KR102482663B1 - (s)-2-아미노-4-메틸-1-((r)-2-메틸옥시란-2-일)-펜탄-1-온 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 - Google Patents

(s)-2-아미노-4-메틸-1-((r)-2-메틸옥시란-2-일)-펜탄-1-온 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 구조의 화합물 5, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 방법을 제공한다.
[화학식 5]
Figure 112020081313248-pct00061

화합물 5, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 카필조밉의 합성에서 중요한 중간체이다. 본 발명은 본 발명의 에폭시드화 단계에서 사용될 수 있는 유용한 망간 촉매의 제조 방법을 추가로 제공한다.

Description

(S)-2-아미노-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-펜탄-1-온 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성
관련 출원
본 출원은 2016년 8월 05일에 출원된 미국 특허 가출원 62/371,686의 이익 및 2017년 7월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 62/536,862의 이익을 청구하며, 이 두 명세서의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 카필조밉의 합성에 유용한 중간체, (S)-2-아미노-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)펜탄-1-온을 제조하기 위한 개선되고, 효율적인, 확장 가능한 방법에 대한 것이다.
Kyprolis®로도 알려져 있는 카필조밉은 구성적 프로테오좀 및 면역프로테오좀에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 테트라펩타이드 에폭시 케톤 프로테오좀 억제제이다. 보다 구체적으로, 친전자성 에폭시케톤 탄두(warhead)가 프로테오좀 단백질의 β5 서브유닛의 촉매성 트레오닌 잔기에 결합한다. 카필조밉은 다발 골수종의 치료를 위한 인간에서의 사용이 승인되었다. 카필조밉 및 카필조밉의 다양한 제조 방법은 US 특허 공개공보 US20050245435, US20140105921 및 PCT 특허 출원 공개공보 WO2006017842, WO2009045497, WO2014169897, WO2013169282, WO2014011695, WO2006063154, WO2014015016, 및 WO2010048298에 기재되어 있으며, 각각의 명세서는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
카필조밉의 합성에서 사용될 수 있는 하나의 중간체는 하기 화학식의 화합물 5, 또는 X-가 존재하는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 5]
Figure 112019021889114-pct00001
화합물 5는 화학명 (S)-2-아미노-4-메틸-1-((R)-(2-메틸옥시란-2-일)펜탄-1-온(ChemBioDraw Ultra 소프트웨어, version 12.0에 의해 명명됨)을 갖는다. 예일(Yale)의 Sin 및 동료들은 에폭소마이신의 합성에서 이러한 중간체를 사용하였다(N. Sin et al., Bioorg. Med Chem. Letters, 9 2283-2288, 1999). 이들은 Boc-류신-weinreb 아미드 9로 시작하여 이 중간체를 합성하였고, 대응하는 α,β-불포화 케톤 10을 생성하는 다단계 합성을 통해 진행하여, 마지막으로 산화제로 과산화수소를 사용하는 이중 결합의 에폭시드화로, 아래 도식적으로 나타낸 바와 같이 1.7:1 비로 11a와 11b의 혼합물을 산출하였다(또한, Sin의 문헌에서 2285페이지, 반응식 1을 참고한다).
Figure 112019021889114-pct00002
화합물 11a 및 11b는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 화합물 11a의 Boc 보호기는 산, 예컨대 트리플루오로아세트산(TFA)으로 제거되어 요망되는 에폭시드 중간체 (S)-2-아미노-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)펜탄-1-온을 TFA 염으로 제공한다.
특허 공개 WO2009045497은 화합물 10(상기)을 산물 11a 및 11b의 1:1 혼합물로 전환하기 위해 공용매, 예컨대 피리딘, 아세토니트릴, DMF, DMSO, N-메틸피롤리디논(NMP), DMA, THF 및 니트로메탄의 존재 하에, 산화제로 수성 칼슘 하이포클로라이트 또는 수성 나트륨 하이포클로라이트(표백제)를 사용하는 Boc 또는 다른 아미노-보호 에폭시케톤 중간체 11a(상기 나타낸 Boc 보호 아민)의 합성을 기재한다.
US 특허 공보 US20050256324는 아미노산 에폭시케톤의 합성, 특히 중간체 5의 합성을 기재한다. 상기 공보는 중간체 5가 예시된 바와 같이, 카복시벤질(cbz) 보호 아미노-α,β-불포화 케톤 20(아래의 반응식 참고)으로부터 대응하는 카복시벤질 보호 아미노 에폭시케톤 23a로 제조될 수 있음을 교시한다:
Figure 112019021889114-pct00003
화합물 23a 및 23b는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 혼합물로부터 분리될 수 있고(21a:21b의 9:1 혼합물이 분리 없이 운반될 수 있다는 가정 하에), 화합물 23a의 아민 보호 카복시벤질기는 요망되는 에폭시드 중간체 (S)-2-아미노-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)펜탄-1-온(23a)을 자유 염기로 제공하기 위해 공지된 통상적 방법, 예컨대 적합한 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐으로의 수소화를 사용해서 제거된다.
US 특허 공개공보 US20050256324는 또한 중간체 23a가 각각 산화제로, 디클로로메탄(DCM) 중 메타클로로퍼벤조산(mCPBA) 또는 디메틸설폭시드(DMSO) 또는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 중 Dess-Martin 퍼요오디난을 DCM 중 4-메틸모르폴린-N-옥시드(NMO)와 함께 사용하여 대안적으로 제조될 수 있는 방법을 개시한다. 이전에 교시된 VO(acac)2 산화제(상기 나타냄)를 제제로서 이들로 대체하는 mCPBA 방법이 기재되었다.
보다 최근 공보(Wang, B et al, Chemistry European Journal, 18, 6750-6753, 2012)는 올레핀을 에폭시드로 거울상선택적으로 전환하기 위한 망간 촉매의 용도를 개시한다. 이는 에폭소마이신 및 카필조밉의 에폭시드 중간체의 제조에 대한 상기 기법의 적용을 추가로 언급한다. 보다 구체적으로, Boc-L-Leu-OH로 시작하여, 상기 참고문헌은 대응하는 에폭시케톤 중간체가 산화제로 과산화수소를 사용하여 요망되지 않는 (S,S) 에폭시드 중간체 부분입체이성질체를 선호하며 7:1 부분입체이성질체 비로 제조될 수 있음을 교시한다(Wang 반응식 2 참고).
중간체 화합물 5를 제조하기 위한 이러한 절차는 중간체 5를 산출하는 방법이지만(상기 나타냄), 이들은 그다지 실용적이지 않으며, 시간, 노력 및 비용 관점에서 그다지 효율적이지 않고, 별로 효과적이지도 않다. 따라서, 이들 방법은 상업적인 완제 의약품 카필조밉의 세계적 제조 및 판매를 위한 중간체 5의 제조를 위해 최적이 아니다. 예를 들어, Sin의 문헌에서 교시된 방법은 고발화성 시약(t-BuLi) 및 냉동 반응 조건(-78℃)을 이용하며 중간체 11a의 최적 전체 수율보다 낮은 수율을 야기한다. 최종 에폭시드화 단계는 부분입체이성질체의 혼합물(1.7:1)을 함유하는 전체 76% 산물 수율을 제공하여 요망되는 산물을 단리하기 위해 시간 소모적이고 고비용인 컬럼 크로마토그래피 분리를 필요로 한다. 대규모 제조 시, 이러한 컬럼 크로마토그래피는 환경 비친화적인 대량의 용매 폐기물을 생성할 것이다. 따라서, Sin의 문헌에서 교시된 방법으로부터의 잘못된, 요망되지 않는 입체화학을 갖는 요망되지 않고 사용 불가능한 35~40% 반응 산물은, 전체 비용을 증가시키고 폐기 비용과 환경에 대한 잠재적인 유해성을 부가하는 화학 폐기물의 원인이 된다.
US20050256324에서 교시된 방법은 Sin의 문헌에서 교시된 방법보다 많은 단계로 구성되며 고가의 시약을 이용한다. 상기 방법은 대응하는 알코올을 제공하기 위해 환경 비친화적이고 고비용인 보란 및 세륨 촉매를 사용하는 추가적인 케톤 환원 단계를 통해 진행된다. 9:1 비의 요망되는 부분입체이성질체 22a 대 요망되지 않는 부분입체이성질체 22b에도 불구하고, 부분입체이성질체 혼합물의 하이드록실기를 대응하는 케톤으로 산화시키기 위해서는 또 다른 반응을 수행해야 한다. 상기 방법은 케톤을 효과적으로 환원시킨 후 그 케톤을 재-산화시킨다. 따라서, 부분입체선택성이 Sin의 문헌에 비해 개선될 수 있지만, 상기 방법은 합성적으로 비효율적이므로 연관된 비용, 시간, 폐기물 생성 및 생산 노동을 증가시킨다.
WO2009045497에서 교시된 방법은 에폭시드화 반응을 달성하기 위해 표백제를 이용하여 인접한 케톤의 비효율적인 환원/산화 사이클을 배제한다. 그러나, 상기 에폭시드화 반응은 에폭시드 탄소에서 약 1:1 비의 (R) 및 (S) 입체이성질체를 생성한다. 또한, 표백제를 이용하는 산화 반응은 특히, 더 큰 제조 규모로 수행되는 경우, 잠재적인 안전성에 유해한 정도로 발열 반응이다. 이 때문에, 상기 방법은 요망되는 입체이성질체 산물을 단리하기 위해 고비용이고 시간 소모적인 크로마토그래피 분리 및 재-결정화를 필요로 하여, 상당한 폐기물을 생성한다.
