態様５ｃでは、本発明は、酸活性化剤が、ＢＯＰおよびＰｙＢＯＰから選択されるホスホニウム塩である、態様５ａおよび４ｂの方法を提供する。

本発明の態様５ｄでは、本発明は、酸活性化剤が、（ａ）塩化チオニル、塩化オキサリルおよびオキシ塩化リンから選択される薬剤を用いて製造される酸塩化物、または（ｂ）クロロギ酸エチル（ＥＣＦ）、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、ｂｏｃ無水物、ＥＥＤＱ、無水酢酸および塩化ピバロイルから選択される薬剤を用いる無水物である、態様５ａおよび４ｂの方法を提供する。

本発明の態様５ｅでは、本発明は、アミド工程１で使用される酸活性化剤がＣＤＩである、態様１、２、３、４および４ａのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様５ｆでは、本発明は、アミド工程１で使用される酸活性化剤がＣＤＩであり、およびアミド工程１の反応が２０℃以下の温度で行われる、態様１、２、３、４、４ａおよび５のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様５ｆ－１では、本発明は、アミド工程１で使用される酸活性化剤がＣＤＩであり、およびアミド工程１の反応が１０℃以下の温度で行われる、態様１、２、３、４、４ａおよび５のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様５ｇでは、本発明は、アミド工程１で使用される酸活性化剤がＣＤＩであり、このＣＤＩが５℃以下の温度で加えられ、およびモルホリンが１０℃以下の温度で加えられる、態様１、２、３、４、４ａ、５ｅおよび５ｆのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様６では、本発明は、グリニャール工程２がイソプロピルマグネシウムクロリド、Ｍｇおよび２－ブロモプロペンの使用を含む、態様１～４、４ａ５および５ａ～５ｇのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様６ａでは、本発明は、グリニャール工程２がイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含む、態様１～４、４ａ５および５ａ～５ｇのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様７では、本発明は、エポキシ化工程３で使用される酸化剤が過酸化水素、過酢酸、ｔ－ＢｕＯＯＨおよびＰｈＩＯである、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇおよび６のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様７ａでは、本発明は、エポキシ化工程３で使用される酸化剤が過酸化水素である、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇおよび６のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様７ｂでは、本発明は、エポキシ化工程３で使用される酸化剤がｔ－ＢｕＯＯＨおよびＰｈＩＯである、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇおよび６のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様８では、本発明は、エポキシ化工程３で使用されるマンガン触媒が、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～６アルキルである）
の構造を有する、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７および７ａ～７ｂのいずれか１つの方法を提供する。

態様８ａでは、本発明は、各Ｒ^３が、独立して、メチルまたはエチルである、態様８の方法を提供する。

本発明の態様８ｂでは、本発明は、エポキシ化工程３で使用されるマンガン触媒が、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
の構造を有する、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７および７ａ～７ｂのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様８ｃでは、本発明は、エポキシ化工程３で使用されるマンガン触媒が、

の構造を有する、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７および７ａ～７ｂのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様９では、本発明は、エポキシ化工程３で使用されるマンガン触媒が、

の構造を有する、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂおよび８のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１０では、本発明は、エピマー化工程４で使用される塩基が、ＤＢＵ、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、ピロリジン、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムから選択される、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃおよび９のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１１では、本発明は、エピマー化工程で使用される塩基がＤＢＵである、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９および１０のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１１ａでは、本発明は、エピマー化工程で使用される塩基がＴＢＤである、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９および１０のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１１ｂでは、本発明は、エピマー化工程で使用される塩基が約０．０１～約０．１当量の範囲の量のＴＢＤである、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９および１０のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１２では、本発明は、アルコール溶媒または塩基性溶媒への切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０および１１のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１３では、本発明は、メタノール、イソプロパノールまたはＮ－メチルピロリジノンへの切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０および１１のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１３ａでは、本発明は、メタノールへの切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０および１１のいずれか１つの方法を提供する。

態様１４ａでは、本発明は、化合物４ａ

を製造する方法であって、スキーム１－ａ

（ここで、Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、かつＲ^２は、－ＯＣＨ_３であるか、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し、およびマンガン触媒は、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
の構造を有する）
による工程１～４を含む方法を提供する。

態様１４ａでは、本発明は、化合物４ａ

を製造する方法であって、スキーム１－ａ

（ここで、マンガン触媒は、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
の構造を有する）
による工程１～４を含む方法を提供する。

態様１４ｂでは、本発明は、化合物４ａ

を製造する方法であって、スキーム１－ａ

（ここで、
ＣＤＩは、約１．０当量～約２．５当量の範囲の量で使用され；
モルホリンは、約１．２当量～約２．０当量の範囲の量で使用され；
２－ブロモプロペンは、約１．５当量～約３．５当量の範囲の量で使用され；
過酸化水素は、約１．５当量～約３．０当量の範囲の量で使用され；
マンガン触媒は、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
の構造を有し、約０．０００２当量～約０．００１当量の範囲の量で使用され；および
ＤＢＵは、約０．１当量～約０．５当量の範囲の量で使用される）
による工程１～４を含む方法を提供する。

態様１４ｃでは、本発明は、化合物４ａ

を製造する方法であって、スキーム１－ａ

（ここで、
ＣＤＩは、約２．０当量の量で使用され；
モルホリンは、約１．５当量の量で使用され；
２－ブロモプロペンは、約３．０当量の量で使用され；
過酸化水素は、約２．０当量の量で使用され；
マンガン触媒は、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、エチルである）
の構造を有し、かつ約０．００１当量の量で使用され；および
ＴＢＤは、約０．１当量の量で使用される）
による工程１～４を含む方法を提供する。

本発明の態様１５では、本発明は、マンガン触媒が、

の構造を有する、態様１４および１４ａのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１５ａでは、本発明は、エポキシ化工程３で使用されるマンガン触媒が、

の構造を有する、態様１４、１４ａおよび１５のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１６では、本発明は、マンガン触媒が、出発物質化合物２ａのモル数に対して約０．０００１～約０．００２モル当量の範囲の量で使用される、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、１４、１４ａ、１５および１５ａのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１６ａでは、本発明は、マンガン触媒が、出発物質化合物２ａのモル数に対して約０．０００２～約０．０００６モル当量の範囲の量で使用される、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、１４、１４ａ、１５および１５ａのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１７では、本発明は、マンガン触媒が、出発物質２または出発物質２ａのモル数に対して約０．０００４モル当量の量で使用される、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、１４、１４ａ、１５、１５ａ、１６および１６ａのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１７ａでは、本発明は、マンガン触媒が、出発物質２または出発物質２ａのモル数に対して約０．００１モル当量の量で使用される、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、１４、１４ａ、１５、１５ａ、１６および１６ａのいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１８では、本発明は、溶媒交換がグリニャール工程とエポキシ化工程との間でのＡＣＮからイソプロパノールへの切り替えを含む、態様１２～１３および１７のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１９では、本発明は、メタノール、イソプロパノールまたはＮ－メチルピロリジノンへの切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０、１１、１４、１４ａ～１４ｃ、１５、１５ａおよび１６～１８のいずれか１つの方法を提供する。

