JP2019525945A - (s)−2−アミノ−4−メチル−1−((r)−2−メチルオキシラン−2−イル)−ペンタン−1−オンおよびその薬学的に許容される塩の合成 - Google Patents
(s)−2−アミノ−4−メチル−1−((r)−2−メチルオキシラン−2−イル)−ペンタン−1−オンおよびその薬学的に許容される塩の合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019525945A JP2019525945A JP2019506144A JP2019506144A JP2019525945A JP 2019525945 A JP2019525945 A JP 2019525945A JP 2019506144 A JP2019506144 A JP 2019506144A JP 2019506144 A JP2019506144 A JP 2019506144A JP 2019525945 A JP2019525945 A JP 2019525945A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- equivalents
- compound
- manganese catalyst
- epoxidation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C)C[C@](C(O)=O)N* Chemical compound CC(C)C[C@](C(O)=O)N* 0.000 description 6
- ASROSKVBCYFAHU-IONNQARKSA-N CC(C)C[C@@H](C([C@]1(C)OC1)=O)N Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([C@]1(C)OC1)=O)N ASROSKVBCYFAHU-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- PRMKSEHWGBWCBB-SECBINFHSA-N CC[C@@H](C)CC[NH+](C(C)(C)CO)[O-] Chemical compound CC[C@@H](C)CC[NH+](C(C)(C)CO)[O-] PRMKSEHWGBWCBB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/1616—Coordination complexes, e.g. organometallic complexes, immobilised on an inorganic support, e.g. ship-in-a-bottle type catalysts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
- C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/70—Complexes comprising metals of Group VII (VIIB) as the central metal
- B01J2531/72—Manganese
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
本願は、2016年8月5日に出願された米国仮特許出願第62/371,686号明細書の利益および2017年7月25日に出願された米国仮特許出願第62/536,862号明細書の利益を主張するものであり、これらの両方の明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
PGは、t−ブトキシカルボニル(Boc)およびカルボキシベンジル(cbz)から選択される保護基であり;
R1は、CH3であり、かつR2は、−OCH3であるか、またはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し;
X−は、存在しないか、またはX−は、TFA、Cl、Br、Iおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり;
アミド工程1は、酸活性化剤と、(CH3)NH(OCH3)およびモルホリンから選択される塩基性アミンとの使用を含み;
グリニャール工程2は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Mgおよび2−ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含み;
エポキシ化工程3は、酸化剤およびマンガン触媒の使用を含み;
エピマー化工程4は、塩基の使用を含み;および
脱保護工程5は、触媒または酸の使用を含む)
による工程1〜5を含む方法を提供する。
PGは、t−ブトキシカルボニルおよびカルボキシベンジルから選択される保護基であり;
R1は、CH3であり、かつR2は、−OCH3であるか、またはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し;
X−は、存在しないか、またはX−は、TFA、Cl、Br、Iおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり;
アミド工程1は、酸活性化剤と、(CH3)NH(OCH3)およびモルホリンから選択される塩基性アミンとの使用を含み;
グリニャール工程2は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Mgおよび2−ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含み;
エポキシ化工程3は、酸化剤およびマンガン触媒の使用を含み;
エピマー化工程4は、塩基の使用を含み;および
脱保護工程5は、触媒または酸の使用を含む)
による工程1〜5を含む方法を提供する。
の構造を有する、態様1〜4、4a、5、5a〜5g、6、6a、7および7a〜7bのいずれか1つの方法を提供する。
の構造を有する、態様1〜4、4a、5、5a〜5g、6、6a、7および7a〜7bのいずれか1つの方法を提供する。
の構造を有する)
による工程1〜4を含む方法を提供する。
の構造を有する)
による工程1〜4を含む方法を提供する。
CDIは、約1.0当量〜約2.5当量の範囲の量で使用され;
モルホリンは、約1.2当量〜約2.0当量の範囲の量で使用され;
2−ブロモプロペンは、約1.5当量〜約3.5当量の範囲の量で使用され;
過酸化水素は、約1.5当量〜約3.0当量の範囲の量で使用され;
マンガン触媒は、
の構造を有し、約0.0002当量〜約0.001当量の範囲の量で使用され;および
DBUは、約0.1当量〜約0.5当量の範囲の量で使用される)
による工程1〜4を含む方法を提供する。