Wang의 문헌에서 교시된 방법은 요망되지 않는 에폭시드 입체화학을 선호하는 부분입체선택적 에폭시드화 반응을 제공한다. 요망되는 에폭시드 부분입체이성질체는 미정제 반응 혼합물의 12%만을 차지한다. 따라서, 상기 방법의 사용은 전반적으로 저수율이며, 힘든 컬럼 크로마토그래피 단계를 필요로 하여, 시간 및 비용 증가뿐만 아니라 추가적인 화학 폐기물을 폐기해야 하는 가능성으로 이어질 것이다. 이 때문에, 문헌에서는 상업적인 완제 의약품 카필조밉의 대규모 생산을 위해 단지 별로 효율적이지 않고/않거나 최적에 미치지 못하는 에폭시드화 공정을 교시한다. 따라서, 카필조밉의 제조를 위한 핵심 중간체 5를 제조하기 위해 증가된 효율성 및 효과를 갖는 대안적인 합성 방법을 확인할 필요성이 존재한다.
본 발명은 케토-에폭시드 중간체 화합물 5 또는 X-가 존재하는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성을 위한 신규한 방법을 제공하며:
[화학식 5]
Figure 112019021889114-pct00004
이 방법은 반응식 1에 따른 단계 1~5를 포함한다:
[반응식 I]
Figure 112019021889114-pct00005
식 중,
PG는 t-부톡시카보닐(Boc) 및 카복시벤질(cbz)로부터 선택되는 보호기이며;
R1은 CH3이고 R2는 -OCH3이거나 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성하고;
X-는 부재하거나 X-는 TFA, Cl, Br, I 및 메실레이트로부터 선택되는 부가 염 음이온이고;
아미드 단계 1은 산 활성화제 및 (CH3)NH(OCH3) 및 모르폴린으로부터 선택되는 염기성 아민의 사용을 포함하고;
그리냐드(Grignard) 단계 2는 이소프로필 마그네슘클로라이드, Mg 및 2-브로모프로펜 또는 이소프로페닐마그네슘 브로마이드의 사용을 포함하고;
에폭시드화 단계 3은 산화제 및 망간 촉매의 사용을 포함하고;
에피머화 단계 4는 염기의 사용을 포함하고;
탈보호 단계 5는 촉매 또는 산의 사용을 포함한다.
본 발명은 본원에서 추가로 논의된 바와 같이, 화합물 5를 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 반응 조건 및 시약을 추가로 제공한다. 본 발명의 방법은 결합 구축 관점에서 효율적이다. 예를 들어, 여기에는 아민 보호 α,β-불포화 케톤 화합물 2가 관여되며, 요망되는 2R 에폭시드 이성질체, 예컨대 화합물 3(상기)에 나타낸 것을 강력히 선호하며, 이중 결합을 대응하는 에폭시드기로 직접 전환한다. 이 방법은 그 에폭시드화 단계 3에서 유리하게 부분입체선택적이다. 이 방법은 높은 전체 수율의 화합물 5를 생성하며, 방법이 대규모 제조 등급으로 확장될 수 있도록 한다. 본 발명은 더 적은 합성 단계를 제공하며, 부분입체이성질체 혼합물을 분리하기 위한 컬럼 크로마토그래피를 필요로 하지 않고/않거나 당분야에서 교시된 여러 다양한 방법에 비해 더 적은 화학적 및 환경적으로 유해한 폐기물 물질을 생성한다. 따라서, 본 발명은 당분야에 기재된 케토-에폭시드 중간체 화합물 5의 제조 방법과 비교할 때, 비제한적으로 시간 감소, 비용 감소, 및 폐기물 감소를 포함하는 놀랍고 예상치 못한 장점을 만들어낸다.
본 발명은 카필조밉의 합성을 위한, 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의, 케토-에폭시드 중간체 화합물 5의 신규한 제조 방법을 제공한다.
용어 "양태" 및 구현예"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명의 양태 1에서, 본 발명은 화합물 5 또는 X-가 존재하는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 5]
Figure 112019021889114-pct00006
이 방법은 반응식 1에 따른 단계 1~5를 포함한다:
[반응식 I]
Figure 112019021889114-pct00007
식 중,
PG는 t-부톡시카보닐 및 카복시벤질로부터 선택되는 보호기이며;
R1은 CH3이고 R2는 -OCH3이거나 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성하고;
X-는 부재하거나 X-는 TFA, Cl, Br, I 및 메실레이트로부터 선택되는 부가 염 음이온이고;
아미드 단계 1은 산 활성화제 및 (CH3)NH(OCH3) 및 모르폴린으로부터 선택되는 염기성 아민의 사용을 포함하고;
그리냐드 단계 2는 이소프로필 마그네슘클로라이드, Mg 및 2-브로모프로펜 또는 이소프로페닐마그네슘 브로마이드의 사용을 포함하고;
에폭시드화 단계 3은 산화제 및 망간 촉매의 사용을 포함하고;
에피머화 단계 4는 염기의 사용을 포함하고;
탈보호 단계 5는 촉매 또는 산의 사용을 포함한다.
본 발명의 양태 2에서, 본 발명은 PG가 Boc인 양태 1의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 3에서, 본 발명은 PG가 카복시벤질인 양태 1의 방법을 제공한다.
양태 4에서, 본 발명은 R1이 CH3이고 R2가 -OCH3인 아미드 단계 1의 산물 화합물 1을 제공한다.
양태 4a에서, 본 발명은 R1 및 R2이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성하는 아미드 단계 1의 산물 화합물 1을 제공한다.
본 발명의 양태 5에서, 본 발명은 아미드 단계 1이 산 활성화제의 사용을 포함하는 양태 1, 2, 3, 4 및 4a 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 5a에서, 본 발명은 아미드 단계 1에서 사용되는 산 활성화제가 산 클로라이드, 무수물, 카보디이미드, CDI, 포스포늄 염 또는 구아니디늄 또는 우라늄 염인 양태 1, 2, 3, 4 및 4a 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 5b에서, 본 발명은 산 활성화제가 DCC, DIC 및 EDC로부터 선택되는 카보디이미드인 양태 5a 및 4b의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 5c에서, 본 발명은 산 활성화제가 BOP 및 PyBOP로부터 선택되는 포호스포늄 염인 양태 5a 및 4b의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 5d에서, 본 발명은 산 활성화제가 (a) 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 인 옥시클로라이드로부터 선택되는 제제를 사용하여 제조된 산 클로라이드; 또는 (b) 에틸클로로포르메이트(ECF), 이소부틸클로로포르메이트(IBCF), boc 무수물, EEDQ, 아세트산 무수물 및 피발로일 클로라이드로부터 선택되는 제제를 사용하는 무수물인 양태 5a 및 4b의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 5e에서, 본 발명은 아미드 단계 1에서 사용되는 산 활성화제가 CDI인 양태 1, 2, 3, 4 및 4a 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 5f에서, 본 발명은 아미드 단계 1에서 사용되는 산 활성화제가 CDI이며 아미드 단계 1 반응이 20℃ 이하의 온도에서 수행되는 양태 1, 2, 3, 4, 4a 및 5 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 5f-1에서, 본 발명은 아미드 단계 1에서 사용되는 산 활성화제가 CDI이며 아미드 단계 1 반응이 10℃ 이하의 온도에서 수행되는 양태 1, 2, 3, 4, 4a 및 5 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 5g에서, 본 발명은 아미드 단계 1에서 사용되는 산 활성화제가 CDI이며 CDI가 5℃ 이하의 온도에서 첨가되고 모르폴린이 10℃ 이하의 온도에서 첨가되는 양태 1, 2, 3, 4, 4a, 5e 및 5f 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 6에서, 본 발명은 그리냐드 단계 2가 이소프로필 마그네슘클로라이드, Mg 및 2-브로모프로펜의 사용을 포함하는 양태 1~4, 4a, 5 및 5a~5g 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 6a에서, 본 발명은 그리냐드 단계 2가 이소프로페닐마그네슘 브로마이드의 사용을 포함하는 양태 1~4, 4a, 5 및 5a~5g 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 7에서, 본 발명은 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 산화제가 과산화수소, 과아세트산, t-BuOOH 및 PhIO인 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g 및 6 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 7a에서, 본 발명은 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 산화제가 과산화수소인 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g 및 6 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 7b에서, 본 발명은 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 산화제가 t-BuOOH 및 PhIO인 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g 및 6 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 8에서, 본 발명은 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7 및 7a~7b 중 임의의 하나의 방법을 제공한다:
Figure 112019021889114-pct00008
식 중, 각각의 R3은 독립적으로 C1-6 알킬이다.