本発明の態様１９ａでは、本発明は、メタノールへの切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、態様１～４、４ａ、５、５ａ～５ｇ、６、６ａ、７、７ａ～７ｂ、８、８ａ～８ｃ、９、１０、１１、１４、１４ａ～１４ｃ、１５、１５ａおよび１６～１８のいずれか１つの方法を提供する。

態様２０では、本発明は、構造５

の化合物であって、スキーム１

（ここで、
ＰＧは、ｔ－ブトキシカルボニルおよびカルボキシベンジルから選択される保護基であり；
Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、かつＲ^２は、－ＯＣＨ_３であるか、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し；
Ｘ^－は、存在しないか、またはＸ^－は、ＴＦＡ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり；
アミド工程１は、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＴＣＴＵ、ＥＤＣＩ、塩化ピバロイル、イソブチルクロロホルメート、プロピルホスホン酸無水物およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）から選択される酸活性化剤と、（ＣＨ_３）ＮＨ（ＯＣＨ_３）およびモルホリンから選択される塩基性アミンとの使用を含み；
グリニャール工程２は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｍｇおよび２－ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含み；
エポキシ化工程３は、酸化剤およびマンガン触媒の使用を含み、マンガン触媒は、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
の構造を有し；
エピマー化工程４は、塩基の使用を含み；および
脱保護工程５は、触媒または酸の使用を含む）
によるプロセスによって調製される化合物またはＸ^－が存在する場合のその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の態様２０ａでは、本発明は、マンガン触媒が、

の構造を有する、態様２０の方法を提供する。

態様２１では、本発明は、化合物４ａ

であって、スキーム１－ａ

（ここで、マンガン触媒は、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
の構造を有する）
によるプロセスによって調製される化合物４ａを提供する。

本発明の態様２１ａでは、本発明は、マンガン触媒が、

の構造を有する、態様２１の方法を提供する。

態様２１ｂでは、本発明は、化合物４ａ

であって、スキーム１－ａ

（ここで、
ＣＤＩは、約１．０当量～約２．５当量の範囲の量で使用され；
モルホリンは、約１．２当量～約２．０当量の範囲の量で使用され；
２－ブロモプロペンは、約１．５当量～約３．５当量の範囲の量で使用され；
過酸化水素は、約１．５当量～約３．０当量の範囲の量で使用され；
マンガン触媒は、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
の構造を有し、かつ約０．０００２当量～約０．００１当量の範囲の量で使用され；および
ＴＢＤは、約０．０１当量～約０．１当量の範囲の量で使用される）
によるプロセスによって調製される化合物４ａを提供する。

態様２１ｃでは、本発明は、化合物４ａ

であって、スキーム１－ａ

（ここで、
ＣＤＩは、約２．０当量の量で使用され；
モルホリンは、約１．５当量の量で使用され；
２－ブロモプロペンは、約３．０当量の量で使用され；
過酸化水素は、約２．０当量の量で使用され；
マンガン触媒は、

（式中、各Ｒ^３は、独立して、エチルである）
の構造を有し、かつ約０．００１モル当量の量で使用され；および
ＴＢＤは、約０．１当量の量で使用される）
によるプロセスによって調製される化合物４ａを提供する。

他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。方法および材料は、本開示で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で知られている他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法および実施例は、例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本発明の概要および本明細書の後の項で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリおよび他の参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。本開示の他の特徴および利点は、下記のさらなる説明、実施例および以下に記載する特許請求の範囲から明らかになるのであろう。

定義
以下の定義は、本明細書で使用される用語および本明細書に記載される本発明の範囲の理解をさらに補助するであろう。

用語「Ｃ_ｘ～ｙアルキル」は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分岐アルキル基を含む置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）で置換されているアルキル基、例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルを指す。

用語「含む」は、示された構成要素を含むが、他の要素を排除しないオープンエンドであることを意味する。

用語「当量」は、当業者により一般的に理解されているように平均モル当量を意味するものとする。

用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物５の比較的毒性が低い無機および有機の酸付加塩を指す。塩の性質は、それが薬学的に許容可能である限り、重要ではない。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または遊離塩基形態の精製された化合物を適切な有機酸もしくは無機酸と別に反応させ、こうして生成した塩を単離することによって調製することができる。薬学的に許容される化合物の適切な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製し得る。そのような無機酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられ、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、過硫酸、２－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい）。

用語「置換された」は、分子の１つ以上の水素でない原子上の水素を置換した置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容された原子価に従い、および置換が、例えば、転位、環化、脱離などによるような変化を自然に受けない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むものとする。広い態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環状および環状置換基、分岐および非分岐置換基、炭素環および複素環置換基、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、１つ以上であり得、適切な有機化合物について同じであるかまたは異なり得る。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載した有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。当業者は、炭化水素鎖上で置換された部分が、適切な場合および原子価によって許容される場合、それ自体置換され得ることを理解するであろう。

本発明の一般的な合成および代表的な実施例
一般的なスキームおよび実施例を含めて、本明細書全体を通して使用される以下の略語の意味は、以下の通りである。
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ｔ－ブトキシカルボニル
ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール（酸活性化剤）
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン；メチレンジクロリド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ、ｅｑｕｉｖ 当量（モル）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ．ｇｍ グラム
ＨＯＡｃ 酢酸
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍＬ、ｍｌ ミリリットル
Ｍｇ マグネシウム
Ｍｎ マンガン
ｍｐｋ、ｍｇ／ｋｇ キログラム当たりのミリグラム
ＲＴ、ｒｔ 室温
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ｔＢｕＯＨ ｔ－ブタノール；ｔ－ブチルアルコール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

本発明の代表的な実施例
以下のカルフィルゾミブプロドラッグ化合物は、本発明の代表的な実施例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されることを意図するものではない。