CDIは、約2.0当量の量で使用され;
モルホリンは、約1.5当量の量で使用され;
2−ブロモプロペンは、約3.0当量の量で使用され;
過酸化水素は、約2.0当量の量で使用され;
マンガン触媒は、
の構造を有し、かつ約0.001当量の量で使用され;および
TBDは、約0.1当量の量で使用される)
による工程1〜4を含む方法を提供する。
PGは、t−ブトキシカルボニルおよびカルボキシベンジルから選択される保護基であり;
R1は、CH3であり、かつR2は、−OCH3であるか、またはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し;
X−は、存在しないか、またはX−は、TFA、Cl、Br、Iおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり;
アミド工程1は、CDI、DCC、TBTU、HATU、PyBOP、TCTU、EDCI、塩化ピバロイル、イソブチルクロロホルメート、プロピルホスホン酸無水物およびN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)から選択される酸活性化剤と、(CH3)NH(OCH3)およびモルホリンから選択される塩基性アミンとの使用を含み;
グリニャール工程2は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Mgおよび2−ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含み;
エポキシ化工程3は、酸化剤およびマンガン触媒の使用を含み、マンガン触媒は、
の構造を有し;
エピマー化工程4は、塩基の使用を含み;および
脱保護工程5は、触媒または酸の使用を含む)
によるプロセスによって調製される化合物またはX−が存在する場合のその薬学的に許容される塩を提供する。
の構造を有する)
によるプロセスによって調製される化合物4aを提供する。
CDIは、約1.0当量〜約2.5当量の範囲の量で使用され;
モルホリンは、約1.2当量〜約2.0当量の範囲の量で使用され;
2−ブロモプロペンは、約1.5当量〜約3.5当量の範囲の量で使用され;
過酸化水素は、約1.5当量〜約3.0当量の範囲の量で使用され;
マンガン触媒は、
の構造を有し、かつ約0.0002当量〜約0.001当量の範囲の量で使用され;および
TBDは、約0.01当量〜約0.1当量の範囲の量で使用される)
によるプロセスによって調製される化合物4aを提供する。
CDIは、約2.0当量の量で使用され;
モルホリンは、約1.5当量の量で使用され;
2−ブロモプロペンは、約3.0当量の量で使用され;
過酸化水素は、約2.0当量の量で使用され;
マンガン触媒は、
の構造を有し、かつ約0.001モル当量の量で使用され;および
TBDは、約0.1当量の量で使用される)
によるプロセスによって調製される化合物4aを提供する。
以下の定義は、本明細書で使用される用語および本明細書に記載される本発明の範囲の理解をさらに補助するであろう。
一般的なスキームおよび実施例を含めて、本明細書全体を通して使用される以下の略語の意味は、以下の通りである。
ACN アセトニトリル
Boc t−ブトキシカルボニル
cbz カルボキシベンジル
CDI カルボニルジイミダゾール(酸活性化剤)
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン;メチレンジクロリド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq、equiv 当量(モル)
EtOAc 酢酸エチル
g.gm グラム
HOAc 酢酸
IPAc 酢酸イソプロピル
MeOH メタノール
mL、ml ミリリットル
Mg マグネシウム
Mn マンガン
mpk、mg/kg キログラム当たりのミリグラム
RT、rt 室温
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
tBuOH t−ブタノール;t−ブチルアルコール
THF テトラヒドロフラン
以下のカルフィルゾミブプロドラッグ化合物は、本発明の代表的な実施例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されることを意図するものではない。
工程1:(S)−tert−ブチル(4−メチル−1−モルホリノ−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメート
出発物質(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルペンタン酸一水和物(Boc−Leu−OH・H2O;1.0当量)を反応容器に仕込んだ。酢酸イソプロピル(Boc−Leu−OH・H2O 1gm当たり8ml)を容器に加え、混合物を15℃〜25℃で撹拌し、Boc−Leu−OH・H2Oを溶解させた。次に溶液を−10℃〜−5℃に冷却した。溶液温度を−10℃〜0℃に維持しながら、5〜30分かけてピバル酸(1.0eq)を溶液に加えた。混合物を20〜40分間撹拌した。混合物を−10℃〜−5℃に冷却し、モルホリン(1.1eq)を10〜30分かけて加え、その間に反応温度を−10℃〜0℃に維持した。混合物を−5℃〜0℃で30〜60分間撹拌し、その後、15〜25℃に加温した。次いで、温度を15〜30℃に維持しながら、H2SO4の1モル溶液(1gmのboc−Leu−OH,H2O当たり0.8ml;0.2eq)を5〜30分かけて加えた。混合物を15〜30分間撹拌し、その後、水層を除去する。温度を15〜30℃に維持しながら、NaOHの1モル溶液(boc−Leu−OH・H2O 1gm当たり4.4ml;1.1eq)を5〜30分かけて加えた。混合物を15〜30分間撹拌し、その後、水層を除去した。温度を15〜30℃に維持しながら、水(boc−Leu−OH・H2O 1gm当たり5ml)を5〜30分かけて加えた。混合物を15〜30分間撹拌し、その後、水層を除去する。酢酸イソプロピル溶液を真空下で3〜4容量に濃縮し、次いでヘプタン(1gm当たり4mL)を5〜15分間かけて加えた。混合物を真空下で3〜4容量に濃縮し、その後、ヘプタン(1gm当たり4mL)を5〜15分間かけて加えた。混合物を真空下で再び3〜4容量に濃縮し、その後、ヘプタン(1gm当たり4mL)を5〜15分間かけて加えた。この共沸工程を、残留酢酸イソプロピルが<1%となるまで繰り返した(GC分析による)。次いで、内容物を約1容量のヘプタンまで蒸留し、その後、THF(1gm当たり3mL)を加え、15〜25℃で保存するかまたは工程2で使用した。収率:90%(HPLC分析に基づく)