양태 8a에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 메틸 또는 에틸인, 양태 8의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 8b에서, 본 발명은 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7 및 7a~7b 중 임의의 하나의 방법을 제공한다:
Figure 112019021889114-pct00009
식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 양태 8c에서, 본 발명은 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7 및 7a~7b 중 임의의 하나의 방법을 제공한다:
Figure 112019021889114-pct00010
본 발명의 양태 9에서, 본 발명은 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b 및 8 중 임의의 하나의 방법을 제공한다:
Figure 112019021889114-pct00011
본 발명의 양태 10에서, 본 발명은 에피머화 단계 4에서 사용되는 염기가 DBU, 트리아자바이사이클로데센(TBD), 피롤리딘, 칼륨 카보네이트 및 나트륨 하이드록시드로부터 선택되는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c 및 9 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 11에서, 본 발명은 에피머화 단계에서 사용되는 염기가 DBU인 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9 및 10 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 11a에서, 본 발명은 에피머화 단계에서 사용되는 염기가 TBD인 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9 및 10 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 11b에서, 본 발명은 에피머화 단계에서 사용되는 염기가 약 0.01 내지 약 0.1당량 범위의 양인 TBD인 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9 및 10 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 12에서, 본 발명은 알코올 용매 또는 염기성 용매로의 교환이 관여되는 용매 교체를 추가로 포함하는, 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10 및 11 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 13에서, 본 발명은 메탄올, 이소프로판올 또는 N-메틸피롤리디논으로의 교환이 관여되는 용매 교체를 추가로 포함하는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10 및 11 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 13a에서, 본 발명은 메탄올로의 교환이 관여되는 용매 교체를 추가로 포함하는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10 및 11 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
양태 14a에서, 본 발명은 화합물 4a의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 4a]
Figure 112019021889114-pct00012
이 방법은 반응식 1-a에 따른 단계 1~4를 포함한다:
Figure 112019021889114-pct00013
식 중, R1은 CH3이며 R2는 -OCH3이거나 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성하며, 망간 촉매는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112019021889114-pct00014
(식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸임).
양태 14a에서, 본 발명은 화합물 4a의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 4a]
Figure 112019021889114-pct00015
이 방법은 반응식 1-a에 따른 단계 1~4를 포함한다:
[반응식 1-a]
Figure 112019021889114-pct00016
식 중, 망간 촉매는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112019021889114-pct00017
(식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸임).
양태 14b에서, 본 발명은 화합물 4a의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 4a]
Figure 112019021889114-pct00018
이 방법은 반응식 1-a에 따른 단계 1~4를 포함한다:
[반응식 1-a]
Figure 112019021889114-pct00019
식 중,
CDI는 약 1.0당량 내지 약 2.5당량 범위의 양으로 사용되며;
모르폴린은 약 1.2당량 내지 약 2.0당량 범위의 양으로 사용되고;
2-브로모프로펜은 약 1.5당량 내지 약 3.5당량 범위의 양으로 사용되고;
과산화수소는 약 1.5당량 내지 약 3.0당량 범위의 양으로 사용되고;
망간 촉매는 하기 구조를 가지며:
Figure 112019021889114-pct00020
(식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸임), 약 0.0002당량 내지 약 0.001당량 범위의 양으로 사용되고;
DBU는 약 0.1 내지 약 0.5당량 범위의 양으로 사용된다.
양태 14c에서, 본 발명은 화합물 4a의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 4a]
Figure 112019021889114-pct00021
이 방법은 반응식 1-a에 따른 단계 1~4를 포함한다:
[반응식 1-a]
Figure 112019021889114-pct00022
식 중,
CDI는 약 2.0당량의 양으로 사용되며;
모르폴린은 약 1.5당량의 양으로 사용되고;
2-브로모프로펜은 약 3.0당량의 양으로 사용되고;
과산화수소는 약 2.0당량의 양으로 사용되고;
망간 촉매는 하기 구조를 가지며:
Figure 112019021889114-pct00023
(식 중, 각각의 R3은 독립적으로 에틸임), 약 0.001당량의 양으로 사용되고;
TBD는 약 0.1당량의 양으로 사용된다.
본 발명의 양태 15에서, 본 발명은 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 양태 14 및 14a 중 임의의 하나의 방법을 제공한다:
Figure 112019021889114-pct00024
본 발명의 양태 15a에서, 본 발명은 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 양태 14, 14a 및 15 중 임의의 하나의 방법을 제공한다:
Figure 112019021889114-pct00025
본 발명의 양태 16에서, 본 발명은 망간 촉매가 출발 물질 화합물 2a의 몰 대비 약 0.0001 내지 약 0.002몰 당량 범위의 양으로 사용되는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15 및 15a 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 16a에서, 본 발명은 망간 촉매가 출발 물질 화합물 2a의 몰 대비 약 0.0002 내지 약 0.0006몰 당량 범위의 양으로 사용되는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15 및 15a 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 17에서, 본 발명은 망간 촉매가 출발 물질 2 또는 2a의 몰 대비 약 0.0004몰 당량의 양으로 사용되는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15, 15a, 16 및 16a 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 17a에서, 본 발명은 망간 촉매가 출발 물질 2 또는 2a의 몰 대비 약 0.001몰 당량의 양으로 사용되는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15, 15a, 16 및 16a 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 18에서, 본 발명은 용매 교체가 그리냐드 단계 및 에폭시드화 단계 사이에 ACN으로부터 이소프로판올로의 교환을 포함하는 양태 12~13 및 17 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 19에서, 본 발명은 메탄올, 이소프로판올 또는 N-메틸피롤리디논으로의 교환이 관여되는 용매 교체를 추가로 포함하는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10, 11, 14, 14a~14c, 15, 15a 및 16~18 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
본 발명의 양태 19a에서, 본 발명은 메탄올로의 교환이 관여되는 용매 교체를 추가로 포함하는 양태 1~4, 4a, 5, 5a~5g, 6, 6a, 7, 7a~7b, 8, 8a~8c, 9, 10, 11, 14, 14a~14c, 15, 15a 및 16~18 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
양태 20에서, 본 발명은 반응식 1에 따른 방법에 의해 제조되는, 구조 5의 화합물 또는 X-가 존재하는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 5]
Figure 112019021889114-pct00026
[반응식 I]
Figure 112019021889114-pct00027
식 중,
PG는 t-부톡시카보닐 및 카복시벤질로부터 선택되는 보호기이며;
R1은 CH3이고 R2는 -OCH3이거나 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성하고;
X-는 부재하거나 X-는 TFA, Cl, Br, I 및 메실레이트로부터 선택되는 부가 염 음이온이고;
아미드 단계 1은 CDI, DCC, TBTU, HATU, PyBOP, TCTU, EDCI, 피발로일 클로라이드, 이소부틸클로로포르메이트, 프로필포스폰산 무수물 및 N,N-디이소프로필카보디이미드(DIC)로부터 선택되는 산 활성화제 및 (CH3)NH(OCH3) 및 모르폴린으로부터 선택되는 염기성 아민의 사용을 포함하고;
그리냐드(Grignard) 단계 2는 이소프로필 마그네슘클로라이드, Mg 및 2-브로모프로펜 또는 이소프로페닐마그네슘 브로마이드의 사용을 포함하고;
에폭시드화 단계 3은 산화제 및 망간 촉매의 사용을 포함하고, 망간 촉매는 하기 구조를 가지며:
Figure 112019021889114-pct00028
(식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸임);
에피머화 단계 4는 염기의 사용을 포함하고;
탈보호 단계 5는 촉매 또는 산의 사용을 포함한다.
본 발명의 양태 20a에서, 본 발명은 망간 촉매가 하기 구조를 가지는 양태 20의 방법을 제공한다:
Figure 112019021889114-pct00029
양태 21에서, 본 발명은 화합물 4a로서,
[화학식 4a]
Figure 112019021889114-pct00030
반응식 1-a에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물을 제공한다:
[반응식 1-a]
Figure 112019021889114-pct00031
식 중, 망간 촉매는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112019021889114-pct00032
(식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸임).
본 발명의 양태 21a에서, 본 발명은 망간 촉매가 하기 구조를 가지는 양태 21의 방법을 제공한다:
Figure 112019021889114-pct00033
양태 21b에서, 본 발명은 화합물 4a로서,
[화학식 4a]
Figure 112019021889114-pct00034
반응식 1-a에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물을 제공한다:
[반응식 1-a]
Figure 112019021889114-pct00035
식 중,
CDI는 약 1.0당량 내지 약 2.5당량 범위의 양으로 사용되며;
모르폴린은 약 1.2당량 내지 약 2.0당량 범위의 양으로 사용되고;
2-브로모프로펜은 약 1.5당량 내지 약 3.5당량 범위의 양으로 사용되고;
과산화수소는 약 1.5당량 내지 약 3.0당량 범위의 양으로 사용되고;
망간 촉매는 하기 구조를 가지며:
Figure 112019021889114-pct00036
(식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸임), 약 0.0002당량 내지 약 0.001당량 범위의 양으로 사용되고;
TBD는 약 0.01 내지 약 0.1당량 범위의 양으로 사용된다.
양태 21c에서, 본 발명은 화합물 4a로서,
[화학식 4a]
Figure 112019021889114-pct00037
반응식 1-a에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물을 제공한다:
[반응식 1-a]
Figure 112019021889114-pct00038
식 중,
CDI는 약 2.0당량의 양으로 사용되며;
모르폴린은 약 1.5당량의 양으로 사용되고;
2-브로모프로펜은 약 3.0당량의 양으로 사용되고;
과산화수소는 약 2.0당량의 양으로 사용되고;
망간 촉매는 하기 구조를 가지며:
Figure 112019021889114-pct00039
(식 중, 각각의 R3은 독립적으로 에틸임), 약 0.001몰 당량의 양으로 사용되고;
TBD는 약 0.1당량의 양으로 사용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 개시내용에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되며; 당분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 발명의 내용 및 본원에서 이후 섹션에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 기타 참고문헌은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충 시, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 본 개시의 다른 특징 및 장점은 아래에 나타낸 하기 추가 설명, 실시예 및 청구범위로부터 명확할 것이다.