実施例１：スキーム２

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジメチル－３－オキソヘプト－１－エン－４－イル）カルバメート（中間体１）の合成
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－モルホリノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート
出発物質（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸一水和物（Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ・Ｈ_２Ｏ；１．０当量）を反応容器に仕込んだ。酢酸イソプロピル（Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ・Ｈ_２Ｏ １ｇｍ当たり８ｍｌ）を容器に加え、混合物を１５℃～２５℃で撹拌し、Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ・Ｈ_２Ｏを溶解させた。次に溶液を－１０℃～－５℃に冷却した。溶液温度を－１０℃～０℃に維持しながら、５～３０分かけてピバル酸（１．０ｅｑ）を溶液に加えた。混合物を２０～４０分間撹拌した。混合物を－１０℃～－５℃に冷却し、モルホリン（１．１ｅｑ）を１０～３０分かけて加え、その間に反応温度を－１０℃～０℃に維持した。混合物を－５℃～０℃で３０～６０分間撹拌し、その後、１５～２５℃に加温した。次いで、温度を１５～３０℃に維持しながら、Ｈ_２ＳＯ_４の１モル溶液（１ｇｍのｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ，Ｈ_２Ｏ当たり０．８ｍｌ；０．２ｅｑ）を５～３０分かけて加えた。混合物を１５～３０分間撹拌し、その後、水層を除去する。温度を１５～３０℃に維持しながら、ＮａＯＨの１モル溶液（ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ・Ｈ_２Ｏ １ｇｍ当たり４．４ｍｌ；１．１ｅｑ）を５～３０分かけて加えた。混合物を１５～３０分間撹拌し、その後、水層を除去した。温度を１５～３０℃に維持しながら、水（ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ・Ｈ_２Ｏ １ｇｍ当たり５ｍｌ）を５～３０分かけて加えた。混合物を１５～３０分間撹拌し、その後、水層を除去する。酢酸イソプロピル溶液を真空下で３～４容量に濃縮し、次いでヘプタン（１ｇｍ当たり４ｍＬ）を５～１５分間かけて加えた。混合物を真空下で３～４容量に濃縮し、その後、ヘプタン（１ｇｍ当たり４ｍＬ）を５～１５分間かけて加えた。混合物を真空下で再び３～４容量に濃縮し、その後、ヘプタン（１ｇｍ当たり４ｍＬ）を５～１５分間かけて加えた。この共沸工程を、残留酢酸イソプロピルが＜１％となるまで繰り返した（ＧＣ分析による）。次いで、内容物を約１容量のヘプタンまで蒸留し、その後、ＴＨＦ（１ｇｍ当たり３ｍＬ）を加え、１５～２５℃で保存するかまたは工程２で使用した。収率：９０％（ＨＰＬＣ分析に基づく）

工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジメチル－３－オキソヘプト－１－エン－４－イル）カルバメート（中間体１）
ＴＨＦ（１ｇｍ当たり３ｍＬ）およびヘプタン（１ｇｍ当たり１ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－モルホリノ－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１．０ｅｑ）を反応容器に仕込み、これを窒素ガスでフラッシュした。ＴＨＦ（１ｇｍ当たり３ｍＬ）およびヘプタン（１ｇｍ当たり１ｍＬ）を加え、溶液をモルホリノ出発物質１ｇｍ当たり合計８ｍＬとした。マグネシウム粉末（２．２ｅｑ；Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ）を加え、溶液を－１０℃～－５℃に冷却した。温度を－１０℃～０℃に維持しながら、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中、２．０Ｍ溶液；１．０ｅｑ）を反応に加えた。次に、溶液を３５℃に加温し、２－ブロモプロペン（０．１５ｅｑ）を加えた。温度をモニターして、約５～１０^ｏｃの発熱をもたらすグリニャール反応の開始を観察した。温度が＜４０℃に低下したら、残りの２－ブロモプロペン（１．５６ｅｑ、合計で１．８ｅｑ）を、温度が４２℃未満を維持するような速度で加えた。臭化物を完全に加えた後、溶液を３０～３５℃で３時間撹拌するか、またはＨＰＬＣにより＞９９％の変換が観察されるまで撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、その後、－１０℃～－５℃の温度を維持しながら、－１０℃～－５℃に冷却したクエン酸（モルホリノ出発物質１ｇｍ当たり８ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中３０重量／重量％）とヘプタン（１ｇｍ当たり２ｍＬ）とを含有する反応容器に加えた。クエンチ中、停滞した溶液が凝固し、ポンプの目詰まりを引き起こし得るため、クエンチされていない反応溶液の撹拌を維持することが重要であった。クエンチした溶液を周囲温度まで加温し、１５～３０分間撹拌し、水層を除去した。温度を１５～３０℃に維持しながら、水（１ｇｍ当たり５ｍＬ）を５～３０分かけて加えた。この混合物を１５～３０分間撹拌し、水層を除去した。ＳｉＯ_２（２ｇｍ／ｇｍ、６０μｍ ７０～２３０メッシュ）を溶液に加え、このスラリーを１５～３０分間撹拌した。次いで、スラリーを、ＳｉＯ_２の湿潤パッド（２ｇｍのＳｉＯ_２／１ｇｍのモルホリノ出発物質）を通して濾過し、ヘプタン中の２％ＩＰＡｃ（１ｇｍ当たり１０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を濃縮して中間体１を得、これを後の使用のために貯蔵するか、または次の工程で直ちに使用した。収率：８３％（ＨＰＬＣ分析に基づく）。上記のモルホリノ中間体を生成するこの方法は、以前の方法の体積を５０体積から２５体積に減少させ、精製のための単調で時間のかかるカラムクロマトグラフィーをシリカゲルプラグ濾過で置き換えたために効率的である。実施例１の生成物をＢｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ一水和物から単離し、２工程後の分析収率は、７５％であった。

実施例２：スキーム３

ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（本明細書では化合物Ａともいう）の合成
工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－モルホリノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートの合成
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸一水和物（１．０ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ／ｇｍ）溶液を真空下で濃縮し、残留水を除去した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ／ｇｍ）を加え、この溶液を０℃に冷却した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３ｍＬ／ｇｍ）中の１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．２ｅｑｕｉｖ）のスラリーを、反応温度が≦５℃を維持する速度で反応に加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物にモルホリン（１．５ｅｑｕｉｖ）を、反応温度が≦１０℃を維持する速度で加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。塩化水素の１Ｍ水溶液（３．５ｍＬ／ｇｍ）を加え、この二相混合物を２０℃に加温し、１５分間撹拌した。層を分離し、底部の水層を除去した。有機層を塩化水素の１Ｍ水溶液（１．５ｍＬ／ｇｍ）、重炭酸ナトリウムの８重量％水溶液（１ｍＬ／ｇｍ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ／ｇｍ）で順次洗浄した。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－モルホリノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを含有する有機溶液を真空下で濃縮して残留水を除去し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ／ｇｍ）に溶解して化合物１ａを得、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した。収率：９９％（ＨＰＬＣ分析に基づく）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）：５．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．７２（ｍ，８Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ_１５Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋の計算によるｍ／ｚ、３０１．２１２７は、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）では３０１．２１２６であった。