THF(1gm当たり3mL)およびヘプタン(1gm当たり1mL)に溶解した(S)−tert−ブチル(4−メチル−1−モルホリノ−オキソペンタン−2−イル)カルバメート(1.0eq)を反応容器に仕込み、これを窒素ガスでフラッシュした。THF(1gm当たり3mL)およびヘプタン(1gm当たり1mL)を加え、溶液をモルホリノ出発物質1gm当たり合計8mLとした。マグネシウム粉末(2.2eq;Sigma AldrichまたはAlfa Aesar)を加え、溶液を−10℃〜−5℃に冷却した。温度を−10℃〜0℃に維持しながら、i−PrMgCl(THF中、2.0M溶液;1.0eq)を反応に加えた。次に、溶液を35℃に加温し、2−ブロモプロペン(0.15eq)を加えた。温度をモニターして、約5〜10ocの発熱をもたらすグリニャール反応の開始を観察した。温度が<40℃に低下したら、残りの2−ブロモプロペン(1.56eq、合計で1.8eq)を、温度が42℃未満を維持するような速度で加えた。臭化物を完全に加えた後、溶液を30〜35℃で3時間撹拌するか、またはHPLCにより>99%の変換が観察されるまで撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、その後、−10℃〜−5℃の温度を維持しながら、−10℃〜−5℃に冷却したクエン酸(モルホリノ出発物質1gm当たり8mL、H2O中30重量/重量%)とヘプタン(1gm当たり2mL)とを含有する反応容器に加えた。クエンチ中、停滞した溶液が凝固し、ポンプの目詰まりを引き起こし得るため、クエンチされていない反応溶液の撹拌を維持することが重要であった。クエンチした溶液を周囲温度まで加温し、15〜30分間撹拌し、水層を除去した。温度を15〜30℃に維持しながら、水(1gm当たり5mL)を5〜30分かけて加えた。この混合物を15〜30分間撹拌し、水層を除去した。SiO2(2gm/gm、60μm 70〜230メッシュ)を溶液に加え、このスラリーを15〜30分間撹拌した。次いで、スラリーを、SiO2の湿潤パッド(2gmのSiO2/1gmのモルホリノ出発物質)を通して濾過し、ヘプタン中の2%IPAc(1gm当たり10mL)で洗浄した。この溶液を濃縮して中間体1を得、これを後の使用のために貯蔵するか、または次の工程で直ちに使用した。収率:83%(HPLC分析に基づく)。上記のモルホリノ中間体を生成するこの方法は、以前の方法の体積を50体積から25体積に減少させ、精製のための単調で時間のかかるカラムクロマトグラフィーをシリカゲルプラグ濾過で置き換えたために効率的である。実施例1の生成物をBoc−L−Leu一水和物から単離し、2工程後の分析収率は、75%であった。
工程1:(R)−tert−ブチル(4−メチル−1−モルホリノ−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメートの合成
(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルペンタン酸一水和物(1.0equiv)のTHF(2.5mL/gm)溶液を真空下で濃縮し、残留水を除去した。メチルtert−ブチルエーテル(5mL/gm)を加え、この溶液を0℃に冷却した。メチルtert−ブチルエーテル(3mL/gm)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.2equiv)のスラリーを、反応温度が≦5℃を維持する速度で反応に加え、この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物にモルホリン(1.5equiv)を、反応温度が≦10℃を維持する速度で加え、この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。塩化水素の1M水溶液(3.5mL/gm)を加え、この二相混合物を20℃に加温し、15分間撹拌した。層を分離し、底部の水層を除去した。有機層を塩化水素の1M水溶液(1.5mL/gm)、重炭酸ナトリウムの8重量%水溶液(1mL/gm)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(3mL/gm)で順次洗浄した。(R)−tert−ブチル(4−メチル−1−モルホリノ−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメートを含有する有機溶液を真空下で濃縮して残留水を除去し、メチルtert−ブチルエーテル(5mL/gm)に溶解して化合物1aを得、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した。収率:99%(HPLC分析に基づく)
1H NMR(400MHz CDCl3):5.26(d,J=8.9Hz,1H),4.62(m,1H),3.45−3.72(m,8H),1.71(m,1H),1.42(m,11H),0.96(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.5Hz,3H)
C15H29N2O4(M+H)+の計算によるm/z、301.2127は、HRMS(ESI−TOF)では301.2126であった。
窒素ガスでフラッシュした反応器に、削り状Mg(2.1equiv)、(R)−tert−ブチル(4−メチル−1−モルホリノ−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメートを含有する工程1からの溶液、およびTHF(3mL/gm)を仕込んだ。このスラリーを0℃に冷却し、イソプロペニル塩化マグネシウム(THF中1.9M溶液、0.9eq)を反応温度が≦10℃を維持する速度で加えた。その後、この反応混合物を40℃に加温し、2−ブロモプロペン(0.2eq)を加えてグリニャール生成を開始させた。初期発熱(約5〜10℃)の消失後、2−ブロモプロペン(1.8equiv)を少量ずつ(0.3eqずつ)加えて反応温度を≦50℃に維持した。反応混合物を40℃で>2時間撹拌し、20℃に冷却し、その後、反応温度を≦5℃に維持する速度で、クエン酸(9mL/gm)およびメチルtert−ブチルエーテル(5mL/gm)の25重量%水溶液を含む別の予冷(0℃)した容器に加えた。この二相混合物を20℃に加温し、層を分離させ、下部の水層を除去した。有機層を水(5mL/gm)、重炭酸ナトリウムの8重量%水溶液(5mL/gm)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(5mL/gm)で順次洗浄した。(R)−tert−ブチル(2,6−ジメチル−3−オキソヘプト−1−エン−4−イル)カルバメートを含有する有機溶液を真空下で濃縮し、アセトニトリル(10mL/gm)に溶解して化合物2aを得、さらなる精製を行わずにこれを次の工程で使用した。収率:85%(HPLC分析に基づく)
1H NMR(400MHz CDCl3):1H NMR(400MHz,CDCl3)6.09(s,1H),5.89(s,1H),5.10(m,2H),1.91(s,3H),1.74(m,1H),1.49(m,1H),1.44(s,9H),1.34(m,1H),1.01(d,J=6.5Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)