정의
하기 정의는 본원에서 사용되는 용어 및 본원에서 기재되는 발명의 범위를 이해하는 데 있어서 추가로 도움을 줄 것이다.
용어 "Cx-y 알킬"은 사슬 내 x 내지 y개 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분기쇄 알킬기를 포함하는, 치환 또는 비치환 포화 탄화수소기를 나타낸다. 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로(예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)로 대체되는 알킬기, 예컨대, CH2F, CHF2, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 나타낸다.
용어 "포함하는"은 나타내는 성분(들)을 포함하지만, 다른 요소를 배제하지 않는 개방형 말단임을 의미한다.
용어 "당량'은 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 몰 당량을 의미하려는 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물 5의 상대적으로 비독성인, 무기 및 유기 산 부가 염을 나타낸다. 염의 성질은, 이것이 약학적으로 허용가능하다면 크게 중요하지 않다. 이들 염은 화합물(들)의 최종 단리 및 정제 동안 원 위치에서, 또는 그 자유 염기 형태의 정제 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 예에는 비제한적으로 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 황산 및 인산이 포함된다. 유기 산의 예에는 비제한적으로 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로사이클릭, 카복실릭, 및 설포닉 클래스의 유기 산이 포함되며, 그 예는 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 디글루콘산, 사이클로펜탄프로피온산, 도데실설폰산, 글루코헵탄산, 글리세로포스폰산, 헵탄산, 헥산산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 과황산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데칸산, 스테아르산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다(예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참고).
용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 비-수소 원자 상 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 나타낸다. "치환" 또는 "로 치환된"에는 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 공유가를 따르며, 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 것, 즉 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변환을 자발적으로 거치지 않는다는 것을 내포함이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환체에는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분기형 및 비분기형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환체가 포함된다. 허용가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 있어서 하나 이상일 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 헤테로원자의 공유가를 충족하는 본원에서 기재되는 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체에는, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다. 당업자에게는 탄화수소쇄 상에 치환된 모이어티 자체가, 적절한 경우 그리고 공유가에 의해 허용되는 경우, 치환될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 일반 합성 및 대표 실시예
일반 반응식 및 실시예를 포함하여, 설명에 걸쳐 사용되는 하기 약어는 다음을 의미한다:
ACN 아세토니트릴
Boc t-부톡시카보닐
cbz 카복시벤질
CDI 카보닐디이미다졸(산 활성화제)
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄; 메틸렌 디클로라이드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
eq, equiv 당량(몰)
EtOAc 에틸 아세테이트
g. gm 그램
HOAc 아세트산
IPAc 이소프로필 아세테이트
MeOH 메탄올
mL, ㎖ 밀리리터
Mg 마그네슘
Mn 망간
mpk, ㎎/㎏ 킬로그램 당 밀리그램
RT, rt 실온
NaCl 나트륨 클로라이드
NaOH 나트륨 하이드록시드
tBuOH t-부탄올; t-부틸 알코올
THF 테트라하이드로푸란
본 발명의 대표 실시예
하기 카필조밉 전구약물 화합물이 본 발명의 대표 실시예이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되는 것은 아니다.
실시예 1: 반응식 2
Figure 112019021889114-pct00040
( S )-tert-부틸 (2,6-디메틸-3-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트(중간체 1)의 합성
단계 1: ( S )-tert-부틸 (4-메틸-1-모르폴리노-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트
출발 물질 (S)-2-(tert-부톡시카보니)아미노)-4-메틸펜탄산 1수화물(Boc-Leu-OH.H2O; 1.0 당량)을 반응 용기로 충전하였다. 이소프로필 아세테이트(Boc-Leu-OH.H2O gm 당 8 ㎖)를 용기에 첨가하고 혼합물을 15℃ 내지 25℃에서 교반하여 Boc-Leu-OH.H2O를 용해시켰다. 이어서 용액을 -10℃ 내지 -5℃로 냉각하였다. 용액 온도를 -10℃ 내지 0℃에서 유지하면서 피발산(1.0 당량)을 5~30분에 걸쳐 용액에 첨가하였다. 반응물을 20~40분 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 -5℃로 냉각하고 반응 온도를 -10℃ 내지 0℃에서 유지하면서 모르폴린(1.1 당량)을 10~30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30~60분 동안 -5℃ 내지 0℃에서 교반한 후 15~25℃로 가온하였다. 이어서 온도를 15~30℃로 유지하면서 H2SO4의 1몰 용액(boc-Leu-OH, H2O gm 당 0.8 ㎖; 0.2 당량)을 5~30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15~30분 동안 교반한 후, 수성층을 제거한다. 이어서 온도를 15~30℃로 유지하면서 NaOH의 1몰 용액(boc-Leu-OH.H2O gm 당 4.4 ㎖; 1.1 당량)을 5~30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15~30분 동안 교반한 후, 수성층을 제거한다. 온도를 15~30℃로 유지하면서 물(boc-Leu-OH.H2O gm 당 5 ㎖)을 5~30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15~30분 동안 교반한 후, 수성층을 제거한다. 이소프로필아세테이트 용액을 진공 하에 3 내지 4배 농축한 후, 헵탄(gm 당 4 ㎖)을 5~15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 3 내지 4배 농축한 후, 헵탄(gm 당 4 ㎖)을 5~15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 다시 진공 하에 3 내지 4배 농축한 후, 헵탄(gm 당 4 ㎖)을 5~15분에 걸쳐 첨가하였다. 1% 미만의 이소프로필 아세테이트가 잔류할 때까지(GC 분석에 의해) 상기 공비 단계를 반복하였다. 이어서 내용물을 약 1부피의 헵탄으로 증류한 후 THF(gm 당 3 ㎖)로 충전하고, 15~25℃에서 보관하거나 단계 2에서 사용하였다.
수율: 90%(HPLC 검정 기준)
단계 2: ( S )-tert-부틸 (2,6-디메틸-3-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트(중간체 1)
THF(gm 당 3 ㎖) 및 헵탄(gm 당 1 ㎖) 중 용해된 (S)-tert-부틸 (4-메틸-1-모르폴리노-옥소펜탄-2-일)카바메이트(1.0 당량)를 질소 기체로 플러싱한 반응 용기로 충전하였다. THF(gm 당 3 ㎖) 및 헵탄(gm 당 1 ㎖)을 첨가하여 용액을 모르폴리노 출발 물질 gm 당 총 8 ㎖로 만들었다. 마그네슘 분말(2.2 당량; Sigma Aldrich 또는 Alfa Aesar)을 첨가하고, 용액을 -10℃ 내지 -5℃로 냉각하였다. 온도를 -10℃ 내지 0℃로 유지하면서 i-PrMgCl(THF 중 2.0 M 용액; 1.0 당량)을 반응에 첨가하였다. 이어서 용액을 35℃로 가온하고 2-브로모프로펜(0.15 당량)을 첨가하였다. 온도를 모니터링하여 약 5~10℃ 발열을 일으키는 그리냐드 반응의 개시를 관찰하였다. 일단 온도가 40℃ 미만으로 떨어지면, 잔류 2-브로모프로펜(1.56 당량, 총 1.8 당량)을 온도를 42℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 브로마이드의 첨가 완료 후, 용액을 3시간 동안 또는 99% 초과 전환이 HPLC에 의해 관찰될 때까지 30~35℃에서 교반하였다. 용액을 상온으로 냉각한 후, 온도를 -10℃ 내지 -5℃로 유지하면서, -10℃ 내지 -5℃로 냉각된 시트르산(모르폴리노 출발 물질 gm 당 8 ㎖, H2O 중 30% w/w) 및 헵탄(gm 당 2 ㎖)을 함유하는 반응 용기에 첨가하였다. 정체 용액이 고화되고 펌프가 막히게 할 수 있으므로, 켄칭 동안 켄칭되지 않은 반응 용액을 계속 교반하는 것이 중요하였다. 켄칭된 용액을 상온으로 가온하고 15~30분 동안 교반하고 수성층을 제거하였다. 온도를 15~30℃에서 유지하면서 물(gm 당 5 ㎖)을 5~30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15~30분 동안 교반하고 수성층을 제거하였다. SiO2(2 gm/gm, 60 um 70~230메쉬)를 용액에 첨가하고 슬러리를 15~30분 동안 교반하였다. 이어서 슬러리를 SiO2의 습식 패드(2 gm SiO2/1 gm 모르폴리노 출발 물질)를 통해 여과하고, 헵탄 중 2% IPAc(gm 당 10 ㎖)로 세척하였다. 용액을 농축하여 중간체 1을 산출하고, 이를 이후 사용을 위해 보관하거나 다음 단계에서 즉시 사용하였다. 수율: 83%(HPLC 검정 기준). 상기 모르폴리노 중간체의 이러한 생성 방법은 이것이 이전 방법의 부피를 50 V에서 25 V로 감소시키고 정제를 위한 지루하고 시간 소모적인 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 플러그 여과로 대체하였으므로 효율적이다. 실시예 1의 산물을 2단계에 걸쳐 검정 수율 75%로 Boc-L-Leu·1수화물로부터 단리하였다.