工程２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジメチル－３－オキソヘプト－１－エン－４－イル）カルバメート（２ａ）の合成
窒素ガスでフラッシュした反応器に、削り状Ｍｇ（２．１ｅｑｕｉｖ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－１－モルホリノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを含有する工程１からの溶液、およびＴＨＦ（３ｍＬ／ｇｍ）を仕込んだ。このスラリーを０℃に冷却し、イソプロペニル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．９Ｍ溶液、０．９ｅｑ）を反応温度が≦１０℃を維持する速度で加えた。その後、この反応混合物を４０℃に加温し、２－ブロモプロペン（０．２ｅｑ）を加えてグリニャール生成を開始させた。初期発熱（約５～１０℃）の消失後、２－ブロモプロペン（１．８ｅｑｕｉｖ）を少量ずつ（０．３ｅｑずつ）加えて反応温度を≦５０℃に維持した。反応混合物を４０℃で＞２時間撹拌し、２０℃に冷却し、その後、反応温度を≦５℃に維持する速度で、クエン酸（９ｍＬ／ｇｍ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ／ｇｍ）の２５重量％水溶液を含む別の予冷（０℃）した容器に加えた。この二相混合物を２０℃に加温し、層を分離させ、下部の水層を除去した。有機層を水（５ｍＬ／ｇｍ）、重炭酸ナトリウムの８重量％水溶液（５ｍＬ／ｇｍ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ／ｇｍ）で順次洗浄した。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジメチル－３－オキソヘプト－１－エン－４－イル）カルバメートを含有する有機溶液を真空下で濃縮し、アセトニトリル（１０ｍＬ／ｇｍ）に溶解して化合物２ａを得、さらなる精製を行わずにこれを次の工程で使用した。収率：８５％（ＨＰＬＣ分析に基づく）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）６．０９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ_１４Ｈ_２５ＮＮａＯ_３（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算によるｍ／ｚ、２７８．１７３２は、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）では２７８．１７３１であった。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３ａ）の合成
工程２からの（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジメチル－３－オキソヘプト－１－エン－４－イル）カルバメート（１．０ｅｑ）のＡＣＮ（１０ｍＬ／ｇｍ）溶液を含む反応器にマンガン触媒（０．０００４ｅｑ）およびＨＯＡｃ（５．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を－２０℃に冷却し、過酸化水素の５０重量％水溶液（２．０ｅｑ）を、反応温度が≦－１０℃を維持する速度で加えた。この反応混合物を－２０℃で２時間撹拌し、５℃に加温し、重亜硫酸ナトリウムの２５重量％水溶液（３．７ｅｑｕｉｖ）でクエンチした。この二相混合物を２０℃に加温し、層を分離させ、下部の水層を除去した。有機溶液を真空下で濃縮し、イソプロパノール（４ｍＬ／ｇｍ）に溶解した。水（６ｍＬ／ｇｍ）を２時間かけて加え、得られた白色スラリーを５℃に冷却し、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物３ａ）を白色結晶質固体（収率７７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）：４．８８（ｍ，^１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ_１４Ｈ_２５ＮＮａＯ_４（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算によるｍ／ｚ、２９４．１６８１は、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）では２９４．１６８０であった。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４ａ）の合成
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ／ｇｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１．０ｅｑ）の２０℃溶液に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．２０ｅｑ）を仕込んだ。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで重硫酸ナトリウムの５重量％水溶液（０．５０ｅｑ）で洗浄した。層を分離し、底部の水層を除去した。有機層を水（５ｍＬ／ｇｍ）で洗浄し、真空下で濃縮し、Ｎ－メチルピロリジノン（５ｍＬ／ｇｍ）に溶解した。Ｎ－メチルピロリジノン／水（１：１ｖ／ｖ、５ｍＬ／ｇｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（０．０５ｅｑｕｉｖ）の予冷（５℃）したスラリーに有機溶液および水（５ｍＬ／ｇｍ）を同時に加えてスラリーを生成し、これを濾過して化合物４ａ、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを白色結晶質固体（収率８４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）：４．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ_１４Ｈ_２５ＮＮａＯ_４（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算によるｍ／ｚ、２９４．１６８１は、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）では２９４．１６８１であった。

モルホリンアミド工程１は、種々の酸カップリング試薬を使用して行うことができ、それらは、本明細書中で「酸活性化剤」と呼ぶ。「酸活性化剤」という用語は、カルボン酸官能基のヒドロキシル基を、求核攻撃時に置換されやすい不安定な部分に変換することができる薬剤を指すものとする。例えば、酸活性化基は、Ｂｏｃ－Ｄ－ロイシン－ＯＨのカルボン酸部分のヒドロキシル基を、求核性モルホリン窒素により容易に置換される基に変換することができ、それにより工程１のモルホリンアミド生成物が得られる。同様に、「活性化された」カルボン酸官能基は、ＣＨ_３ＮＨＯＣＨ_３によって置換され、対応するワインレブアミドを生成することができる（本明細書の化合物９を参照されたい）。酸活性化試薬のクラスおよび種類の例としては、限定されないが、（ａ）塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたはビルスマイヤー試薬の使用による酸塩化物の生成、（ｂ）カルボン酸／炭酸無水物、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）もしくはｐ－トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）などのスルホネート混合無水物、ｎ－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）またはエチルメチルホスホン無水物などのリンベースの混合無水物の使用による無水物の生成、（ｃ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）もしくは１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＣＤ）などのカルボジイミド、またはＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）の使用による活性化エステル部分の生成、（ｄ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル－メチレン］－Ｎ－メチルメタナミウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ－［（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）（ジメチルアミノ）メチレン］－Ｎ－メチルメタナミウムテトラフルオロボレート－Ｎ－オキシド（ＴＢＴＵ）、２－（２－オキソ－１（２Ｈ）－ピリジル－１１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）およびＯ－［（シアノ（エトキシカルボニル）－メチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）などによるグアニジニウムまたはウロニウム塩の生成、（ｅ）１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いた無水物の生成、あるいは（ｆ）ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス－（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（カストロ試薬またはＢＯＰ）または（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジン）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などの薬剤を用いたホスホニウム塩の生成が挙げられる。これらおよび他の酸活性化剤については、Ｏｒｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０，１４０－１７７，２０１６．により詳細に記載されている。