C14H25NNaO3(M+Na)+の計算によるm/z、278.1732は、HRMS(ESI−TOF)では278.1731であった。
工程2からの(R)−tert−ブチル(2,6−ジメチル−3−オキソヘプト−1−エン−4−イル)カルバメート(1.0eq)のACN(10mL/gm)溶液を含む反応器にマンガン触媒(0.0004eq)およびHOAc(5.0eq)を加えた。反応混合物を−20℃に冷却し、過酸化水素の50重量%水溶液(2.0eq)を、反応温度が≦−10℃を維持する速度で加えた。この反応混合物を−20℃で2時間撹拌し、5℃に加温し、重亜硫酸ナトリウムの25重量%水溶液(3.7equiv)でクエンチした。この二相混合物を20℃に加温し、層を分離させ、下部の水層を除去した。有機溶液を真空下で濃縮し、イソプロパノール(4mL/gm)に溶解した。水(6mL/gm)を2時間かけて加え、得られた白色スラリーを5℃に冷却し、濾過して、tert−ブチル((R)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメート(化合物3a)を白色結晶質固体(収率77%)として得た。
1H NMR(400MHz CDCl3):4.88(m,1H),4.58(m,1H),3.04(d,J=5.1Hz,1H),2.86(d,J=5.1Hz,1H),1.71(m,1H),1.56(s,3H),1.44(s,9H),1.36(m,2H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)
C14H25NNaO4(M+Na)+の計算によるm/z、294.1681は、HRMS(ESI−TOF)では294.1680であった。
メチルtert−ブチルエーテル(10mL/gm)中のtert−ブチル((R)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメート(1.0eq)の20℃溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.20eq)を仕込んだ。この反応混合物を20℃で12時間撹拌し、次いで重硫酸ナトリウムの5重量%水溶液(0.50eq)で洗浄した。層を分離し、底部の水層を除去した。有機層を水(5mL/gm)で洗浄し、真空下で濃縮し、N−メチルピロリジノン(5mL/gm)に溶解した。N−メチルピロリジノン/水(1:1v/v、5mL/gm)中のtert−ブチル((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメート(0.05equiv)の予冷(5℃)したスラリーに有機溶液および水(5mL/gm)を同時に加えてスラリーを生成し、これを濾過して化合物4a、tert−ブチル((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメートを白色結晶質固体(収率84%)として得た。
1H NMR(400MHz CDCl3):4.86(d,J=8.5Hz,1H),4.31(m,1H),3.29(d,J=4.9Hz,1H),2.88(d,J=5.0Hz,1H),1.72(m,1H),1.51(s,3H),1.48(m,1H),1.41(s,9H),1.17(m,1H),0.96(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)
C14H25NNaO4(M+Na)+の計算によるm/z、294.1681は、HRMS(ESI−TOF)では294.1681であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20(bs,3H),4.05(dd,J=9.7,3.2Hz,1H),3.13(d,J=4.4Hz,1H),2.95(4.5Hz,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.57(m,4H),1.00(dd,J=6.5,2.4Hz,6H)
C9H18NO2(M+H)+の計算によるm/z、172.1338は、HRMS(ESI−TOF)では172.1333であった。
スキーム4
(2R,2’R)−2,2’−ビピロリジンL−タータレート三水和物(1.0equiv、市販されている)のACN(15ml/g)溶液(20℃)に2−(クロロメチル)−1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.0equiv)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.10equiv)および炭酸ナトリウム(8.0equiv)を加え、次いでこの反応混合物を55℃に加熱した。55℃で20時間エージングした後、反応混合物を20℃に冷却し、celiteパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた油をDCM(20ml/g)に溶解し、NaOH(20ml/g)の1M水溶液で洗浄した。水層をDCM(2×10ml/g)で抽出し、有機層を一緒にして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10ml/g)およびNaClの飽和水溶液(10ml/g)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、(2R,2’R)−1,1’−ビス((1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,2’−ビピロリジンを油として>95%の質量回収率で得た。この粗油を、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO))7.54(m,4H),7.18(m,4H),4.32(m,6H),3.53(m,2H),2.86(m,2H),2.63(m,2H),2.21(m,2H),1.86−1.45(m,8H),1.33(t,J=7.1Hz,6H)
C28H37N6(M+H)+の計算によるm/z、457.3080は、HRMS(ESI−TOF)では457.3086であった。
(2R,2’R)−1,1’−ビス((1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,2’−ビピロリジン(1.0equiv)のACN(5ml/g)溶液(20℃)に、マンガンビス(トリフルオロメタンスルホネート)(1.0equiv)のACN(5ml/g)溶液を予め調製して加えた。得られたスラリーを20℃で20時間エージングし、0℃に冷却し、次いで濾過した。フィルターケーキをACN(2×2ml/g)で洗浄して、白色結晶質固体としてMn錯体を生成した(収率35%)。C29H36F3MnN6O3S(M−OTf)+の計算によるm/z、660.1902は、HRMS(ESI−TOF)では660.1913であった。