실시예 2: 반응식 3
Figure 112019021889114-pct00041
tert-부틸 (( S )-4-메틸-1-(( R )-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(본원에서 화합물 A로도 나타냄)의 합성
단계 1: ( R)-tert-부틸 (4-메틸-1-모르폴리노-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트의 합성
THF(2.5 ㎖/gm) 중 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 1수화물(1.0 당량)의 용액을 진공 하에 농축하여 잔류수를 제거하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(5 ㎖/gm)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(3 ㎖/gm) 중 1,1'-카보닐디이미다졸(1.2 당량)의 슬러리를 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하는 속도로 반응에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하는 속도로 모르폴린(1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 하이드로겐 클로라이드의 1 M 수용액(3.5 ㎖/gm)을 첨가하고, 2상 혼합물을 20℃로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 층이 분리되도록 두고 하부 수성층을 제거하였다. 유기층을 하이드로겐 클로라이드의 1 M 수용액(1.5 ㎖/gm), 나트륨 바이카보네이트의 8 wt% 수용액(1 ㎖/gm), 및 나트륨 클로라이드의 포화 수용액(3 ㎖/gm)으로 순차 세척하였다. (R)-tert-부틸 (4-메틸-1-모르폴리노-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트를 함유하는 유기 용액을 진공 하에 농축하여 잔류수를 제거하고, 메틸 tert-부틸 에테르(5 ㎖/gm)로 재구성하여, 화합물 1a를 제공하고 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다. 수율: 99%(HPLC 검정 기준)
1H NMR (400 MHz CDCl3): 5.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.45-3.72 (m, 8H), 1.71 (m, 1H), 1.42 (m, 11 H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
C15H29N2O4 (M + H)+에 대한 HRMS (ESI-TOF) m/z 계산치 301.2127, 실측치 301.2126.
단계 2: ( R )-tert-부틸 (2,6-디메틸-3-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트(2a)의 합성
질소 기체로 플러싱한 반응기에 Mg 부스러기(2.1 당량), (R)-tert-부틸 (4-메틸-1-모르폴리노-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트를 함유하는 단계 1로부터의 용액, 및 THF(3 ㎖/gm)를 충전하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하는 속도로 이소프로페닐 마그네슘 클로라이드(THF 중 1.9 M 용액, 0.9 당량)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 40℃로 가온하고 2-브로모프로펜(0.2 당량)을 첨가하여 그리냐드 형성을 개시하였다. 최초 발열(약 5~10℃)이 가라앉으면, 2-브로모프로펜(1.8 당량)을 일부씩 첨가하여 반응 온도를 50℃ 이하로 유지하였다(0.3 당량 부(portions)). 반응 혼합물을 40℃에서 2 h 초과 교반하고 20℃로 냉각한 후, 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하는 속도로 시트르산의 25 wt% 수용액(9 ㎖/gm) 및 메틸 tert-부틸 에테르(5 ㎖/gm)를 함유하는 별도의 사전-냉각된(0℃) 용기에 첨가하였다. 2상 혼합물을 20℃로 가온하고, 층들이 분리되도록 두고, 하부 수성층을 제거하였다. 유기층을 물(5 ㎖/gm), 나트륨 바이카보네이트의 8 wt% 수용액(5 ㎖/gm), 및 나트륨 클로라이드의 포화 수용액(5 ㎖/gm)으로 순차 세척하였다. (R)-tert-부틸 (2,6-디메틸-3-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트를 함유하는 유기 용액을 진공 하에 농축하고, 아세토니트릴(10 ㎖/gm)로 재구성하여 화합물 2a를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 85%(HPLC 검정 기준)
1H NMR (400 MHz CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.09 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
C14H25NNaO3 (M + Na)+에 대한 HRMS (ESI-TOF) m / z 계산치 278.1732, 실측치 278.1731.
단계 3: tert-부틸 (( R )-4-메틸-1-(( R )-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(3a)의 합성
단계 2로부터의 ACN(10 ㎖/gm) 중 (R)-tert-부틸 (2,6-디메틸-3-옥소헵트-1-엔-4-일)카바메이트(1.0 당량) 용액을 함유하는 반응기에 망간 촉매(0.0004 당량) 및 HOAc(5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하고 반응 온도를 -10℃ 이하로 유지하는 속도로 과산화수소의 50 wt% 수용액(2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 -20℃에서 교반하고, 5℃로 가온하고, 나트륨 바이설파이트의 25 wt% 수용액(3.7 당량)으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 20℃로 가온하고, 층이 분리되도록 두고, 하부 수성층을 제거하였다. 유기 용액을 진공 하에 농축하고 이소프로판올(4 ㎖/gm)로 재구성하였다. 물(6 ㎖/gm)을 2 h에 걸쳐 첨가하고, 생성된 흰색 슬러리를 5℃로 냉각하고 여과하여 tert-부틸 ((R)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(화합물 3a)를 흰색 결정형 고체로 제공하였다(77% 수율).
1H NMR (400 MHz CDCl3): 4.88 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
C14H25NNaO4 (M + Na)+에 대한 HRMS (ESI-TOF) m / z 계산치 294.1681, 실측치 294.1680.
단계 4: tert-부틸 ((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(4a)의 합성
메틸 tert-부틸 에테르(10 ㎖/gm) 중 tert-부틸 ((R)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(1.0 당량)의 20℃ 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(0.20 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 20℃에서 교반하며 방치한 후 나트륨 바이설페이트의 5 wt% 수용액(0.50 당량)으로 세척하였다. 층들이 분리되도록 두고 하부 수성층을 제거하였다. 유기층을 물(5 ㎖/gm)로 세척하고, 진공 하에 농축하고, N-메틸피롤리디논(5 ㎖/gm)으로 재구성하였다. N-메틸피롤리디논/물(1:1 v/v, 5 ㎖/gm) 중 tert-부틸 ((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(0.05 당량)의 사전 냉각된(5℃) 슬러리로의 유기 용액 및 물(5 ㎖/gm)의 동시 첨가로 슬러리를 생성하고, 이를 여과하여 화합물 4a, tert-부틸 ((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트를 흰색 결정형 고체로 제공하였다(84% 수율).
1H NMR (400 MHz CDCl3): 4.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
C14H25NNaO4 (M + Na)+에 대한 HRMS (ESI-TOF) m / z 계산치 294.1681, 실측치 294.1681.
모르폴린 아미드 단계 1은 그 각각을 본원에서 "산 활성화제"로 나타내는, 다양한 산 커플링 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 용어 "산 활성화제"는 카복실산 작용기의 하이드록실기를 친핵성 공격 시 변위에 취약한 불안정 모이어티로 전환할 수 있는 제제를 나타내기 위한 것이다. 예를 들면, 산 활성화기는 Boc-D-류신-OH의 카복실산 모이어티의 하이드록실기를 친핵성 모르폴린 질소에 의해 쉽게 변위되는 기로 전환할 수 있어서, 단계 1 모르폴린 아미드 산물을 산출한다. 유사하게, "활성화된" 카복실산 작용기는 CH3NHOCH3에 의해 변위되어 대응하는 weinreb 아미드를 형성할 수 있다(본원에서 화합물 9 참고). 산 활성화 시약의 클래스 및 유형의 예에는 비제한적으로 (a) 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 또는 필스마이어(vilsmeier) 시약의 사용에 의한 산 클로라이드의 형성; (b) 카복실산/카본산 무수물, 설포네이트 혼합 무수물, 예컨대 메탄 설포닐 클로라이드(MsCl) 또는 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(TsCl); 인계 혼합 무수물, 예컨대 n-프로판포스폰산 무수물(T3P) 또는 에틸메틸포스폰산 무수물의 사용에 의한 무수물의 형성; (c) 카보디이미드, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N,N-디이소프로필카보디이미드(DIC) 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드(ECD), 또는 HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸), HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸)의 사용에 의한 활성화 에스테르 모이어티의 형성; (d) 구아니디늄 또는 우로늄 염, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트-N-옥시드(TBTU), 2-(2-옥소-1(2H)-피리딜-11,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU) 및 O-[(시아노(에톡시카보니)-메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)의 형성; (e) 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)을 사용하는 무수물의 형성; 또는 (f) 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(카스트로(Castro) 시약 또는 BOP) 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리딘)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)와 같은 제제를 사용하는 포스포늄 염의 형성이 포함된다. 이들 및 다른 산 활성화제는 문헌[Org Process Res. Dev., 20, 140-177, 2016]에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 2의 방법은 아민-보호-D-류신을 출발 물질로 하여 시작하므로 신규한 것이다. 실시예 2는 또한 그리냐드 단계의 부피를 50 V에서 25 V로 감소시키는 장점을 제공한다. 이는 확장성 및 처리량을 유의미하게 개선하며, 생성되는 용매 폐기물을 감소시킴으로써 환경을 보호한다. 실시예 2는 또한 단계 2 및 3 모두에서 지루하고 시간 소모적인 컬럼 크로마토그래피 공정을 완전히 제거한다. 크로마토그래피를 통해 제거되었을 불순물은 이제 단계 3 및 단계 4 부산물의 결정화를 통해 제거될 수 있다. 마지막으로, 실시예 2는 온화한 반응 조건을 이용함으로써 에피머화의 위험을 경감시킨다.