実施例２の方法は、出発物質としてアミン保護－Ｄ－ロイシンから始めるために新規である。実施例２は、グリニャール工程の体積を５０体積から２５体積に減少させる利点も提示する。これは、スケーラビリティおよびスループットを相当に改善し、溶媒廃棄物の発生を低減することによって環境を保護する。実施例２はまた、工程２および３の両方において、単調で時間のかかるカラムクロマトグラフィー操作を完全に排除する。クロマトグラフィーによって除去されたであろう不純物は、ここで、工程３および工程４の生成物の結晶化によって除去することができる。最後に、実施例２は、緩和な反応条件を使用し、それによってエピマー化のリスクを軽減する。

余分な水分は、ＴＨＦ（２×２．５体積）中での共沸蒸留によってＢｏｃ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＨ一水和物から除去され得ることに留意されたい。しかしながら、ＣＤＩモル当量がより高い場合、水の共沸蒸留が必要でないことがあり得る。酸活性化工程では、最終の水濃度＜１０００ｐｐｍが達成された。Ｂｏｃ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＨに対して、種々の酸活性化剤（Ｐｉｖ－Ｃｌ、ＣＤＩ、Ｔ_３Ｐ、ＤＩＣ／オキシマ、塩化シアヌルおよびジフェニルホスホン酸クロリド）を使用した。Ｔ３Ｐの使用は、水性ワークアップ溶液にエマルションを生成させ、分離に追加の時間を必要とした。ジフェニルホスホン酸クロリドの使用は、高収率の反応をもたらしたが、除去が困難な副生物を含有した。ＤＩＣの使用は、カラムクロマトグラフィー後の工程１の収率８８％をもたらし、また分離する必要がある副生物を含むことが見出された。また、約０℃でのＰｉｖ－クロリドの使用は、高収率（約９５％）をもたらしたが、ｐｉｖ－アミド不純物を含有し、さらなる精製を必要とした。ＣＤＩは、最短の反応時間で高収率の清浄な反応プロファイルを提供するため、最適の活性化剤として選択された。ＣＤＩを使用する場合の反応温度は、重要であり、生成物収率に意味のある影響を及ぼすことが見出された。例えば、２０℃以下の温度で反応を行った場合に最良の結果が得られることがわかった。本発明の一態様において、本発明は、２０℃以下の温度で行われるモルホリンアミド工程１を提供する。本発明の別の態様では、本発明は、１０℃以下の温度で行われるモルホリンアミド工程１を提供する。別の態様では、本発明は、モルホリンアミド工程１が、５℃以下の温度でＣＤＩにより活性化された酸を形成すること、および反応のモルホリンアミド形成部分が１０℃以下で行われることを含む、本明細書に記載の方法を提供する。モルホリン－アミドを形成する反応工程１は、ＴＨＦ、Ｍｅ－ＴＨＦ、トルエンおよびＭＴＢＥを含む種々の溶媒中で行った。本発明の一態様では、この工程に溶媒ＭＴＢＥ（１０体積）を選択した。本発明の別の態様では、溶媒ＭｅＴＨＦを使用した。直接溶媒交換についてｄｙｎｏｃｈｅｍモデリングソフトウェアを用いて評価した溶媒の中で、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が、必要な蒸留操作が最も少ないことから、ＡＣＮへの交換のための最適溶媒として選択された。したがって、ＭＴＢＥまたは溶解度を改善するためのＭＴＢＥとＴＨＦとの組み合わせを使用して、連続２工程の最適化を行った。さらに、ＡＣＮ以外の溶媒をエポキシ化工程３で使用し得るが、ＡＣＮは、所与の条件に対して最適な溶媒であり、最適な収率を与えることがわかった。

ＣＤＩは、約１．０当量～約２．５ｅｑの範囲の量で使用することができるが、工程１で活性化に使用されるＣＤＩの最適量は、約２．０当量であることがわかった。わずか約１．２当量のＣＤＩのように、より少ないＣＤＩ当量を使用する場合、反応から水を共沸的に除去する必要が生じることになるであろう。最適な活性化時間は、約３．０時間であることがわかった。時間は、使用される装置の構成によって変化し得る。連続製造用の構成などの特定の装置構成では、わずか２分などのより短い時間のみを必要とし得る。これらの条件で約９８％の生成物収率が得られた（表２、項目１）。わずかに過剰のＣＤＩを用いた場合、１．５当量のモルホリンがカップリング反応に最適であることがわかった。モルホリン－アミド付加物は、結晶質固体として単離されて、ＭＴＢＥ溶液として使用され得る。なぜなら、ワークアップ後の収率および純度の両方ともに優れており（９９．０％分析収率、＞９９．５ＬＣＡＰ）、標準条件下でラセミ化が観察されないからである。したがって、この生成物をＭＴＢＥ溶液として選択し、共沸蒸留にかけて残留水を除去した（目標＜５００ｐｐｍ）。

グリニャール反応工程２は、モルホリン－アミドのＭＴＢＥ（５体積）溶液を用いて実施した場合に最適であることがわかった。製品品質および安全性の両方の観点から、この工程における重要な課題は、グリニャール試薬をその場で生成する活性化プロセスの確認およびこの発熱プロセスの制御であった。潜在的な安全性の問題は、２－ブロモプロペンの蓄積および削り状Ｍｇ（０）の開始／活性化の遅延であった。活性化の遅延により発生する潜在的発熱は、温度の制御不能な変動（これは、従来、大規模な製造環境では対処するのが困難である可能性があった）につながる可能性がある。

ＴＨＦ（３体積）は、反応混合物の不十分な撹拌をもたらす固体の反応中の生成を軽減させることがわかり、この工程での適切な共溶媒であることがわかった。２－ブロモプロペンを添加する前に、アミドを脱プロトン化する犠牲塩基として、また削り状Ｍｇ（２．１ｅｑｕｉｖ）の活性化のために、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、０．９ｅｑｕｉｖ）を使用した。イソプロピルマグネシウムクロリドの化学量論は、モルホリンアミドへのイソプロピルマグネシウムクロリドの添加から潜在的な不純物を減少または排除するために重要であった。ここでもまた、使用する装置に応じて、イソプロピルマグネシウムクロリドを使用する必要は全くない。これは、連続製造用構成が用いられた場合である。グリニャール（イソプロペニルマグネシウムブロミド）の生成およびそのモルホリンアミドとの反応の両方は、ＵＰＬＣおよびｒｅａｃｔ－ＩＲにより迅速かつ効率的であることがわかった。２－ブロモプロペンの各添加後、臭化物は、約２０～３０分で消費され、対応する生成物の生成は、ＵＰＬＣにより観察された。Ｒｅａｃｔ－ＩＲの結果は、２－ブロモプロペンの蓄積がなく、反応の安全性が、用量を制御した添加過程を通して維持されることを示した。使用試験およびスケールアップ運転中に収集したデータによれば、本方法では＞９７％～約９９．７％の範囲の転化率が得られ、または約１．２～２．０当量の２－ブロモプロペンのみで実質的に完全な転化が達成された。約１．４～１．５当量の２－ブロモプロペンが最適であることが見いだされ、工程２で約９９％の転化率が得られた。工程２グリニャールの不純物プロファイルは、２－ブロモプロペンの品質に部分的に依存した。これらの不純物は、カラムクロマトグラフィーの回避を確実にするためにモニターすることが重要であった。２－ブロモプロペン中の潜在的な不純物は、本質的にポリマーであると推定され、下流のエポキシ化プロセスに支障をきたした。再蒸留した２－ブロモプロペン（ｑＮＭＲで９３．３重量％）を使用すると、得られた工程２のグリニャール生成物は、次のエポキシ化工程３において良好に機能することがわかった。

グリニャールプロセスの適切なクエンチは、生成物の品質を保証し、ラセミ化を排除するために重要である。反応混合物をＭＴＢＥ（５体積）と２５％クエン酸水溶液（１０体積）との混合物へ逆添加する間、グリニャール試薬の二重付加から生じるグリニャール付加不純物を約２ＬＣＡＰでＬＣＭＳにより検出した。反応混合物をクエン酸溶液（ＭＴＢＥの非存在下）でクエンチした場合、二重付加副生物の濃度の増加（１１ＬＣＡＰまで）が観察され、それに伴って生成物収率が≧３５％低下した。過剰のグリニャールは、ワークアップ後に加水分解される工程２の生成物と反応することができ、不純物の生成につながった。注目すべきことに、二重付加、モルホリン－付加物および二量体の不純物は、それらの応答因子が比較的低いためにＨＰＬＣで検出できなかったが、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４、ニヒドリン）によって検出することができた。このように、使用するグリニャール試薬の量を慎重に制御し、完了時に反応を慎重にクエンチすることが重要である。グリニャールプロセスの最適化の過程または逆クエンチング工程中、工程２の生成物のラセミ化は観察されなかった。ＢＨＴを含む濃縮生成物は、周囲温度で１ヶ月間安定であった。この試料中のＢＨＴは、グリニャールプロセスで使用される溶媒（安定化ＴＨＦ中２５０ｐｐｍ）に由来した。２～１０体積のＡＣＮまたはＭＴＢＥ中に工程２の生成物を含有する溶液は、室温もしくは５℃で少なくとも４日間または３５℃で１８時間安定であり、これは、工程３のエポキシ化のためのＡＣＮへの溶媒切り替えを最適化するために必要であった。

本明細書に記載の工程１および２の改善されたプロセスは、約１．９３ｋｇのｂｏｃ－Ｄ－ロイシン水和物から出発して実証され、後のエポキシ化工程のための良好な溶液分析収率（８３％）および許容可能な生成物品質（９６．７％ＬＣＡＰおよび１００％キラル純度）で問題なくスケーリングでき、かつ頑強であることがわかった。工程２のグリニャール反応は、カラムクロマトグラフィー精製の必要性を排除し、得られる生成物のラセミ化リスクを軽減しながら、２－ブロモプロペンの添加速度および２５体積未満に維持された全反応容量によって制御することができる。

実施例３：（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテートの合成

冷却した（０℃）ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１．０ｅｑｕｉｖ）のＤＣＭ（３ｍｌ／ｇ）溶液にＴＦＡ（５．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を２０℃に加温し、４時間熟成した。この溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６．６ｍｌ／ｇ）、次いでｎ－ヘプタン（１３．３ｍｌ／ｇ）を加えた。得られたスラリーを０℃に冷却し、その後、濾過して、（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテートを白色結晶質固体として得た（収率８８％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．２０（ｂｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，６Ｈ）
Ｃ_９Ｈ_１８ＮＯ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋の計算によるｍ／ｚ、１７２．１３３８は、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）では１７２．１３３３であった。

本発明は、カルフィルゾミブの製造に有用である重要な中間体、化合物５を製造する方法を提供する。例えば、本発明は、本発明の方法によるＴＦＡ塩としての化合物５の合成のため、全収率を約５０％とし、Ｅ－ファクターを３０４として、約５，９７５米ドル／（化合物５のＴＦＡ塩１ｋｇ）の売上原価（ＣＯＧ）を提供する。対照的に、ＰＣＴ刊行物国際公開第２００９０４５４９７号パンフレットで教示された方法では、約１４％の全収率、２６３９のＥ－ファクターで化合物５のＴＦＡ塩１ｋｇ当たり約５３，１２４米ドルのＣＯＧとなった。さらに、国際公開第２００９０４５４９７号パンフレットのプロセスは、労力およびコストが嵩むカラムクロマトグラフィーを必要とし、その結果、スループット効率が低くなり、ＣＯＧが高く示される。

実施例４：本発明で使用するマンガン触媒の合成
スキーム４

工程１：（２Ｒ，２’Ｒ）－１，１’－ビス（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－２，２’－ビピロリジン（触媒配位子）の合成
（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－ビピロリジンＬ－タータレート三水和物（１．０ｅｑｕｉｖ、市販されている）のＡＣＮ（１５ｍｌ／ｇ）溶液（２０℃）に２－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．０ｅｑｕｉｖ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１０ｅｑｕｉｖ）および炭酸ナトリウム（８．０ｅｑｕｉｖ）を加え、次いでこの反応混合物を５５℃に加熱した。５５℃で２０時間エージングした後、反応混合物を２０℃に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた油をＤＣＭ（２０ｍｌ／ｇ）に溶解し、ＮａＯＨ（２０ｍｌ／ｇ）の１Ｍ水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ／ｇ）で抽出し、有機層を一緒にして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ／ｇ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍｌ／ｇ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、（２Ｒ，２’Ｒ）－１，１’－ビス（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－２，２’－ビピロリジンを油として＞９５％の質量回収率で得た。この粗油を、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ））７．５４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）
Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋の計算によるｍ／ｚ、４５７．３０８０は、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）では４５７．３０８６であった。