実施例2の化合物2aを調製する刊行文献のエポキシ化方法は、化合物2aのエノン置換パターンとの適合性を欠く手順を使用していた。第一に、2aにおけるオレフィンの電子不足の性質は、求核的エポキシ化法を必要とする。これは、Jacobsen、SharplessおよびShiのエポキシ化など、より一般的に選択される不斉エポキシ化方法を排除する。さらに、化合物2aのケトンを取り囲む立体の大きさは、イミニウムイオン触媒作用に対して課題を提示する。その触媒作用は、エナールの不斉エポキシ化の有望なアプローチであるとわかっているものである(例えば、Bonzic,B.P et al,Org Lett.2010,12,5434−5437を参照されたい)。ルイス酸触媒作用(Hinch,M.et al.J.Mol.Catal.2006,251,123−128;Nemoto,T.et al.J.Am.Chem.Soc.2001,123,2725−2732を参照されたい)およびチオ尿素に基づく活性化法もこの理由により困難であった。相間移動触媒作用の手順(例えば、Lifchits,O.et al.J.Am.Chem.Soc.2013,135,6677−6693を参照されたい)は、低転化率または不安定なアミノ酸側鎖のエピマー化の問題があった。
Claims (26)
- 化合物A
PGは、t−ブトキシカルボニル(Boc)およびカルボキシベンジル(cbz)から選択される保護基であり;
R1は、CH3であり、かつR2は、−OCH3であるか、またはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し;
X−は、存在しないか、またはX−は、TFA、Cl、Br、Iおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり;
前記アミド工程1は、酸活性化剤と、(CH3)NH(OCH3)およびモルホリンから選択される塩基性アミンとの使用を含み;
前記グリニャール工程2は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Mgおよび2−ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含み;
前記エポキシ化工程3は、酸化剤およびマンガン触媒の使用を含み;
前記エピマー化工程4は、塩基の使用を含み;および
前記脱保護工程5は、触媒または酸の使用を含む)
による工程1〜5を含む方法。 - PGは、bocである、請求項1に記載の方法。
- PGは、ベンジルである、請求項1に記載の方法。
- アミド工程1は、モルホリンと、CDI、DCC、TBTU、HATU、PyBOP、TCTU、EDCI、塩化ピバロイル、イソブチルクロロホルメート、プロピルホスホン酸無水物、トリフェニルホスフィンおよびN,N−ジイソプロピルカルボジイミドから選択される酸活性化剤との使用を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミド工程1で使用される活性化剤は、CDIである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリニャール工程2は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Mgおよび2−ブロモプロペンの使用を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エポキシ化工程3で使用される前記酸化剤は、過酸化水素、過酢酸、t−BuOOHおよびPhIOである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エポキシ化工程3で使用される前記酸化剤は、過酸化水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エピマー化工程4で使用される前記塩基は、DBU、トリアザビシクロデセン(TBD)、ピロリジン、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エピマー化工程4で使用される前記塩基は、DBUである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エピマー化工程4で使用される前記塩基は、TBDである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- アルコール溶媒または塩基溶媒への切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- メタノール、イソプロパノールまたはN−メチルピロリジノンへの切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マンガン触媒は、出発物質化合物2aのモル数に対して約0.0001〜約0.002モル当量の範囲の量で使用される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マンガン触媒は、前記出発物質化合物2aのモル数に対して約0.0002〜約0.001モル当量の範囲の量で使用される、請求項1〜17および19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マンガン触媒は、出発物質2または前記出発物質2aのモル数に対して約0.001モル当量の量で使用される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒交換は、前記グリニャール工程と前記エポキシ化工程との間でのACNからメタノールへの切り替えを含む、請求項14、15、20および21のいずれか一項に記載の方法。
- メタノール、イソプロパノールまたはN−メチルピロリジノンへの切り替えを伴う溶媒交換をさらに含む、請求項1〜13および16〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 構造5
PGは、t−ブトキシカルボニルおよびカルボキシベンジルから選択される保護基であり;
R1は、CH3であり、かつR2は、−OCH3であるか、またはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と共にモルホリン環を形成し;
X−は、存在しないか、またはX−は、TFA、Cl、Br、Iおよびメシラートから選択される付加塩アニオンであり;
前記アミド工程1は、CDI、DCC、TBTU、HATU、PyBOP、TCTU、EDCI、塩化ピバロイル、イソブチルクロロホルメート、プロピルホスホン酸無水物およびN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)から選択される酸活性化剤と、(CH3)NH(OCH3)およびモルホリンから選択される塩基性アミンとの使用を含み;