과량의 물은 THF 중 공비 증류에 의해 Boc-D-Leu-OH·1수화물로부터 제거될 수 있음을 주지한다(2 Х 2.5 vol). 그러나, CDI 몰 당량이 더 높은 경우, 물의 공비 증류는 필요하지 않을 수 있다. 산 활성화 단계에 있어서 1000 ppm 미만의 최종 물 수준이 달성되었다. Boc-D-Leu-OH에 대한 다양한 산 활성화제가 사용되었다(Piv-Cl, CDI, T3P, DIC/옥시마, 시아누르산 클로라이드 및 디페닐포스폰산 클로라이드). T3P의 사용은 수성 작업에서 에멀젼을 생성하여 분리를 위한 추가 시간의 원인이었다. 디페닐 포스폰산 클로라이드의 사용은 고수율 반응을 야기했으나, 부산물을 제거하는 어려움을 포함하였다. DIC의 사용은 컬럼 크로마토그래피 후 단계 1에 대해 88% 수율을 야기하였고, 또한 분리되어야 하는 부산물을 함유하는 것으로 확인되었다. 약 0℃에서 수행되는 Piv-클로라이드의 사용도 고수율을 야기하였으며(약 95%) piv-아미드 불순물을 함유하여 추가 정제를 필요로 하였다. CDI는 가장 짧은 반응 시간에 고수율로 깨끗한 반응 프로필을 제공하였으므로, 선택 활성화제로서 선정되었다. CDI를 사용하는 경우 반응의 온도가 중요하며 산물 수율에 유의미하게 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 예를 들면, 반응이 20℃ 이하의 온도에서 수행되는 경우 최상의 결과를 얻는 것으로 발견되었다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은 20℃ 이하의 온도에서 수행될 모르폴린 아미드 단계 1을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 10℃ 이하의 온도에서 수행될 모르폴린 아미드 단계 1을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 모르폴린 아미드 단계 1이 5℃ 이하의 온도에서 CDI로의 활성화된 산의 형성을 포함하며, 반응의 모르폴린 아미드 형성 부분이 10℃ 이하에서 수행될 본원에서 기재되는 방법을 제공한다. 모르폴린-아미드를 형성하기 위한 반응 단계 1은 THF, Me-THF, 톨루엔 및 MTBE를 포함하는 다양한 용매 중에서 수행되었다. 본 발명의 하나의 양태에서, 용매 MTBE(10 V)가 상기 단계를 위해 선택되었다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 용매 MeTHF가 사용되었다. 직접적인 용매 교체를 위해 dynochem 모델링 소프트웨어를 사용하여 평가된 용매 중에서, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)가 최소 증류 공정이 요구되므로 ACN으로의 교환을 위한 선택 용매로 확인되었다. 따라서, 용해도를 개선하기 위해 MTBE 또는 MTBE 및 THF의 조합을 사용하여 2-단계 순서의 최적화가 수행되었다. 또한, ACN 이외의 용매가 에폭시드화 단계 3에서 사용될 수 있지만, ACN이 주어진 조건에 대한 선택 용매인 것으로 확인되었고 최적 수율을 제공하였다.
CDI는 약 1.0 당량 내지 약 2.5 당량 범위의 양으로 사용될 수 있지만, 단계 1에서 활성화를 위해 사용되는 CDI의 최적량은 약 2.0 당량인 것으로 확인되었다. 더 적은 CDI 당량, 예컨대 약 1.2 당량의 CDI만을 사용하려는 경우, 반응으로부터 물을 공비 제거해야 할 것이다. 최적 활성화 시간은 약 3.0시간인 것으로 확인되었다. 이 시간은 사용되는 장치 설정에 따라 변할 수 있다. 소정 장치 설정, 예컨대 연속 제조 설정은 더 적은 시간, 예컨대 2분만큼 적은 시간이 걸릴 수 있다. 이들 조건은 약 98%의 산물 수율을 생성하였다(표 2, 엔트리 1). 약간 과량의 CDI로, 1.5당량의 모르폴린이 커플링 반응을 위해 최적인 것으로 확인되었다. 모르폴린-아미드 부가물은 결정형 고체로 단리되었으며 표준 조건 하에 임의의 라세미화가 관찰되지 않고 작업 후 수율 및 순도가 모두 더 우수하므로(99.0% 검정 수율, 99.5 초과 LCAP) MTBE 용액으로 사용될 수 있다. 따라서, 산물은 MTBE 용액으로 집약되었고 잔류수를 제거하기 위해(목표 500 ppm 미만) 공비 증류를 거쳤다.
그리냐드 반응 단계 2는 MTBE 중 모르폴린-아미드 용액을 사용하여 수행되는 경우 최적인 것으로 확인되었다(5 V). 제품-품질 및 안전성 관점에서 모두 상기 단계에서의 중요한 난제는 원 위치에서 그리냐드 시약을 형성하기 위한 활성화 공정의 확인 및 상기 발열 공정의 제어였다. 잠재적인 안전성 이슈는 2-브로모프로펜의 축적 및 Mg(0) 부스러기의 개시/활성화 지연이었다. 지연된 활성화로 인해 생성된 잠재적 발열은 대규모 제조 환경에서 취급하기 어려웠을 수 있는 제어되지 않는 온도 일탈을 야기했을 수 있다.
THF(3 V)는 반응 동안 고체의 생성을 완화시키는 것으로 확인되었으므로 상기 단계에서 적합한 공용매로 확인되었고, 고체는 반응 혼합물에서 교반이 잘 되지 않게 했을 것이다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(THF 중 2 M, 0.9 당량)은 아미드를 탈양성자화하기 위한 전기방식용 염기로 그리고 2-브로모프로펜의 첨가 전에 Mg 부스러기(2.1 당량)의 활성화를 위해 사용되었다. 이소프로필마그네슘 클로라이드의 화학양론은 모르폴린 아미드에 대한 이소프로필마그네슘 클로라이드 첨가로부터 잠재적인 불순물을 감소시키거나 제거하기 위해 중요하였다. 또한, 사용되는 장치에 따라, 이소프로필마그네슘 클로라이드를 전혀 사용할 필요가 없을 수도 있다. 이는 연속 제조 설정이 사용된 경우였다. 그리냐드(이소프로페닐마그네슘 브로마이드)의 형성 및 모르폴린-아미드와의 반응은 모두 UPLC 및 반응-IR에 의해 신속하고 효율적인 것으로 확인되었다. 브로마이드는 2-브로모프로펜의 각각의 충전 후 약 20~30분에 소비되었고 대응하는 산물 형성이 UPLC에 의해 관찰되었다. 반응-IR 결과는 2-브로모프로펜의 축적이 없으며 반응이 용량-조절 첨가 공정에 걸쳐 안전하게 유지됨을 실증하였다. 사용-평가 및 스케일-업 수행 동안 수집된 데이터에 기반하여, 이 방법은 단지 약 1.2~2.0 당량의 2-브로모프로펜으로 97% 초과 내지 약 99.7% 범위의 전환 또는 실질적으로 완벽한 전환을 달성하였다. 약 1.4~1.5 당량의 2-브로모프로펜이 최적인 것으로 발견되었고, 단계 2에 있어서 약 99% 전환을 일으켰다. 단계 2 그리냐드의 불순물 프로필은 부분적으로 2-브로모프로펜의 품질에 의존하였다. 이들 불순물은 컬럼 크로마토그래피가 배제될 수 있음을 확인하기 위해 모니터링하는 것이 중요하였다. 2-브로모프로펜에서의 잠재적인 불순물은 성질 상 중합체성인 것으로 추정되며 하류 에폭시드화 공정의 실속을 일으켰다. 재-증류된 2-브로모프로펜(qNMR 상 93.3 wt%)을 사용하여, 단계 2의 생성된 그리냐드 산물은 다음 에폭시드화 단계 3에서 잘 수행하는 것으로 확인되었다.
그리냐드 공정의 적절한 켄칭은 제품 품질을 보장하고 라세미화를 제거하기 위해 중요하다. 그리냐드 시약의 이중-첨가로 생성되는 그리냐드 부가물 불순물은 MTBE(5 V) 및 25% 시트르산 수용액(10 V) 혼합물에 대한 반응 혼합물의 역 첨가 동안 LCMS에 의해 약 2 LCAP에서 검출되었다. 이중-첨가 부산물의 수준 증가(최대 11 LCAP)는 시트르산 용액 내로(MTBE의 부재 하에) 반응 혼합물을 켄칭하는 경우 관찰되었으며 35% 이상의 산물 수율 감소와 연관되었다. 과량의 그리냐드는 작업 후 가수분해된 단계 2의 산물과 반응할 수 있어서 불순물의 형성을 야기하였다. 특히, 이중-첨가 불순물, 모르폴린-부가물 및 이량체는 이의 상대적으로 낮은 반응 인수로 인해 HPLC에 의해 검출될 수 없었으나, LCMS 및 TLC에 의해 검출될 수 있었다(EtOAc/헵탄 1:4, 닌하이드린). 따라서, 사용되는 그리냐드 시약의 양을 조심스럽게 제어하고 완료 시 반응을 조심스럽게 켄칭하는 것이 중요하다. 단계 2 산물의 라세미화는 그리냐드 공정의 최적화 과정 동안 또는 역 켄칭 단계 동안 관찰되지 않았다. BHT를 포함하는 농축된 산물은 1개월 동안 상온에서 안정하였다; 용매로부터 유래된 상기 샘플 내의 BHT(안정화된 THF 중 250 ppm)가 그리냐드 공정에서 사용되었다. 2~10 V의 ACN 또는 MTBE 중 단계 2의 산물을 함유하는 용액은 실온 또는 5℃에서 적어도 4일 동안 또는 35℃에서 18시간 동안 안정하였고, 이는 단계 3 에폭시드화를 위한 ACN으로의 용매 교환을 최적화하기 위해 요구되었다.