工程２：Ｃ２マンガン触媒の合成
（２Ｒ，２’Ｒ）－１，１’－ビス（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－２，２’－ビピロリジン（１．０ｅｑｕｉｖ）のＡＣＮ（５ｍｌ／ｇ）溶液（２０℃）に、マンガンビス（トリフルオロメタンスルホネート）（１．０ｅｑｕｉｖ）のＡＣＮ（５ｍｌ／ｇ）溶液を予め調製して加えた。得られたスラリーを２０℃で２０時間エージングし、０℃に冷却し、次いで濾過した。フィルターケーキをＡＣＮ（２×２ｍｌ／ｇ）で洗浄して、白色結晶質固体としてＭｎ錯体を生成した（収率３５％）。Ｃ_２９Ｈ_３６Ｆ_３ＭｎＮ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ－ＯＴｆ）^＋の計算によるｍ／ｚ、６６０．１９０２は、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）では６６０．１９１３であった。

多グラム量の配位子を自社で調製し、Ｍｎ（ＯＴｆ）_２との錯体形成により、ＡＣＮから単離できる結晶質の空気中で安定なＭｎ触媒錯体を得た。この触媒を調製するプロセスは、製造グレード規模で操作され、本発明の方法を用いて約２０ｋｇの化合物４ａを調製するのに十分な量のＭｎ－触媒４４ｇを問題なく得た。

不斉エポキシ化のためのＭｎ－触媒の発見（実施例２の工程３）
実施例２の化合物２ａを調製する刊行文献のエポキシ化方法は、化合物２ａのエノン置換パターンとの適合性を欠く手順を使用していた。第一に、２ａにおけるオレフィンの電子不足の性質は、求核的エポキシ化法を必要とする。これは、Ｊａｃｏｂｓｅｎ、ＳｈａｒｐｌｅｓｓおよびＳｈｉのエポキシ化など、より一般的に選択される不斉エポキシ化方法を排除する。さらに、化合物２ａのケトンを取り囲む立体の大きさは、イミニウムイオン触媒作用に対して課題を提示する。その触媒作用は、エナールの不斉エポキシ化の有望なアプローチであるとわかっているものである（例えば、Ｂｏｎｚｉｃ，Ｂ．Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，５４３４－５４３７を参照されたい）。ルイス酸触媒作用（Ｈｉｎｃｈ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．２００６，２５１，１２３－１２８；Ｎｅｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，２７２５－２７３２を参照されたい）およびチオ尿素に基づく活性化法もこの理由により困難であった。相間移動触媒作用の手順（例えば、Ｌｉｆｃｈｉｔｓ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，１３５，６６７７－６６９３を参照されたい）は、低転化率または不安定なアミノ酸側鎖のエピマー化の問題があった。

マンガン触媒不斉エポキシ化は、文献に記載されている（Ｗａｎｇ，Ｂ．；ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１２，１８，６７５０－６７５３を参照されたい）。Ｗａｎｇに記載の方法は、Ｈ_２Ｏ_２およびＡｃＯＨの存在下において、市販されていないＭｎ触媒（Ｃ１）を利用する。Ｗａｎｇの方法を中間体化合物１（実施例１を参照されたい；下のスキーム５にも示す）に適用し、化合物４ａ（実施例２）を調製すると、望ましくない生成物に有利となる良好なジアステレオ選択性を伴う良好な収率でエポキシドが得られた。

スキーム５

Ｄ－エナンチオマー（実施例２の化合物２ａ）にＷａｎｇのマンガン触媒（Ｃ１）を使用すると、収率の減少および選択性の低下をもたらし、選択性は、やはり望ましくないエポキシドジアステレオマー４ｂに有利であった。このデータは、Ｗａｎｇのマンガン触媒Ｃ１およびＢｏｃ－Ｌ－ロイシンから誘導されるエノンが、所望のエポキシド生成物４ａを高収率で生成するために使用できないことを示した。代わりに、改良されたマンガン触媒および天然にないＢｏｃ－Ｄ－ロイシンから誘導されるエノンがスケーラブルなプロセスのために必要であった。この目的のために、本出願人らの発明は、化合物２ａの効率的で改善されたエポキシ化収率を後押しすることができ、より大きい製造レベルの規模を受け入れることができるマンガン触媒を本明細書でさらに提供する。

配位子、金属、酸、添加剤、酸化剤、温度および溶媒の広範な最適化を試みたが、エポキシ化反応のジアステレオ選択性を逆転させるのに適した反応条件を見出すことに成功しなかった。対照実験は、反応系における各試薬の性質が予測できないこと、すなわち各試薬が所望の変換および立体選択性にとって重要であることを示した。発見され試験された種々のマンガン触媒のうち、Ｃ２（スキーム４を参照されたい）が、触媒充填量（０．０４モル％）、反応変換率（＞９９．５％）およびジアステレオ選択性（所望の生成物３ａに有利となる約１０：１の立体異性体比を与える）の点から、化合物２ａから化合物３ａへの変換（スキーム３において）に最も効率的な触媒であることがわかった。より具体的には、本発明のＭｎ触媒は、所望の生成物（３ａ）に有利となる約９０～９５％のジアステレオ選択性で化合物２ａを化合物３ａに変換することができる。マンガン触媒の構造、特に正確な配位子の構造は、エポキシ化工程のジアステレオ選択性に顕著な影響を及ぼすことがわかった。

このＭｎ触媒エポキシ化プロセスは、望ましくないエポキシドジアステレオマーの製造に有利に機能するにもかかわらず、アミノ酸側鎖のエピマー化に対する労力は、驚くべきことに、化合物４ａの所望の立体化学に対して熱力学的に有利であることを明らかにした（実施例２）。この結果、予想外にも、Ｍｎ触媒エポキシ化により化合物２ａのＤ－エナンチオマーから化合物３ａを立体選択的に合成し、続いて熱力学的に有利なエピマー化工程を行うと、所望の生成物４ａへの好都合な経路が提供されることがわかった。この目的のために、本発明は、限定されないが、安全性、スループット効率、全収率および商品コストを含む、化合物４ａの商業的製造に関連する主要な課題のいくつかに対処する。

重要なことに、この化合物３ａの中間体の合成により、上流の不純物を除去し、工程１または２でカラムクロマトグラフィーの必要性を排除することができる結晶化プロセスの開発が可能になった。化合物４ａを精製する方法としての化合物４ａの結晶化では、その低融点（４１℃）と、ほとんど全ての有機溶媒中での高い溶解度とに起因する課題が提示された。例えば、化合物４ａの－２０℃におけるｎ－ヘキサン中の溶解度は、約３４ｍｇ／ｍＬであることがわかった。逆に、化合物３ａは、７８℃で溶融し、単離条件の開発においてより大きい柔軟性を可能にする改善された溶解度プロファイルを示した。ヘプタンおよびＩＰＡ／水は、化合物３ａの単離のための２つの可能な溶媒系であることがわかった。あるいは、アセトニトリル／水／酢酸などの３種の溶媒の三元系も化合物３ａを単離する作用を有する。さらに、本発明のＭｎ－ｙ７６ｔ触媒を用いたスキーム３のエポキシ化工程３、それに続くＩＰＡ／水による結晶化は、ジアステレオマー不純物を除去するだけでなく、上流プロセスの不純物を除去するためにも良好に作用した。最後に、スキーム３の工程３におけるエポキシ化の化学は、予想外にも、様々な品質および純度を有する化合物２ａの広い範囲にわたって優れた一貫性を示し、したがって頑強なプロセスであることを示した。

上の記述は、単に本発明の例示であり、開示された使用に本発明を限定することを意図するものではない。当業者にとってルーチンである変形形態および変更形態は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内および性質内であることが意図される。言及した全ての参考文献、特許、出願および刊行物は、あたかも本明細書に書かれているかのように参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (25)

1. 化合物５
   

   

   またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、スキーム１
   

   

   （ここで、
   ＰＧは、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびカルボキシベンジル（ｃｂｚ）から選択される保護基であり；
   Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、かつＲ^２は、－ＯＣＨ_３であるか、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し；
   Ｘ^－は、存在しないか、またはＸ^－は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり、Ｘ^－が付加塩アニオンである場合、化合物５が以下の形態：
   

   

   であり；
   アミド工程１は、ＰＧ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＨ・Ｈ_２Ｏに、酸活性化剤と、（ＣＨ_３）ＮＨ（ＯＣＨ_３）およびモルホリンから選択される塩基性アミンとを使用して、化合物１を得るアミド反応を含み；
   グリニャール工程２は、前記化合物１に、イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｍｇおよび２－ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して、化合物２を得るグリニャール反応を含み；
   エポキシ化工程３は、前記化合物２に、酸化剤およびマンガン触媒を使用して、化合物３を得るエポキシ化反応を含み；
   エピマー化工程４は、前記化合物３に、塩基を使用して、化合物４を得るエピマー化反応を含み；および
   脱保護工程５は、前記化合物４に、触媒または酸を使用して、化合物５を得る脱保護反応を含む）
   による工程１～５を含む方法。
2. ＰＧは、Ｂｏｃである、請求項１に記載の方法。
3. ＰＧは、カルボキシベンジル（ｃｂｚ）である、請求項１に記載の方法。
4. 前記アミド工程１が、モルホリンと、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ－［（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）（ジメチルアミノ）メチレン］－Ｎ－メチルメタナミウムテトラフルオロボレート－Ｎ－オキシド（ＴＢＴＵ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル－メチレン］－Ｎ－メチルメタナミウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジン）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、塩化ピバロイル、イソブチルクロロホルメート、プロピルホスホン酸無水物、トリフェニルホスフィンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミドから選択される酸活性化剤との使用を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記アミド工程１で使用される活性化剤は、ＣＤＩである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記グリニャール工程２は、前記化合物１に、イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｍｇおよび２－ブロモプロペンを使用するグリニャール反応を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記エポキシ化工程３で使用される前記酸化剤は、過酸化水素、過酢酸、ｔ－ＢｕＯＯＨおよびＰｈＩＯから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記エポキシ化工程３で使用される前記酸化剤は、過酸化水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記エポキシ化工程３で使用されるマンガン触媒は、
   

   

   （式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
   の構造を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記エポキシ化工程３で使用されるマンガン触媒は、
    

    

    の構造を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記エピマー化工程４で使用される前記塩基は、ＤＢＵ、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、ピロリジン、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記エピマー化工程４で使用される前記塩基は、ＤＢＵである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記エピマー化工程４で使用される前記塩基は、ＴＢＤである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
14. アルコール溶媒または塩基溶媒への切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. メタノール、イソプロパノールまたはＮ－メチルピロリジノンへの切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
16. 化合物４ａ
    

    

    を製造する方法であって、スキーム１－ａ
    

    

    
    （ここで、
    工程１は、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＨ・Ｈ _２ Ｏに、ＣＤＩとモルホリンとを使用して、化合物１ａを得る反応を含み；
    工程２は、前記化合物１ａに、イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｍｇおよび２－ブロモプロペンを使用して、化合物２ａを得る反応を含み；
    工程３は、前記化合物２ａに、Ｈ _２ Ｏ _２ およびマンガン触媒を使用して、化合物３ａを得る反応を含み；および
    工程４は、前記化合物３ａに、ＤＢＵを使用して、化合物４ａを得る反応を含み；
    前記マンガン触媒は、
    

    

    （式中、Ｒ^１は、メチルまたはエチルである）
    の構造を有する）
    による前記工程１～４を含む方法。
17. マンガン触媒は、
    

    

    の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
18. ＣＤＩは、１．０当量～２．５当量の範囲の量で使用され；
    モルホリンは、１．２当量～２．０当量の範囲の量で使用され；
    ２－ブロモプロペンは、１．５当量～３．５当量の範囲の量で使用され；
    過酸化水素は、１．５当量～３．０当量の範囲の量で使用され；
    前記マンガン触媒は、
    

    

    （式中、各Ｒ^３は、独立して、メチルまたはエチルである）
    の構造を有し、かつ０．０００２当量～０．００１当量の範囲の量で使用され；および
    ＤＢＵは、０．１当量～０．５当量の範囲の量で使用される、請求項１６または１７に記載の方法。
19. 前記マンガン触媒は、前記出発物質２または出発物質２ａのモル数に対して０．０００１～０．００２モル当量の範囲の量で使用される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記マンガン触媒は、前記出発物質２または出発物質２ａのモル数に対して０．０００２～０．００１モル当量の範囲の量で使用される、請求項１～１７および１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記マンガン触媒は、前記出発物質２または出発物質２ａのモル数に対して０．００１モル当量の量で使用される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記溶媒交換は、前記グリニャール工程と前記エポキシ化工程との間でのＡＣＮからメタノールへの切り替えを含む、請求項１４、１５、２０および２１のいずれか一項に記載の方法。
23. メタノール、イソプロパノールまたはＮ－メチルピロリジノンへの切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、請求項１～１３および１６～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 請求項１に記載の、化合物５の製造方法における、化合物４ａの使用。
    

    
25. 請求項１に記載の、化合物５の製造方法における、マンガン触媒が、
    

    

    の構造を有する、請求項２４に記載の使用。