前記グリニャール工程2は、イソプロピルマグネシウムクロリド、Mgおよび2−ブロモプロペンまたはイソプロペニルマグネシウムブロミドの使用を含み;
前記エポキシ化工程3は、酸化剤およびマンガン触媒の使用を含み、前記マンガン触媒は、
の構造を有し;
前記エピマー化工程4は、塩基の使用を含み;および
前記脱保護工程5は、触媒または酸の使用を含む)
によるプロセスによって調製される化合物またはX−が存在する場合のその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662371686P | 2016-08-05 | 2016-08-05 | |
US62/371,686 | 2016-08-05 | ||
US201762536862P | 2017-07-25 | 2017-07-25 | |
US62/536,862 | 2017-07-25 | ||
PCT/US2017/045274 WO2018027021A1 (en) | 2016-08-05 | 2017-08-03 | Synthesis of (s)-2-amino-4-methyl-1-((r)-2-methyloxirane-2-yl)-pentan-1-one and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019525945A true JP2019525945A (ja) | 2019-09-12 |
JP7229912B2 JP7229912B2 (ja) | 2023-02-28 |
Family
ID=59593230
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019506144A Active JP7229912B2 (ja) | 2016-08-05 | 2017-08-03 | (s)-2-アミノ-4-メチル-1-((r)-2-メチルオキシラン-2-イル)-ペンタン-1-オンおよびその薬学的に許容される塩の合成 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11708341B2 (ja) |
EP (1) | EP3494108B1 (ja) |
JP (1) | JP7229912B2 (ja) |
KR (1) | KR102482663B1 (ja) |
CN (1) | CN109641863B (ja) |
AU (1) | AU2017306546B2 (ja) |
BR (1) | BR112019002191A2 (ja) |
CA (1) | CA3032963A1 (ja) |
CL (1) | CL2019000294A1 (ja) |
CO (1) | CO2019001139A2 (ja) |
CR (1) | CR20190113A (ja) |
CY (1) | CY1124363T1 (ja) |
DK (1) | DK3494108T3 (ja) |
ES (1) | ES2842575T3 (ja) |
HU (1) | HUE051980T2 (ja) |
IL (1) | IL264549B (ja) |
JO (1) | JOP20190016B1 (ja) |
LT (1) | LT3494108T (ja) |
MX (1) | MX2019001459A (ja) |
PE (1) | PE20190404A1 (ja) |
PH (1) | PH12019500232A1 (ja) |
PL (1) | PL3494108T3 (ja) |
PT (1) | PT3494108T (ja) |
SG (2) | SG11201900991UA (ja) |
SI (1) | SI3494108T1 (ja) |
TN (1) | TN2019000028A1 (ja) |
UA (1) | UA125648C2 (ja) |
WO (1) | WO2018027021A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201900717B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114195741A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-03-18 | 南京格亚医药科技有限公司 | 一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010540637A (ja) * | 2007-10-04 | 2010-12-24 | オニキス セラピューティクス, インク. | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製 |
CN104230857A (zh) * | 2014-08-19 | 2014-12-24 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7232818B2 (en) | 2004-04-15 | 2007-06-19 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
US20050256324A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Proteolix, Inc. | Synthesis of amino acid keto-epoxides |
JP2006028154A (ja) | 2004-06-14 | 2006-02-02 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性化合物の製造方法 |
HUE027850T2 (en) | 2004-12-07 | 2016-11-28 | Onyx Therapeutics Inc | Preparation for proteasome inhibition |
ES2617560T3 (es) | 2008-10-21 | 2017-06-19 | Onyx Therapeutics, Inc. | Combinación del inhibidor del proteasoma de epoxicetona peptídica carfilzomib con melfalán para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple |
US20130303482A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Onyx Therapeutics, Inc. | Cylodextrin Complexation Methods for Formulating Peptide Proteasome Inhibitors |