본원에서 기재된 단계 1 및 2의 개선된 공정이 약 1.93 ㎏ boc-D-류신 수화물에서 시작해서 실증되었으며 후속 에폭시드화 단계를 위해 우수한 용액 검정 수율(83%) 및 허용가능한 제품 품질(96.7% LCAP 및 100% 키랄 순도)을 가지며 성공적으로 확장 가능하고 강력한 것으로 확인되었다. 단계 2의 그리냐드 반응은 컬럼 크로마토그래피 정제에 대한 필요성을 제거하고 생성 산물의 라세미화 위험을 경감시키면서, 2-브로모프로펜의 첨가 속도에 의해 제어될 수 있고 전체 반응 부피가 25 V 미만으로 유지되었다.
실시예 3: ( S )-4-메틸-1-(( R )-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112019021889114-pct00042
DCM(3 ㎖/g) 중 tert-부틸 ((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트(1.0 당량)의 냉각(0℃) 용액에 TFA(5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 20℃로 가온되도록 두고 4 h 동안 숙성시켰다. 용액에 메틸 tert-부틸 에테르(6.6 ㎖/g), 이어서 n-헵탄(13.3 ㎖/g)을 첨가하였다. 생성 슬러리를 0℃로 냉각한 후 여과하여 (S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 흰색 결정형 고체로 산출하였다(88% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.20 (bs, 3H), 4.05 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 (4.5 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.00 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 6H)
C9H18NO2 (M + H)+에 대한 HRMS (ESI-TOF) m / z 계산치 172.1338, 실측치 172.1333.
본 발명은 카필조밉의 제조에 유용한 중요 중간체, 화합물 5의 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 약 50%의 전체 수율 및 304의 E-인수를 가지며, 약 USD $5,975/㎏의 화합물 5의 TFA 염으로, 본 발명의 방법에 의한 TFA 염으로의 화합물 5의 합성을 위한 원가(COG)를 제공한다. 대조적으로, PCT 공보 WO2009045497에서 교시된 방법은 약 14%의 전체 수율 및 2639의 E-인수를 가지며, 화합물 5의 TFA 염 ㎏ 당 약 USD $53,124의 COG를 생성한다. 또한, WO2009045497의 방법은 많은 노동을 요하고 고비용인 컬럼 크로마토그래피를 필요로 함으로써, 불량한 처리량 효율을 야기하고 높은 COG를 나타낸다.
실시예 4: 본 발명에서 사용되는 망간 촉매의 합성
반응식 4
Figure 112019021889114-pct00043
단계 1: (2 R ,2' R )-1,1'-비스((1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2,2'-바이피롤리딘(촉매 리간드)의 합성
ACN(15 ㎖/g) 중 (2R,2'R)-2,2'-바이피롤리딘 L-타르트레이트 3수화물(1.0 당량, 상업적으로 이용 가능함)의 용액(20℃)에 2-(클로로메틸)-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸(2.0 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.10 당량) 및 나트륨 카보네이트(8.0 당량)를 첨가한 후 반응 혼합물을 55℃로 가열하였다. 55℃에서 20 h 동안 숙성 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성 오일을 DCM(20 ㎖/g)으로 재구성하고 NaOH의 1 M 수용액(20 ㎖/g)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖/g)으로 추출하고 조합한 유기층을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(10 ㎖/g), 및 NaCl의 포화 수용액(10 ㎖/g)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 (2R,2'R)-1,1'-비스((1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2,2'-바이피롤리딘을 95% 초과 질량 회수로 오일로 제공하였다. 미정제 오일을 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)) 7.54 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 4.32 (m, 6H), 3.53 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.86-1.45 (m, 8H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H)
C28H37N6 (M + H)+에 대한 HRMS (ESI-TOF) m / z 계산치 457.3080, 실측치 457.3086.
단계 2: C2 망간 촉매의 합성
ACN(5 ㎖/g) 중 (2R,2'R)-1,1'-비스((1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2,2'-바이피롤리딘(1.0 당량)의 용액(20℃)에 ACN(5 ㎖/g) 중 망간 비스(트리플루오로메탄설포네이트)(1.0 당량)의 사전-제조 용액을 첨가하였다. 생성 슬러리를 20℃에서 20 h 동안 숙성하도록 두고, 0℃로 냉각한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 ACN(2 Х 2 ㎖/g)으로 세척하여 Mn-복합체를 흰색 결정형 고체로 생성하였다(35% 수율).
C29H36F3MnN6O3S (M - OTf)+에 대한 HRMS (ESI-TOF) m / z 계산치 660.1902, 실측치 660.1913.
수 그램 양의 리간드를 자체 제조하였다; Mn(OTf)2와의 복합화로 ACN으로부터 단리될 수 있는 결정형, 공기-안정형 Mn-촉매 복합체를 제공하였다. 상기 촉매를 제조하기 위한 공정은 제조 등급 규모로 작용하며, 44 g의 Mn-촉매를 성공적으로 제공하였고, 이는 본 발명의 방법을 사용하여 약 20 ㎏의 화합물 4a를 제조하기 충분한 양이었다.
비대칭 에폭시드화를 위한 Mn-촉매의 발견(실시예 2의 단계 3)
실시예 2의 화합물 2a를 제조하기 위한 공개된 문헌의 에폭시드화 방법은 화합물 2a의 엔온 치환 패턴과 호환성이 없는 프로토콜을 사용하였다. 첫 번째로, 2a에서 올레핀의 전자-결핍성 성질은 친핵성 에폭시드화 방법을 필요로 한다. 이는 보다 일반적으로 선택된 비대칭 에폭시드화 방법, 예컨대 Jacobsen, Sharpless 및 Shi 에폭시드화를 배제한다. 또한, 화합물 2a의 케톤 주변 입체 장애는 엔알의 비대칭 에폭시드화를 위한 유망한 접근인 것으로 증명된, 이미늄 이온 촉매작용에 어려움을 부여한다(예를 들어 문헌[Bonzic, B.P et al, Org Lett. 2010, 12, 5434-5437] 참고). 루이스-산 촉매작용(문헌[Hinch, M. et al. J. Mol. Catal. 2006, 251, 123-128; Nemoto, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2725-2732] 참고) 및 티오우레아계 활성화 방법이 또한 상기 이유로 어려운 것으로 증명되었다. 상-전이 촉매작용 프로토콜(예를 들어, 문헌[Lifchits, O. et al. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 6677-6693] 참고)은 불량한 전환 또는 불안정 아미노산 측쇄의 에피머화를 겪었다.
망간-촉매 비대칭 에폭시드화가 문헌에 기재되었다(문헌[Wang, B.; et al. Chem. Eur. Ｊ 2012, 18, 6750-6753] 참고). Wang의 문헌에서의 방법은 H2O2 및 AcOH의 존재 하에 비-상업적 Mn-촉매(C1)를 이용한다. Wang의 문헌에서의 방법이 화합물 4a를 제조하기 위해(실시예 2) 중간체 화합물 1에 적용되는 경우(실시예 1 참고; 또한 아래의 반응식 5에 나타냄), 이는 요망되지 않는 산물을 선호하는 우수한 부분입체선택성으로 우수한 수율로 에폭시드를 제공하였다.
반응식 5
Figure 112019021889114-pct00044
D-거울상이성질체(실시예 2의 화합물 2a)에 대한 Wang 망간 촉매(C1)의 사용은 감소된 수율 및 요망되지 않는 에폭시드 부분입체이성질체 4b를 여전히 선호하는 감소된 선택성을 야기하였다. 상기 데이터는 Wang 망간 촉매 C1 및 Boc-L-류신 유래 엔온이 고수율로 요망되는 에폭시드 산물 4a를 형성하기 위해 사용될 수 없음을 시사하였다. 대신에, 개선된 망간 촉매 및 비천연 Boc-D-류신 유래 엔온이 확장 가능한 공정을 위해 요구되었다. 상기 목적을 위해, 본 출원인의 발명은, 효율적이고 개선된 화합물 2a의 에폭시드화 수율을 뒷받침할 수 있고, 더 큰 제조 수준 규모에 적합한 망간 촉매를 본원에서 추가로 제공한다.
리간드, 금속, 산, 첨가제, 산화제, 온도, 및 용매의 광범위한 최적화는 에폭시드화 반응의 부분입체선택성을 역전시키기 적합한 반응 조건의 확인에서 성공적이 아니었다. 대조 실험은 반응계에서 각 시약의 예측 불가능한 성질, 즉 각각의 시약이 요망되는 전환 및 입체선택성을 위해 중요함을 실증하였다. 발견되고 평가된 다양한 망간 촉매 중, C2(반응식 4 참고)가 촉매 로딩(0.04 mol%), 반응 전환(99.5% 초과), 및 부분입체선택성(요망되는 산물 3a를 선호하는 약 10:1의 입체이성질체 비를 산출함)의 관점에서 화합물 2a의 화합물 3a로의 변환을 위해 가장 효율적인 촉매인 것으로 확인되었다(반응식 3에서). 보다 구체적으로, 본 발명의 Mn 촉매는 요망되는 산물 3a를 선호하는 약 90~95%의 부분입체선택성으로 화합물 2a를 화합물 3a로 전환시킬 수 있다. 망간 촉매 구조, 특히 정확한 리간드 구조는 에폭시드화 단계의 부분입체선택성에 대해 유의미한 영향을 갖는 것으로 확인되었다.
요망되지 않는 에폭시드 부분입체이성질체를 생산하는 데 있어서 상기 Mn-촉매 에폭시드화 공정에 대한 선호에도 불구하고, 아미노산 측쇄의 에피머화에 대한 노력은 놀랍게도 화합물 4a의 요망되는 입체화학에 대한 열역학적 선호를 드러내었다(실시예 2). 따라서, 예상치 못하게도, Mn-촉매 에폭시드화에 이어, 열역학적으로 선호되는 에피머화 단계로의 화합물 2a의 D-거울상이성질체로부터의 화합물 3a의 입체선택적 합성은 요망되는 산물 4a에 대한 유리한 경로를 제공하는 것으로 확인되었다. 상기 목적을 위해, 본 발명은 비제한적으로 안전성, 처리량 효율, 전체 수율, 및 원가를 포함하는, 화합물 4a의 상업적 제조와 연관된 일부 주요 난제를 해결한다.
중요한 것은, 화합물 3a의 중간체 합성이 상류 불순물을 퍼징하고 단계 1 또는 2에서 컬럼 크로마토그래피에 대한 요구를 제거할 수 있는 결정화 공정의 개발을 가능하게 했다는 점이다. 화합물 4a의 정제 방법으로서 화합물 4a의 결정화는 그 저용융점(41℃) 및 거의 모든 유기 용매 중의 높은 용해도로 인해 어려움을 제공하였다. 예를 들어, -20℃에서 n-헥산 중 화합물 4a의 용해도는 약 34 ㎎/㎖인 것으로 확인되었다. 반대로, 화합물 3a는 78℃에서 용융되며 용해도 프로필이 개선되어 단리 조건을 전개함에 있어서 더 큰 유연성을 허용하는 것으로 입증되었다. 헵탄 및 IPA/물은 화합물 3a의 단리를 위한 2개의 가능한 용매계인 것으로 확인되었다. 대안적으로, 3개 용매의 삼원 시스템, 예컨대 아세토니트릴/물/아세트산도 화합물 3a를 단리하기 위해 작용할 것이다. 또한, 본 발명의 Mn-y76t 촉매를 사용하는 반응식 3에서의 에폭시드화 단계 3에 이어 IPA/물로의 결정화는 부분입체이성질체 불순물을 퍼징할뿐만 아니라 상류 공정 불순물을 퍼징하는 데 잘 작용하였다. 마지막으로, 반응식 3에서 단계 3의 에폭시드화 화학은 예상치 못하게도 가변 품질 및 순도의 광범위한 화합물 2a에 걸쳐 뛰어난 일관성을 실증하여, 강력한 공정을 실증하였다.
상기 내용은 본 발명의 단순한 예시이며 본 발명을 개시된 용도로 제한하려는 것이 아니다. 당업자에게 일상적인 변형 및 변화는 첨부되는 청구범위에서 정의되는, 본 발명의 범주 및 성질 내인 것으로 의도된다. 모든 인용된 참고문헌, 특허, 출원 및 간행물은 이의 전문이 본원에 기재된 것과 마찬가지로, 본원에 참조로 포함된다.

Claims (26)

  1. 화합물 5 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 5]
    Figure 112022064823304-pct00045

    반응식 1에 따른 단계 1 내지 5를 포함하는 방법:
    [반응식 I]
    Figure 112022064823304-pct00062

    (식 중,
    PG는 t-부톡시카보닐(Boc) 및 카복시벤질(cbz)로부터 선택되는 보호기이며;
    R1은 CH3이고 R2는 -OCH3이거나 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성하고;
    X-는 부재하거나 X-는 TFA, Cl, Br, I 및 메실레이트로부터 선택되는 부가 염 음이온이고;
    아미드 단계 1은 산 활성화제 및 (CH3)NH(OCH3) 및 모르폴린으로부터 선택되는 염기성 아민의 사용을 포함하고;
    그리냐드(Grignard) 단계 2는 이소프로필 마그네슘클로라이드, Mg 및 2-브로모프로펜 또는 이소프로페닐마그네슘 브로마이드의 사용을 포함하고;
    에폭시드화 단계 3은 산화제 및 망간 촉매의 사용을 포함하고;
    에피머화 단계 4는 염기의 사용을 포함하고;
    탈보호 단계 5는 촉매 또는 산의 사용을 포함한다).
  2. 제1항에 있어서, PG가 Boc인 방법.
  3. 제1항에 있어서, PG가 cbz인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 아미드 단계 1이 모르폴린 및 CDI, DCC, TBTU, HATU, PyBOP, TCTU, EDCI, 피발로일 클로라이드, 이소부틸클로로포르메이트, 프로필포스폰산 무수물, 트리페닐포스핀 및 N,N-디이소프로필카보디이미드로부터 선택되는 산 활성화제의 사용을 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 아미드 단계 1에서 사용되는 활성화제가 CDI인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 그리냐드 단계 2가 이소프로필 마그네슘클로라이드, Mg 및 2-브로모프로펜의 사용을 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 산화제가 과산화수소, 과아세트산, t-BuOOH 및 PhIO로부터 선택되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 산화제가 과산화수소인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure 112022064823304-pct00047

    (식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다).
  10. 제9항에 있어서, 에폭시드화 단계 3에서 사용되는 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure 112022064823304-pct00048
  11. 제1항에 있어서, 에피머화 단계 4에서 사용되는 염기가 DBU, 트리아자바이사이클로데센(TBD), 피롤리딘, 칼륨 카보네이트 및 나트륨 하이드록시드로부터 선택되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 에피머화 단계 4에서 사용되는 염기가 DBU인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 에피머화 단계 4에서 사용되는 염기가 TBD인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 알코올 용매 또는 염기성 용매로의 교환이 관여되는 용매 교체를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 메탄올, 이소프로판올 또는 N-메틸피롤리디논으로의 교환이 관여되는 용매 교체를 추가로 포함하는 방법.
  16. 화합물 4a의 제조 방법으로서,
    [화학식 4a]
    Figure 112020081313248-pct00049

    반응식 1-a에 따른 단계 1 내지 4를 포함하는 방법:
    [반응식 1-a]
    Figure 112020081313248-pct00050

    (식 중, 망간 촉매는 하기 구조를 갖는 것이다:
    Figure 112020081313248-pct00051

    (식 중, R1은 메틸 또는 에틸이다)).
  17. 제16항에 있어서, 망간 촉매가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure 112020081313248-pct00052
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    CDI가 1.0당량 내지 2.5당량 범위의 양으로 사용되며;
    모르폴린이 1.2당량 내지 2.0당량 범위의 양으로 사용되고;
    2-브로모프로펜이 1.5당량 내지 3.5당량 범위의 양으로 사용되고;
    과산화수소가 1.5당량 내지 3.0당량 범위의 양으로 사용되고;
    망간 촉매가 하기 구조를 갖는 것이며:
    Figure 112022064823304-pct00053

    (식 중, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다), 0.0002당량 내지 0.001당량 범위의 양으로 사용되고;
    DBU가 0.01 내지 0.5당량 범위의 양으로 사용되는 방법.
  19. 제1항 또는 제16항에 있어서, 망간 촉매가 출발 물질 화합물 2 또는 2a의 몰 대비 0.0001 내지 0.002몰 당량 범위의 양으로 사용되는 방법.
  20. 제1항 또는 제16항에 있어서, 망간 촉매가 출발 물질 화합물 2 또는 2a의 몰 대비 0.0002 내지 0.001몰 당량 범위의 양으로 사용되는 방법.
  21. 제1항 또는 제16항에 있어서, 망간 촉매가 출발 물질 2 또는 2a의 몰 대비 0.001몰 당량의 양으로 사용되는 방법.
  22. 제14항 또는 제15항에 있어서, 용매 교체가 그리냐드 단계 및 에폭시드화 단계 사이에 ACN으로부터 메탄올로의 교환을 포함하는 방법.
  23. 제1항 또는 제16항에 있어서, 메탄올, 이소프로판올 또는 N-메틸피롤리디논으로의 교환이 관여되는 용매 교체를 추가로 포함하는 방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
KR1020197006357A 2016-08-05 2017-08-03 (s)-2-아미노-4-메틸-1-((r)-2-메틸옥시란-2-일)-펜탄-1-온 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 KR102482663B1 (ko)

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