EP2869820A4 (en) | 2012-07-09 | 2016-02-17 | Onyx Therapeutics Inc | PRODRUGS OF PEPTIDEPOXIDE KETONE PROTEASE INHIBITORS |
US10022326B2 (en) | 2012-07-18 | 2018-07-17 | Onyx Therapeutics, Inc. | Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors |
DE102013104003B3 (de) | 2013-04-19 | 2014-03-13 | Glatt Systemtechnik Gmbh | Vorrichtung zum Einbringen einer definierten Menge eines zweiten Pulvers in einen Prozessbehälter |
-
2017
- 2017-08-03 EP EP17751954.3A patent/EP3494108B1/en active Active
- 2017-08-03 UA UAA201902137A patent/UA125648C2/uk unknown
- 2017-08-03 CN CN201780048527.3A patent/CN109641863B/zh active Active
- 2017-08-03 PT PT177519543T patent/PT3494108T/pt unknown
- 2017-08-03 CA CA3032963A patent/CA3032963A1/en active Pending
- 2017-08-03 MX MX2019001459A patent/MX2019001459A/es unknown
- 2017-08-03 CR CR20190113A patent/CR20190113A/es unknown
- 2017-08-03 SI SI201730575T patent/SI3494108T1/sl unknown
- 2017-08-03 KR KR1020197006357A patent/KR102482663B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-03 ES ES17751954T patent/ES2842575T3/es active Active
- 2017-08-03 WO PCT/US2017/045274 patent/WO2018027021A1/en unknown
- 2017-08-03 SG SG11201900991UA patent/SG11201900991UA/en unknown
- 2017-08-03 PE PE2019000337A patent/PE20190404A1/es unknown
- 2017-08-03 DK DK17751954.3T patent/DK3494108T3/da active
- 2017-08-03 TN TNP/2019/000028A patent/TN2019000028A1/en unknown
- 2017-08-03 AU AU2017306546A patent/AU2017306546B2/en active Active
- 2017-08-03 BR BR112019002191-4A patent/BR112019002191A2/pt active Search and Examination
- 2017-08-03 JO JOP/2019/0016A patent/JOP20190016B1/ar active
- 2017-08-03 SG SG10201912268UA patent/SG10201912268UA/en unknown
- 2017-08-03 JP JP2019506144A patent/JP7229912B2/ja active Active
- 2017-08-03 LT LTEP17751954.3T patent/LT3494108T/lt unknown
- 2017-08-03 US US16/327,079 patent/US11708341B2/en active Active
- 2017-08-03 HU HUE17751954A patent/HUE051980T2/hu unknown
- 2017-08-03 PL PL17751954T patent/PL3494108T3/pl unknown
-
2019
- 2019-01-30 IL IL264549A patent/IL264549B/en unknown
- 2019-01-31 PH PH12019500232A patent/PH12019500232A1/en unknown
- 2019-02-04 CL CL2019000294A patent/CL2019000294A1/es unknown
- 2019-02-04 ZA ZA2019/00717A patent/ZA201900717B/en unknown
- 2019-02-07 CO CONC2019/0001139A patent/CO2019001139A2/es unknown
-
2021
- 2021-01-27 CY CY20211100067T patent/CY1124363T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010540637A (ja) * | 2007-10-04 | 2010-12-24 | オニキス セラピューティクス, インク. | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製 |
CN104230857A (zh) * | 2014-08-19 | 2014-12-24 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BIN WANG; ET AL: "MANGANESE CATALYSTS WITH C1-SYMMETRIC N4 LIGAND FOR ENANTIOSELECTIVE EPOXIDATION OF OLEFINS", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, JPN5019006876, 24 April 2012 (2012-04-24), pages 6750 - 6753, ISSN: 0004543976 * |
JIANKANG ZHANG; ET AL: "DESIGN, SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF PEPTIDYL EPOXYKETONE PROTEASOME 以下備考", CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN, vol. VOL:84, NR:5, JPN5019006875, 3 June 2014 (2014-06-03), GB, pages 497 - 504, ISSN: 0004543975 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2019043724A1 (en) | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (S) -2- (2- (BENZOFURAN-6-CARBONYL) -5,7-DICHLORO-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE-6-CARBOXAMIDO) -3- (3) - (METHYLSULFONYL) PHENYL) PROPANOIC AND POLYMORPHS THEREOF | |
EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
JP2017008075A (ja) | 鏡像異性的に純粋なアミン | |
WO1999058513A1 (fr) | Nouveaux intermediaires et procedes de preparation de derives d'acide octanoique optiquement actif | |
JP7229912B2 (ja) | (s)-2-アミノ-4-メチル-1-((r)-2-メチルオキシラン-2-イル)-ペンタン-1-オンおよびその薬学的に許容される塩の合成 | |
JP4800205B2 (ja) | 五環性タキサンの製造方法 | |
WO1998007687A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING β-AMINO-α-HYDROXY ACID DERIVATIVES | |
JP2009286779A (ja) | α−フルオロ−β−アミノ酸類の製造方法 | |
NZ789592A (en) | Synthesis of (s)-2-amino-4-methyl-1-((r)-2-methyloxirane-2-yl)- pentan-1-one and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
JP6627653B2 (ja) | カルボン酸チオエステルの製造方法 | |
EA041122B1 (ru) | Синтез (s)-2-амино-4-метил-1-((r)-2-метилоксиран-2-ил)пентан-1-она и его фармацевтически приемлемых солей | |
JP5704763B2 (ja) | トランス−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸誘導体の製造 | |
Haiouani et al. | Expeditious Preparation of N-Fmoc 2-Aminoethanesulfonyl Chlorides with Functionalized 1-Substituents | |
KR101881918B1 (ko) | 아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법 | |
JP2008503452A (ja) | 無水アルキルホスホン酸類でのアルデヒドオキシム類から水の脱離によるニトリル類の製造方法 | |
KR102667024B1 (ko) | 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법 | |
JP2022163759A (ja) | 3-ヒドロキシ-2-ピラジンカルボキサミドの製造方法及びそれに適した組成物、並びに2-アミノマロンアミドの製造方法 | |
JP2005132746A (ja) | ピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体 | |
JP2010215557A (ja) | シクロヘキセンカルボン酸エステル化合物の製造方法 | |
JP2003508511A (ja) | 置換シクロペンテン、その調製、およびキラル骨格のためのその使用 | |
Shibuya et al. | Stereoselective Synthesis of Natural Products via Cationic and Radical Intermediates | |
Derrien | Palladium catalysed carbonylation of terminal alkenes to alpha, beta-unsaturated esters & Allylic CH functionalisation of unsaturated hydrazine carboxylates to vinyl isoxasolidines | |
JPH08208530A (ja) | フタルイミド化合物のフタロイル基の除去方法 | |
EP1692119A1 (en) | Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors | |
JP2001199949A (ja) | 光学活性体の合成法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190208 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200731 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210610 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220412 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221011 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230117 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230215 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7229912 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |