UA125648C2

UA125648C2 - Синтез (s)-2-аміно-4-метил-1-((r)-2-метилоксиран-2-іл)-пентан-1-ону та його фармацевтично прийнятних солей

Info

Publication number: UA125648C2
Application number: UAA201902137A
Authority: UA
Inventors: Меттью Бівер; Мэттью Бивер; Шен Цуй; Сяньцин Ши
Original assignee: Емджен Інк.; Эмджен Инк.
Priority date: 2016-08-05
Filing date: 2017-08-03
Publication date: 2022-05-11
Also published as: SG11201900991UA; CL2019000294A1; BR112019002191A2; SI3494108T1; CR20190113A; EP3494108B1; MX2019001459A; JOP20190016A1; SG10201912268UA; JP2019525945A; JOP20190016B1; PE20190404A1; AU2017306546A1; KR102482663B1; PH12019500232A1; EP3494108A1; CN109641863B; LT3494108T; KR20190039184A; JP7229912B2

Description

НьМ ) х5 причому сполука (5) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою важливу проміжну сполуку в синтезі карфілзомібу.

СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

Дана заявка заявляє пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 62/371686, поданої 05 серпня 2016 року, та пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 62/536862, поданої 25 липня 2017 року, описи яких, таким чином, включені в даний документ за допомогою посилання в їхньому повному обсязі.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Даний винахід стосується поліпшеного, ефективного масштабованого способу одержання проміжної сполуки, (5)-2-аміно-4-метил-1-(Н)-2-метилоксиран-2-іл)пентан-1-ону, застосовуваної для синтезу карфілзомібу.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Карфілзоміб, також відомий як Кургоїї5?, є інгібітором протеасом, який являє собою тетрапептидний епоксикетон, що зв'язується селективно та необоротно з конститутивною протеасомою та імунопротеасомою. Більш конкретно електрофільна основна частина епоксикетону зв'язується з каталітично активним треоніновим залишком В5-субодиниці білка протеасоми. Карфілзоміб ухвалений для застосування щодо людини для лікування множинної мієломи. Карфілзоміб і різні способи одержання карфілзомібу описані в публікаціях патентів

США 0И520050245435, 0О520140105921 та в опублікованих згідно з РСТ заявках на патент

МО2006017842, М О2009045497, МО2014169897, МО2013169282, МО2014011695,

МО2006063154, УМО2014015016 та УУО2010048298, опис кожного 3 яких, таким чином, включений у даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі.

Одна проміжна сполука, яку можна застосовувати в синтезі карфілзомібу, являє собою сполуку 5 або її фармацевтично прийнятну сіль, де наявний Х-, формули: х (,

НьоМ (в)

З .

Сполука 5 має хімічну назву (5)-2-аміно-4-метил-1-(Н)-(2-метилоксиран-2-іл)упентан-1-он (названа за допомогою програмного забезпечення СпетВіоЮгау/ ОКга, версія 12.0). Зіп та колеги в Єлі застосовували дану проміжну сполуку в синтезі епоксоміцину (М. 5іп еї а!., Віоога.

Мей Спет. І еНегз, 9 2283-2288, 1999). Вони синтезували дану проміжну сполуку, починаючи з

Вос-лейцин-аміду Вайнреба 9 та продовжуючи шляхом одержання відповідного са,р- ненасиченого кетону 10 за допомогою багатостадійного синтезу та, нарешті, епоксидування

Зо подвійного зв'язку з використанням пероксиду водню як окисника з одержанням суміші сполук 11а та 115 у співвідношенні 1,7:1, як показано схематично нижче (також див. зіп, сторінка 2285, схема 1).

2-бромпропен

Е-ВШИ,ЕБО

М. -ї826

ВоснмМ ОМе о ВоснМ вихід 9299 (о) ів) 9 10

НьО», НО бензонітрил,

ІРГОБІМ вихід 7095 о ж що

ВоснМ Воснм о (07:10) о 11а 1

Сполуки 11а та 116 можна розділяти за допомогою колонкової хроматографії, а захисну групу Вос зі сполуки 11а видаляють із використанням кислоти, такої як трифтороцтова кислота (ТЕА), з одержанням необхідної епоксидної проміжної сполуки, яка являє собою (5)-2-аміно-4- метил-1-(В)-2-метилоксиран-2-іл)пентан-1-он, у вигляді солі з ТРА.

У патентній публікації УМО2009045497 описаний синтез проміжної сполуки 11а, яка являє собою епоксикетон із захисною групою Вос або іншою захисною групою для аміногрупи (амін із захисною групою Вос показаний вище), із використанням водного гіпохлориту кальцію або водного гіпохлориту натрію (вибілювальний засіб) як окиснювального засобу в присутності співрозчинника, такого як піридин, ацетонітрил, ОМЕ, ЮОМ5О, М-метилпіролідинон (ММР), ОМА,

ТНЕ та нітрометан, із перетворенням сполуки 10 (вище) на суміш продуктів 11а та 116 у співвідношенні 1:1.

У публікації патенту США Ш520050256324 описаний синтез амінокислотних епоксикетонів і, зокрема, синтез проміжної сполуки 5. У даній публікації повідомляється, що проміжну сполуку 5 можна одержувати з аміно-а,З-ненасиченого кетону 20 із захисною карбоксибензильною групою (сб7) (див. схему нижче) шляхом перетворення на відповідний аміноепоксикетон 23За із захисною карбоксибензильною групою, як проілюстровано далі.

у мавн, І Г т, Сесі7но -

І І меон Г А . ро у свиню ТО» св:НМ Ї бе бренн ТУ о Он 8:17) бн 20-45 21а - (А48Х3К) 216 - (45335)

Удс(асас)» івчООНн, СМ вихід 7655 ше

С о. І ук: сванМ Г о бвинм и» он в: он

СЄОСОСІ, МО

БМ, СМ ра 2г2а -(455335)2В) 220 - 45325) - 3- (ФІ Й І ге свнМ7 - сВІНМ з -

Ов: о 2За - (452) 236 - (45325)

Сполуки 23а та 236 можна виділяти із суміші із застосуванням колонкової хроматографії (передбачається, що для суміші сполук 21а: 215 зі співвідношенням 9: 1 не виконували розділення), а захисну карбоксибензильну групу для аміногрупи сполуки 23а видаляють із застосуванням відомих традиційних способів, таких як гідрогенізація з використанням придатного металевого каталізатора, такого як паладій на вугіллі, з одержанням необхідної епоксидної проміжної сполуки, яка являє собою (5)-2-аміно-4-метил-1-(В)-2-метилоксиран-2- ілупентан-1-он (23а), у вигляді вільної основи.

У публікації патенту США И520050256324 також розкритий спосіб, за якого проміжну сполуку 23а альтернативно можна одержувати з використанням метахлорпербензойної кислоти (пСРВА) в дихлорметані (ОСМ), або перйодинану Десса-Мартіна в диметилсульфоксиді (ОМ590), або перрутенату тетрапропіламонію (ТРАР) із 4-метилморфолін-М-оксидом (ММО) в реСМ як окиснювальних засобів відповідно. Було описано, що в способі з використанням тСсРВА замінюють вивчений раніше окиснювальний засіб Уд(асас)»: (показаний вище) цими засобами як такими.

У більш пізній публікації (М/апуд, В еї аїЇ, Спетівігу Еигореап Уошгпаї, 18, 6750-6753, 2012) розкрите застосування каталізатора, що містить марганець, для енантіоселективного перетворення олефіну на епоксид. Також згадується застосування даної методики для одержання епоксидних проміжних сполук епоксоміцину та карфілзомібу. Більш конкретно, починаючи з Вос-І-е0-ОН, у даному посиланні повідомляється, що відповідну проміжну сполуку, яка являє собою епоксикетон, можна одержувати в діастереомерному співвідношенні 71 у бік небажаного (5, 5)-діастереомеру епоксидної проміжної сполуки з використанням пероксиду водню як окиснювального засобу (див. У/апо, схема 2).

Хоча дані процедури одержання сполуки 5, яка є проміжною сполукою, являють собою способи, за яких одержують проміжну сполуку 5 (показану вище), вони є недостатньо практичними, недостатньо доцільним з погляду тривалості, зусиль і затрат і недостатньо ефективними. Таким чином, такі способи не є оптимальними для одержання проміжної сполуки 5 з огляду на одержання в глобальному масштабі та продажу карфілзомібу - комерційного продукту, що являє собою лікарський засіб. Наприклад, у способі, вивченому б85іп,

Зо використовуються високопірофорні реагенти (І1-Ви!ї) та кріогенні умови реакцій (-78 С), ї це призводить до загального виходу проміжної сполуки 11а, який є меншим від оптимального значення. Кінцева стадія епоксидування забезпечує загальний вихід продукту, що містить суміш діастереомерів (1,7: 1), який становить 76 95, тому потребує затрат часу та дорогого розділення за допомогою колонкової хроматографії для виділення необхідного продукту. У випадку великомасштабного одержання така колонкова хроматографія буде зумовлювати відходи розчинника у великих кількостях, що є екологічно несприятливим. Таким чином, 35-40 9о продукту реакції є небажаними та непридатними з невідповідною, небажаною стереохімією з огляду на спосіб, вивчений біп, що призводить до підвищення загальних затрат і сприяє утворенню хімічних відходів, тим самим збільшуючи затрати на утилізацію та потенційну шкоду для навколишнього середовища.

Спосіб, вивчений в 0520050256324, включає більшу кількість стадій, ніж спосіб, вивчений іп, та в ньому використовуються дорогі реагенти. Даний спосіб передбачає додаткову стадію відновлення кетону із застосуванням екологічно несприятливих і дорогих каталізаторів на основі борану і церію з одержанням відповідного спирту. Незважаючи на те, що співвідношення необхідного діастереомеру 22а та небажаного діастереомеру 225 становить 9:11, потім необхідно здійснювати іншу реакцію з окисненням гідроксильної групи діастереомерної суміші до відповідного кетону. У даному способі забезпечується ефективне відновлення кетону, потім повторне окиснення того самого кетону. Таким чином, у той час як діастереоселективність може бути поліпшена відносно 5біп, даний спосіб є неефективним із погляду синтезу через збільшені затрати, тривалість, рівень утворення відходів і трудові затрати, пов'язані з виробництвом.

У способі, вивченому у УМО2009045497, використовується вибілювальний засіб для здійснення реакції епоксидування, що дає змогу уникати неефективного циклу відновлення/окиснення суміжного кетону. Однак дана реакція епоксидування забезпечує співвідношення стереоізомерів (К) та (5) при атомі вуглецю епоксидної сполуки, що становить приблизно 1:1. Крім того, реакція окиснювання з використанням вибілювального засобу являє собою екзотермічну реакцію, яка певною мірою становить потенційну небезпеку, зокрема, у разі здійснення більш великомасштабного одержання. У зв'язку з цим даний спосіб потребує затратних і тривалих хроматографічного розділення та операцій повторної кристалізації для виділення необхідного стереоізомерного продукту, що призводить до значної кількості відходів.

Спосіб, вивчений УМмапд, передбачає реакцію діастереоселективного епоксидування, що сприяє утворенню епоксидної сполуки з небажаною стереохімією. Необхідний діастереомер епоксидної сполуки становить лише 1295 неочищеної реакційної суміші. Відповідно,

Зо застосування даного способу характеризується низьким загальним виходом і буде потребувати трудомісткої стадії колонкової хроматографії, що призводить до збільшення тривалості та витрат, а також до потенційної можливості здійснення утилізації додаткових хімічних відходів. У зв'язку з цим у літературі вивчені способи епоксидування, які є просто недостатньо ефективними та/або недостатньо оптимальними для великомасштабного виробництва карфілзомібу - комерційного продукту, що являє собою лікарський засіб. Відповідно, існує необхідність розробки альтернативних способів синтезу, що характеризуються підвищеною продуктивністю та ефективністю, для одержання ключової проміжної сполуки 5 для виготовлення карфілзомібу.

СТИСЛИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ

У даному винаході передбачений новий спосіб синтезу кетоепоксидної проміжної сполуки 5, х (в)

НьЬМ

Ф) 5 з або її фармацевтично прийнятної солі, де наявний Х", причому спосіб передбачає стадії 1-5 згідно зі схемою 1,

ри стадія! у. стадія 2 здійснення у : амідування ї в! реакції Гріньяра є

Ро. ше я Во бор сне РО. -

Ні Н : н о о 9) во-о-гегОоннН 1 2 , Я стадія З ! стадія З М 000 стадія 4 видалення епоксидування (// епімеризації 7. захисної групи Те й і В Го о ж є)

Я вв. РОБ. ре І х сет пак ак ння як М С ЩО гетто нм ща (о) (9) о)

З 4 5 схема Ї, де

РОС являє собою захисну групу, вибрану з трет-бутоксикарбонільної групи (Вос) та карбоксибензильної групи (ср);

В' являє собою СН», та К2 являє собою -ОСНз, або Е" та К2-, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове кільце;

Х: відсутній або Х- являє собою аніон солі приєднання, вибраний із ТЕА, СІ, Вг, І та мезилату; стадія 1 амідування передбачає застосування кислотного активувального засобу та основного аміну, вибраного з (СНз)МН(ОСН») та морфоліну; стадія 2 здійснення реакції Гріньяра передбачає застосування ізопропілмагнійхлориду, Ма та 2-бромпропену або ізопропенілмагнійброміду; стадія З епоксидування передбачає застосування окиснювального засобу та каталізатора, що містить марганець; стадія 4 епімеризації передбачає застосування основи; та стадія 5 видалення захисної групи передбачає застосування каталізатора або кислоти.

У даному винаході додатково передбачені різні умови реакції та реагенти, які можна застосовувати для одержання сполуки 5, як додатково розглянуто в даному документі. Спосіб згідно з даним винаходом є ефективним із погляду утворення зв'язків. Наприклад, він передбачає сполуку 2, яка являє собою а,В-ненасичений кетон із захищеною аміногрупою, та забезпечує перетворення подвійного зв'язку безпосередньо на відповідну епоксидну групу із сильною перевагою щодо необхідного 2К-епоксидного ізомеру, такого як показаний у випадку сполуки З (вище). Даний спосіб є переважно діастереоселективним на його стадії З епоксидування. Даний спосіб забезпечує високі значення загального виходу сполуки 5 та дозволяє масштабувати процес до одержання великих масштабів виробництва. У даному винаході передбачена менша кількість стадій синтезу, не потрібна колонкова хроматографія для розділення діастереомерних сумішей та/або утворюється менша кількість матеріалів, що являють собою хімічні та екологічно шкідливі відходи, ніж у різних способах, відомих із рівня техніки. У зв'язку з цим даний винахід приводить до несподіваних і непередбачуваних переваг, які включають без обмеження знижену тривалість, знижені затрати та знижену кількість відходів, порівняно зі способами одержання кетоепоксидної проміжної сполуки 5, опис якої відомий із рівня техніки.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ

У даному винаході передбачені нові способи одержання кетоепоксидної проміжної сполуки 5 або у вигляді її вільної основи, або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі для синтезу карфілзомібу.

Терміни "аспект" та "варіант здійснення" використовуються в даному документі взаємозамінно.

В аспекті 1 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб одержання сполуки 5,

х (Ф)

НМ в) 5, або її фармацевтично прийнятної солі, де наявний Х", причому спосіб передбачає стадії 1-5 згідно зі схемою 1, : й М стадія 2 здійснення І ; стадія И- еакції Гріньяра ра в» амідування ї ій рев рівня; є 1 гоутхутнно сяк ВО рее Мед 7-х Роби я в н | Н Я н Ї (9) Ге) (є)

РО-0-Геш-ОН-НО 1 2 стадія 5 стадія З ра стадія 4 у видалення « епоксидування 2 о спімеризації рзахисної групи їз ск не пня БО що м Й

НІ Ін ?

Го) о Го) 5 З 4 5 схема Ї, де

РО являє особою захисну групу, вибрану з трет-бутоксикарбонільної групи та карбоксибензильної групи;

В' являє собою СН», та КЕ? являє собою -ОСН», або Е" та Р, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове кільце;

Х: відсутній або Х' являє собою аніон солі приєднання, вибраний із ТРА, СІ, Вг, І та мезилату; стадія 1 амідування передбачає застосування кислотного активувального засобу та основного аміну, вибраного з (СНз)МнН(ОСН») та морфоліну; стадія 2 здійснення реакції Гріньяра передбачає застосування ізопропілмагнійхлориду, Ма та 2-бромпропену або ізопропенілмагнійброміду; стадія З епоксидування передбачає застосування окиснювального засобу та каталізатора, що містить марганець; стадія 4 епімеризації передбачає застосування основи; та стадія 5 видалення захисної групи передбачає застосування каталізатора або кислоти.

В аспекті 2 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з аспектом 1, де

РО являє собою Вос.

В аспекті З даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з аспектом 1, де

РО являє собою карбоксибензильну групу.

В аспекті 4 в даному винаході передбачена сполука 1, що являє собою продукт стадії 1 амідування, де КЕ! являє собою СНавз, та В? являє собою -ОСНЗ.

В аспекті 4а в даному винаході передбачена сполука 1, що являє собою продукт стадії 1 амідування, де КК" та К-, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове кільце.

Ко) В аспекті 5 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1, 2, 3, 4 та 4а, де стадія 1 амідування включає застосування кислотного активувального засобу.

В аспекті Ба даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1, 2, 3, 4 та 4а, де кислотний активувальний засіб, застосовуваний на стадії 1 амідування, являє собою хлорангідрид, ангідрид, карбодіїмід, СОЇ, сіль фосфонію або сіль гуанідинію або урану.

В аспекті 55 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з аспектами 5аї 4р, де кислотний активувальний засіб являє собою карбодіїмід, вибраний із ОСС, РІС та ЕОС.

В аспекті 5с даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з аспектами 5а та 4р, де кислотний активувальний засіб являє собою сіль фосфонію, вибрану з ВОР та РУВОР. б

В аспекті 5а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з аспектами 5а та 4р, де кислотний активувальний засіб являє собою (а) хлорангідрид, одержаний із застосуванням засобу, вибраного з тіонілхлориду, оксалілхлориду та оксихлориду фосфору; або (Б) ангідрид, одержаний із застосуванням засобу, вибраного з етилхлорформіату (ЕСЕ), ізобутилхлорформіату (ІВСЕ), рос-ангідриду, ЕЕБО), оцтового ангідриду та півалоїлхлориду.

В аспекті бе даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1, 2, 3, 4 та 4а, де кислотний активувальний засіб, застосовуваний на стадії 1 амідування, являє собою СО.

В аспекті 5ї даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1, 2, 3, 4, 4а та 5, де кислотний активувальний засіб, застосовуваний на стадії 1 амідування, являє собою СОЇ, та реакцію амідування стадії 1 проводять за температури, що становить 20 "С або нижче.

В аспекті 51-1 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1, 2, 3, 4, 4а та 5, де кислотний активувальний засіб, застосовуваний на стадії 1 амідування, являє собою СОЇ, та реакцію амідування стадії 1 проводять за температури, що становить 10 "С або нижче.

В аспекті 5д4 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1, 2, 3, 4, 4а, 5е та 5Ії, де кислотний активувальний засіб, застосовуваний на стадії 1 амідування, являє собою СОЇ, та де СОЇ додають за температури, що становить 5 "С або менше, а морфолін додають за температури, що становить 10 "С або менше.

В аспекті 6 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5 та 5а-59, де стадія 2 здійснення реакції Гріньяра передбачає застосування ізопропілмагнійхлориду, Мод та 2-бромпропену.

В аспекті ба даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5 та 5а-59, де стадія 2 здійснення реакції Гріньяра передбачає застосування ізопропенілмагнійброміду.

В аспекті 7 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5, Ба-54 та б, де окиснювальний засіб, застосовуваний на стадії З епоксидування, являє собою пероксид водню, пероцтову кислоту, І-ВИООН та РІО.

В аспекті 7а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5, Ба-54 та б, де окиснювальний засіб, застосовуваний на стадії З епоксидування, являє собою пероксид водню.

В аспекті 765 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5, Ба-54 та б, де окиснювальний засіб, застосовуваний на стадії З епоксидування, являє собою І1-ВИООН та РІО.

В аспекті 8 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5, бБа-59, б, ба, 7 та 7а-75, де застосовуваний на стадії З епоксидування каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н

З х / у З «А гий м

МК

0 то от І де кожний ЕЗ незалежно являє собою С.-валкіл.

В аспекті ва в даному винаході передбачений спосіб згідно з аспектом 8, де кожний КЗ незалежно являє собою метил або етил.

В аспекті 865 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5, бБа-59, б, ба, 7 та 7а-75, де застосовуваний на стадії З епоксидування каталізатор, що містить марганець, має структуру:

су х М

З п "М

Сх - ул і От де кожний ЕЗ незалежно являє собою метил або етил.

В аспекті вс даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5, бБа-59, б, ба, 7 та 7а-75, де застосовуваний на стадії З епоксидування каталізатор, що містить марганець, має структуру:

С

«

М

М М Й хх, Х то оті

В аспекті 9 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1-4, 4а, 5, Ба-59, 6, ба, 7, 7а-765 та 8, де застосовуваний на стадії З епоксидування каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н

АЖ

( то От І 10 .

В аспекті 10 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, да, 5, Ба-59, 6, ба, 7, 7а-7р, 8, ва-8с та 9, де основа, застосовувана на стадії 4 епімеризації, вибрана з ОВИ, триазабіциклодецену (ТВО), піролідину, карбонату калію та гідроксиду натрію.

В аспекті 11 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, да, 5, 5а-59, 6, ба, 7, 7а-70, 8, ва-вс, 9 та 10, де основа, застосовувана на стадії епімеризації, являє собою ЮВИ.

В аспекті 11а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, да, 5, 5а-59, 6, ба, 7, 7а-70, 8, ва-вс, 9 та 10, де основа, застосовувана на стадії епімеризації, являє собою ТВО.

В аспекті 116 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, да, 5, 5а-59, 6, ба, 7, 7а-70, 8, ва-вс, 9 та 10, де основа, застосовувана на стадії епімеризації, являє собою ТВО у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 0,1 еквівалента.

В аспекті 12 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, 4а, 5, Ба-5а, 6, ба, 7, 7а-7Ь, 8, ва-8с, 9, 10 та 11, який додатково передбачає заміну розчинника, що включає перехід на спиртовий розчинник або основний розчинник.

В аспекті 13 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, 4а, 5, Ба-5а, 6, ба, 7, 7а-7Ь, 8, ва-8с, 9, 10 та 11, який додатково передбачає

Зо заміну розчинника, що включає перехід на метанол, ізопропанол або М-метилпіролідинон.

В аспекті 13а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, 4а, 5, Ба-5а, 6, ба, 7, 7а-7Ь, 8, ва-8с, 9, 10 та 11, який додатково передбачає заміну розчинника, що включає перехід на метанол.

В аспекті 14а в даному винаході передбачений спосіб одержання сполуки 4а, (Ф)

Вос

М

Н

(Ф) да, причому спосіб передбачає стадії 1-4 згідно зі схемою 1-а, : у Х р То М И- | і-ргіМесСі, Ме И- 5) морфолін Е Її 2-їн-пропен г й

Во х оненО я Вас ди М. ре тести Вос ри | щ

Н Н нн о 9) і) 2

Вос-0- еш-ОН-НоО | та Х й

Н (о) Ко; но В рову

ХО ж Во. бос. каталізатор, Н Н що містить о о й марганець за за схема 1-а, де КЕ! являє собою СНвз, та В? являє собою -ОСН», або Е! та Б, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове кільце, та при цьому каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н

З ( х / у Ге

М х Й М с / 3 то оті ІЗ ; де кожний ЕЗ незалежно являє собою метил або етил.

В аспекті 14а в даному винаході передбачений спосіб одержання сполуки 4а,

В (Ф) ос м

Н

(9) да, причому спосіб передбачає стадії 1-4 згідно зі схемою 1-а,

ХХ в СО Х- І- МС, Ме ря

В Ь) морфолін Е го 2-Бг-пропен Е

Воср он Нньо | ос. д- А ко птн оси -

Н Щі Н Ще й Н ' о о (о; »

Вос-0-І.еи-ОНеНЬО їа й ве я в т т чо) 8!

НО 0600оВосб рову Вос.. ла пізат М пт М ; каталізатор, Н Я

ЩО МІСТИТЬ о о марганець за 4а схема 1-а, де каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н

3 ( М/ у 3 -о Мп їЇ - - М

СД

ОЗ то оті де кожний ЕЗ незалежно являє собою метил або етил.

В аспекті 145 в даному винаході передбачений спосіб одержання сполуки 4а,

В (в) ос

М

Н о) да, причому спосіб передбачає стадії 1-4 згідно зі схемою 1-а, ; М ри Те р і-ргМесСі, Ме 7

Е Ь) морфолін Е го 2-Бі-пропен Е ша в а зе Воси я мой іпвввннввввннввнння «щі Во : Н

Н Н Н !

ІФ) () о . 1а 28

Вос-0-Сец-ОонеНньО -

Ж г я

Е жо | о

ТО 00 Боб. с БВ. Вос.. каталізатор, М | М що містить 5 Н у марганець

За за схема 1-а, де

СІ застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 1,0 еквівалента до приблизно 2,5 еквівалента; морфолін застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 1,2 еквівалента до приблизно 2,0 еквівалента; 2-бромпропен застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 1,5 еквівалента до приблизно 3,5 еквівалента; пероксид водню застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 1,5 еквівалента до приблизно 3,0 еквівалента; при цьому каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н ве ( у / у й 0 то оті І де кожний ЕЗ незалежно являє собою метил або етил, та його застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 0,0002 еквівалента до приблизно 0,001 еквівалента; та рВи застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 0,5 еквівалента.

В аспекті 14с в даному винаході передбачений спосіб одержання сполуки 4а,

В (Ф) ос м

Н

(0) да, причому спосіб передбачає стадії 1-4 згідно зі схемою 1-а,

Х уй-0ваусоІ Ин і-РгМРСіІ, Ме - є Ь) морфолін є т 2-Ві-пропен Е

Во КОНЮ а Во. ні ЯМ птн ж Восри, тр ї г М о о о га

Вос-О-леш-ОНеНЬО ух іа - т 5 о о

Нео» Вос Х їх рви В піни зи т БОС каталізатор, М п й: що МІСТИТЬ о о марганець

За ла схема 1-а, де

СОІ застосовують у кількості, що становить приблизно 2,0 еквівалента; морфолін застосовують у кількості, що становить приблизно 1,5 еквівалента; 2-бромпропен застосовують у кількості, що становить приблизно 3,0 еквівалента; пероксид водню застосовують у кількості, що становить приблизно 2,0 еквівалента; при цьому каталізатор, що містить марганець, має структуру:

СК

М НМ

3 ( М/ у в3 м ра М

ОЗ то оті І де кожний КЗ незалежно являє собою етил, та його застосовують у кількості, що становить приблизно 0,001 еквівалента; та

ТВО застосовують у кількості, що становить приблизно 0,1 еквівалента.

В аспекті 15 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 14 та 14а, де каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н

АЖ

( то оті І

В аспекті 15а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 14, 14а та 15, де застосовуваний на стадії З епоксидування каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н пох

АЖ

ОЗ тю оті І

В аспекті 16 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, да, 5, Ба-59, б, ба, 7, 7а-70, 8, ва-8с, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14а, 15 та 15а, де каталізатор, що містить марганець, застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 0,0001 до приблизно 0,002 молярного еквівалента в перерахунку на кількість молів сполуки 2а, що являє собою вихідну речовину.

В аспекті 16а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, да, 5, Ба-59, б, ба, 7, 7а-70, 8, ва-вс, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14а, 15 та 15а, де каталізатор, що містить марганець, застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 0,0002 до приблизно 0,0006 молярного еквівалента в перерахунку на кількість молів сполуки 2а, що являє собою вихідну речовину.

В аспекті 17 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, да, 5, 5а-59, 6, ба, 7, 7а-70, 8, ва-вс, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14а, 15, 15а, 16 та 16ба, де каталізатор, що містить марганець, застосовують у кількості, що становить приблизно 0,0004 молярного еквівалента в перерахунку на кількість молів вихідної речовини 2 або 2а.

В аспекті 17а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, да, 5, 5а-59, 6, ба, 7, 7а-70, 8, ва-вс, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14а, 15, 15а, 16 та 16ба, де каталізатор, що містить марганець, застосовують у кількості, що становить приблизно 0,001 молярного еквівалента в перерахунку на кількість молів вихідної речовини 2 або 2а.

В аспекті 18 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 12-13 та 17, де заміна розчинника передбачає перехід з АСМ на ізопропанол між стадією здійснення реакції Гріньяра та стадією епоксидування.

В аспекті 19 даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, 4а, 5, бБа-59, 6, ба, 7, 7а-7р, 8, ва-вс, 9, 10, 11, 14, 14а-14с, 15, 15а та 16-18, який додатково передбачає заміну розчинника, що включає перехід на метанол, ізопропанол або М- метилпіролідинон.

В аспекті 19а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з будь-яким з аспектів 1 - 4, 4а, 5, бБа-59, 6, ба, 7, 7а-7р, 8, ва-вс, 9, 10, 11, 14, 14а-14с, 15, 15а та 16-18, який додатково передбачає заміну розчинника, що включає перехід на метанол.

В аспекті 20 у даному винаході передбачена сполука структури 5, хх (Ф)

НьМ

Ф) 5 5, або її фармацевтично прийнятна сіль, де присутній Х, одержані за допомогою способу згідно зі схемою 1, ! я М стадія 2 здійснення у ! стадія що сою -

Я , вакції Гріньяра т - амідування ща в реакцн1ї Р -

Ши Я снннн-як юр - и Ж ше н : н ! Н ; 16) о о

РО-О-Іец-ОН-НоО ' що 2 стадія З « стадія З ря стадія 4 . видалення - епоксилування -г -оепімеризації ї к- Азахисної групи

Р. се р х о пеетннтнннннн- ро ЗМ чинни т Зщ тож, пиниллнлннкктккккк ре Но ц

Н "І ? о о о)

З 4 5 схема Ї, де

Х: відсутній або Х являє собою аніон солі приєднання, вибраний із ТЕА, СІ, Вг, І та мезилату; стадія 1 амідування передбачає застосування кислотного активувального засобу, вибраного з СІ, ОСС, ТВТО, НАТО, РУВОР, ТСТИ, ЕОСІ, півалоїлхлориду, ізобутилхлорформіату, пропілфосфонового ангідриду та М, М-діїзопропілкарбодіїміду (0ІС), та основного аміну, вибраного з (СНз)МН(ОСН») та морфоліну; стадія 2 здійснення реакції Гріньяра передбачає застосування ізопропілмагнійхлориду, Ма та 2-бромпропену або ізопропенілмагнійброміду; стадія 3 епоксидування передбачає застосування окиснювального засобу та каталізатора, що містить марганець, де каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н

3 ( М/ у 3

М ра М

ОЗ то оті І де кожний КЗ незалежно являє собою метил або етил; стадія 4 епімеризації передбачає застосування основи; та

Зо стадія 5 видалення захисної групи передбачає застосування каталізатора або кислоти.

В аспекті 20а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з аспектом 20, де каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н

АЖ

( то От І

В аспекті 21 у даному винаході передбачена сполука 4а, (Ф)

Вос м

Н

(9) да, одержана за допомогою способу згідно зі схемою 1-а,

Ї М

Х а) СІ Х- дині З-РИМСІ, Ме Ин 5007000 Ь) морфолін Е Ї Ї 2-Ім-пропен Е ! т . | Е і В ї бос. ОН сс ь Во М птн ос

Н Н н о о о та

Вос-0-уешОНеНоО х їа рак пн

І т) о

Н2б» ос. : Ф рви Вос р каталізатор, М М ІЙ що містить о І 5 марганець за 4а схема 1-а, де каталізатор, що містить марганець, має структуру:

Н в ( х / у З

М Х ра М / 0 то оті І де кожний ЕЗ незалежно являє собою метил або етил.

В аспекті 21а даного винаходу в даному винаході передбачений спосіб згідно з аспектом 21, де каталізатор, що містить марганець, має структуру:

СКЗ

КИ

ЗА с то оте ІЗ

В аспекті 215 в даному винаході передбачена сполука 4а, (Ф)

Вос

М

Н

Х я с Х- -. 1-рІМесі, Ме р р .

Е в) морфолін Е г о 2-бг-пропен г

Вос. и а Оонгньо у Во А ще - ю --ж Вс. ди о

Н Н Н о; (о) о , 1а 2а

Вос-0О-Гец-ОН-НЬО /-

Е я 5 (о) (ФІ

НО» Вос Я рви с да Вос каталізатор, ї нн и Ше що МІСТИТЬ о Н У марганець

За 4а схема 1-а, де

Н

3 ( М/ у в3

ОЗ то оті І де кожний КЗ незалежно являє собою метил або етил, та його застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 0,0002 еквівалента до приблизно 0,001 еквівалента; та

ТВО застосовують у кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 0,1 еквівалента.

В аспекті 21с в даному винаході передбачена сполука 4а, (Ф)

Вос -

М

Н

(9) да, одержана за допомогою способу згідно зі схемою 1-а, ра а) СТІ | з- а 1 рЕМесі, Ме у

Е 5) морфолін Е ! 22-Юі-пропен Е

Вас. я У оНнно я Воср мой ен Воєи

Н Н н о; 9! 6) іа 2а

Вос-0-ї еб-0ОН-НоО у

Х- щ

ЕЗ о

Е (ФІ (8!

НО» В : рви -яЛб ж об Вос. ра каталізатор, М М ! що містить 0 Н і марганець

За да схема 1-а, де

Н

З

«АЖ и п м ра -і и М є

ОЗ то оті де кожний КЗ незалежно являє собою етил, та його застосовують у кількості, що становить приблизно 0,001 молярного еквівалента; та

Якщо не вказано інше, усі застосовувані в даному документі технічні та наукові терміни мають аналогічне значення, що зазвичай розуміється фахівцем у даній галузі техніки, до якої належить даний винахід. У даному документі описані способи та матеріали для застосування в даному винаході; можна також застосовувати інші придатні способи та матеріали, відомі з рівня техніки. Матеріали, способи та приклади є лише ілюстративними та не призначені для обмеження. Усі публікації, заявки на патенти, патенти, послідовності, значення в базі даних та інші посилання, згадані в стислому описі даного винаходу та подальших розділах у даному документі, включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. У разі протиріччя даний опис, включаючи визначення, буде мати переважну силу. Інші ознаки та переваги даного винаходу стануть очевидні з наступного додаткового опису, прикладів та з формули винаходу, викладеної в даному документі нижче.

ВИЗНАЧЕННЯ

Зо Наступні визначення мають додатково сприяти розумінню термінів, застосовуваних у даному документі, та обсягу даного винаходу, описаного в даному документі.

Термін "Схуалкіл" стосується заміщених або незаміщених насичених вуглеводневих груп, включаючи алкільні групи з лінійним ланцюгом та алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, які містять атоми вуглецю в ланцюзі в кількості від х до у. Термін "галогеналкіл" стосується алкільних груп, в яких щонайменше один атом водню замінений галогеном (наприклад, фтором, хлором, бромом, йодом), наприклад, СНеЕ, СНЕ», трифторметил та 2,2,2-трифторетил.

Термін "що містить" передбачається як необмежувальний, такий, що включає вказаний(вказані) компонент(компоненти), але не виключає інші елементи.

Термін "еквіваленти" призначений для позначення молярних еквівалентів, що зазвичай розуміються пересічними фахівцями в даній галузі техніки.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується порівняно нетоксичних солей сполуки 5 згідно з даним винаходом, які являють собою солі приєднання неорганічних та органічних кислот. Природа солі не є ключовою, за умови, що вона є фармацевтично прийнятною. Такі солі можуть бути одержані іп 5йи під час остаточного виділення та очищення сполуки(сполук) або за допомогою окремого здійснення реакції очищеної сполуки у формі її вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою та виділення одержаної у такий спосіб солі. Придатні фармацевтично прийнятні солі сполуки, що являють собою солі приєднання кислоти, можна одержувати за допомогою неорганічної кислоти або за допомогою органічної кислоти. Приклади таких неорганічних кислот включають без обмеження хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, азотну, вугільну, сірчану та фосфорну кислоти. Приклади органічних кислот включають без обмеження аліфатичний, циклоаліфатичний, ароматичний, арилаліфатичний, гетероциклічний, карбоновий та сульфоновий класи органічних кислот, приклади яких являють собою мурашину, оцтову, адипінову, масляну, пропіонову, бурштинову, гліколеву, глюконову, молочну, яблучну, винну, лимонну, аскорбінову, глюкуронову, малеїнову, фумарову, піровиноградну, аспарагінову, глутамінову, бензойну, антранілову, мезилову, 4- гідроксибензойну, фенілоцтову, мигдалеву, ембонову (памову), метансульфонову, етансульфонову, етандисульфонову, бензолсульфонову, пантотенову, 2- гідроксиетансульфонову, толуолсульфонову, сульфанілову, циклогексиламіносульфонову, камфорну, камфорсульфонову, диглюконову, циклопентанпропіонову, додецилсульфонову,

Зо глюкогептанову, гліцерофосфонову, гептанову, гексанову, 2-гідроксиетансульфонову, нікотинову, 2-нафталінсульфонову, щавлеву, пальмітинову, пектинову, надсірчану, 2- фенілпропіонову, пікринову, півалінову, пропіонову, бурштинову, винну, тіоціанову, мезилову, ундеканову, стеаринову, альгенову, В-гідроксимасляну, саліцилову, галактарову та галактуронову кислоти (див., наприклад, Вегде еї аї. (1977) "Рпагтасеційсаї! Зав", У. Рпагт. збі. 66: 1-19).

Термін "заміщений" стосується фрагментів, що містять замісники, які замінюють водень при одному або декількох атомах молекули, що не є воднем. Буде зрозуміло, що "заміщення" або "заміщений" включає передбачувану умову, що таке заміщення здійснюється згідно з допустимою валентністю заміщуваного атома та замісника, та що заміщення приводить до одержання стійкої сполуки, наприклад, яка не піддається самовільному перетворенню, такому як перетворення у вигляді перегрупування, циклізації, елімінування тощо. Застосовуваний у даному документі термін "заміщений" передбачений для включення всіх допустимих замісників органічних сполук. У широкому аспекті допустимі замісники включають ациклічні та циклічні, розгалужені та нерозгалужені, карбоциклічні та гетероциклічні, ароматичні та неароматичні замісники органічних сполук. Допустимі замісники можуть являти собою один або декілька замісників та можуть бути однаковими або різними для відповідних органічних сполук. Для цілей даного винаходу гетероатоми, такі як азот, можуть мати замісники, що являють собою водень, та/або будь-які допустимі замісники органічних сполук, описаних у даному документі, які відповідають валентностям гетероатомів. Замісники можуть включати, наприклад, галоген, гідроксил, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл або ацил), тіокарбоніл (такий як тіоестер, тіоацетат або тіоформіат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що фрагменти, заміщені на вуглеводневому ланцюзі, можуть бути заміщені самі по собі, якщо необхідно та допускається валентністю.

Загальний синтез та ілюстративні приклади даного винаходу

Наступні скорочення, застосовувані у всьому описі, включаючи загальні схеми та приклади, означають наступне.

АСМ ацетонітрил

Вос трет-бутоксикарбонільна група ср: карбоксибензильна група

Со карбонілдіімідазол (кислотний активувальний засіб) рви 1,68-діазабіцикло|5.4.ФОундец-7-ен ОСМ дихлорметан; метилендихлорид

ОМЕ диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид екв., еквів. еквівалент (молярний)

ЕОАс етилацетат

Г грам

НОАс оцтова кислота

ІРАсС ізопропілацетат меон метанол мл мілілітр

Ма магній

Мп марганець мг/кг міліграм на кілограм

Кк. т. кімнатна температура

Масі хлорид натрію маон гідроксид натрію

ІВиОН трет-бутанол; трет-бутиловий спирт

ТНЕ тетрагідрофуран

Ілюстративні приклади даного винаходу

Наступні сполуки, що являють собою проліки карфілзомібу, являють собою ілюстративні приклади за даним винаходом і не призначені для тлумачення як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.

Приклад 1. Схема 2 1. РіхСІ (1,0 еквів.)

М-метилморфолін (1,0 еквів.) -о

ІРАс (8 У) го р

ВоснМм оно Щи 2, Воснм зм її. морфолін (1,1 еквів.) від -25 до 20С о їй. промивання за допомогою І М о 1,0 екв. НОВО, 1 М МаОН та води морфолінамід у

Вос-І-їеш-ОНеН,О у. заміна розчинника на ТНЕ/гептан ТНЕ/гептані « к Г«4 ї і. Стружки Ме (2,2 еквів.) Сл овлов. ВУ) п. РІМесСІ 2,0 М у ТНЕ, 1,0 еквів.), (С нів іній нініні піні іні пінні нні ий т їі. 2-бромпропен (1,8 еквів,) Воснм порціями при ЗУЄ о їу. гасіння за допомогою Проміжна сполука 1 водного розчину лимонної вихід 75 (дві стаді з кислоти та гептану ши :

У. промивання за допомогою води уї. шар діоксиду кремнію уї. концентрування до масла

Синтез (5)-трет-бутил(2,6-диметил-З3-оксогепт-1-ен-4-іл)укарбамату (проміжна сполука 1)

Стадія 1: (5)-трет-бутил(4-метил-1-морфоліно-1-оксопентан-2-іл/укарбамат

Вихідну речовину, моногідрат (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпентанової кислоти (Вос-І еи-ОН.Н2О; 1,0 еквівалента), завантажували в реакційну посудину. У посудину додавали ізопропілацетат (8 мл на г Вос-І е0-ОН.Н2гО) та суміш перемішували за температури від 15 "С до 25 "С до розчинення Вос-І еи-ОН.Н2О. Потім розчин охолоджували до температури від -10 "С до -5706. До розчину додавали півалінову кислоту (1,0 екв.) протягом 5-30 хвилин за підтримання температури розчину на рівні від -10 "С до 0 "С. Суміш перемішували протягом 20-40 хвилин.

Суміш охолоджували до температури від -107С до -57"С та додавали морфолін (1,1 екв.) протягом 10-30 хвилин за підтримання температури реакції на рівні від -10 "С до 0 "С. Суміш перемішували за температури від -57С до 0 "С протягом 30-60 хвилин, потім нагрівали до 15-

25"С. Потім додавали 1-молярний розчин Н25О4 (0,8 мл на г Бос-Гец-ОН, НгО; 0,2 екв.) протягом 5-30 хвилин за підтримання температури на рівні 15-30 "С. Суміш перемішували протягом 15-30 хвилин, потім видаляли водний шар. Додавали 1-молярний розчин Маон (4,4 мл на г рос-І еи-ОН.НгО; 1,1 екв.) протягом 5-30 хвилин за підтримання температури на рівні 15-30 "С. Суміш перемішували протягом 15-30 хвилин, потім видаляли водний шар.

Додавали воду (5 мл на г рос-І еи-ОН.НгО) протягом 5-30 хвилин за підтримання температури на рівні 15-30 "С. Суміш перемішували протягом 15-30 хвилин, потім видаляли водний шар.

Розчин, що містив ізопропілацетат, концентрували під вакуумом до 3-4 об'ємів, потім додавали гептан (4 мл на г) протягом 5-15 хвилин. Суміш концентрували під вакуумом до 3-4 об'ємів, потім додавали гептан (4 мл на г) протягом 5-15 хвилин. Суміш знову концентрували під вакуумом до 3-4 об'ємів, потім додавали гептан (4 мл на г) протягом 5-15 хвилин. Дану стадію азеотропного переганяння повторювали доти, доки не залишалося «1 95 ізопропілацетату (за допомогою (зС-аналізу). Потім уміст переганяли до приблизно 1 об'єму гептану, потім завантажували ТНЕ (З мл на г) та зберігали при 15-25 "С або застосовували на стадії 2.

Вихід: 90 Фо (за результатами НРІ С-аналізу).

Стадія 2: (5)-трет-бутил(2,6-диметил-3-оксогепт-1-ен-4-іл)укарбамат (проміжна сполука 1) (5)-трет-бутил(4-метил-1-морфоліно-оксопентан-2-іл/укарбамат (1,0 екв.), розчинений у ТНЕ (Змл на г) та гептані (1 мл на г), завантажували в реакційну посудину, яку продували газоподібним азотом. Додавали ТНЕ (З мл на г) та гептани (1 мл на г) для доведення розчину до загального об'єму 8 мл на г морфоліновмісної вихідної речовини. Додавали порошок магнію (2,2 екв.; 5ідта Аїдгісп або АГга Аезаїг) та розчин охолоджували до температури від -10 "С до - 5 "С. До реакційної суміші додавали і-РІМОоСІ (2,0 М розчин у ТНЕ; 1,0 екв.) за підтримання температури на рівні від -10 "С до 0 "С. Потім розчин нагрівали до 35 "С та додавали 2- бромпропен (0,15 екв.). Температуру контролювали до встановлення ініціації реакції Гріньяра, яка забезпечувала екзотермічний ефект, що становив приблизно 5-10"С. Як тільки температура падала до значення «40 "С, додавали 2-бромпропен (1,56 екв., 1,8 екв. у сумі), що залишився, за швидкості, що забезпечувала підтримання температури на рівні нижче від 42 "С.

Після завершення додавання броміду розчин перемішували при 30-35 "С протягом З годин або до встановлення ступеня перетворення 299 95 за допомогою НРІ С. Розчин охолоджували до

Зо температури навколишнього середовища, потім додавали в реакційну посудину, що містила лимонну кислоту (8 мл на г морфоліновмісної вихідної речовини, 30 9о вага/вага в НгО) та гептан (2 мл на г), охолоджений до температури від -10 "С до -5 "С за підтримання температури на рівні від -10 С до -57С. Під час гасіння було важливо підтримувати перемішування негашеного реакційного розчину, оскільки нерухомий розчин може затверднути та викликати закупорювання насоса. Гашений розчин нагрівали до температури навколишнього середовища, і перемішували протягом 15-30 хвилин, і видаляли водний шар. Додавали воду (5 мл на г) протягом 5-30 хвилин за підтримання температури на рівні 15-30 "С. Суміш перемішували протягом 15-30 хвилин та видаляли водний шар. До розчину додавали 51О5» (2 г/г, 60 мкм 70-230 меш) та завись перемішували протягом 15-30 хвилин. Потім завись фільтрували через вологий шар 5іО»5 (2 г 5ІОг/г морфоліновмісної вихідної речовини), промивали за допомогою 2 95 ІРАс у гептанах (10 мл на г). Розчин концентрували з одержанням проміжної сполуки 1, яку або зберігали для наступного застосування, або безпосередньо застосовували на наступній стадії.

Вихід: 8395 (за результатами НРІ С-аналізу). Даний спосіб одержання вищевказаної морфоліновмісної проміжної сполуки є ефективним, оскільки він забезпечує зниження об'єму відносно попередніх способів від 50 М до 25 М та заміну трудомісткої та такої, що потребує багато часу, колонкової хроматографії для очищення на фільтрацію з використанням пробки із силікагелем. Продукт із прикладу 1 виділяли з Вос-І-Іеце"моногідрату з виходом згідно з аналізом, що становив 75 95 за дві стадії.

Приклад 2. Схема З х р у й- г те стадія |! : о га г а стадія 2 : ге! є Ї васнм С й онеНнІ питаю Мол и пиття в зер я н | н о Го! (г)

Вос-о-іешОНеНю ї та ! в з, ау тек - В з Н тт он я й по я ол З ьо н і н і (о) Ге)

За 4а

Синтез трет-бутил((5)-4-метил-1-(В)-2-метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2-ілукарбамату (що також називається сполукою А в даному документі)

Стадія 1: синтез (К)-трет-бутил(4-метил-1-морфоліно-1-оксопентан-2-іл/укарбамату

Розчин моногідрату /(К)-2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4--метилпентанової кислоти (1,0 еквів.) у ТНЕ (2,5 мл/г) концентрували під вакуумом для видалення залишкової води.

Додавали метил-трет-бутиловий етер (5 мл/г) та розчин охолоджували до 0 "С. До реакційної суміші додавали завись 1,1'-карбонілдіїмідазолу (1,2 еквів.) у метил-трет-бутиловому етері (З мл/г) за швидкості, що забезпечувала підтримання температури реакції на рівні х5 "С, та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. До охолодженої реакційної суміші додавали морфолін (1,5 екв.) за швидкості, що забезпечувала підтримання температури реакції на рівні «10 "С, та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С. Додавали 1 М водний розчин хлороводню (3,5 мл/г) і двофазну суміш нагрівали до 20 "С та перемішували протягом 15 хв. Забезпечували розділення шарів і видаляли нижній водний шар. Органічний шар промивали послідовно за допомогою 1 М водного розчину хлороводню (1,5 мл/г), 8 ваг. Уо водного розчину бікарбонату натрію (1 мл/г) та насиченого водного розчину хлориду натрію (З мл/г). Органічний розчин, що містив (К)-трет-бутил(4-метил-1-морфоліно-1-оксопентан-2- ілукарбамат, концентрували під вакуумом для видалення залишкової води, повторно розчиняли за допомогою метил-трет-бутилового етеру (5 мл/г) з одержанням сполуки 1а та застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. Вихід: 99 95 (за результатами НРІ С-аналізу).

І"Н ЯМР (400 МГц СОсіз): 5,26 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 3,45-3,72 (т, 8Н), 1,71 (т, 1Н), 1,42 (т, 11 Н), 0,96 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 0,92 (а, 9-6,5 Гц, ЗН)

НАМ5 (ЕБІ-ТОР) маса/заряд розр. для Сі5НгоМ2О (МАН) 301,2127, знайдене значення 301,2126.

Стадія 2: синтез (К)-трет-бутил(2,6-диметил-3-оксогепт-1-ен-4-іл)укарбамату (2а)

До реактора, який продували за допомогою газоподібного азоту, завантажували стружки Ма (2,1 еквів.), розчин зі стадії 1, що містив (К)-трет-бутил(4-метил-1-морфоліно-1-оксопентан-2- іл)укарбамат, та ТНЕ (3 мл/г). Завись охолоджували до 0"С та додавали розчин ізопропенілмагнійхлориду (1,9 М у ТНЕ, 0,9 екв.) за швидкості, що забезпечувала підтримання

Зо температури реакції на рівні «10 "С. Потім реакційну суміш нагрівали до 40 "С та додавали 2- бромпропен (0,2 екв.) для ініціювання утворення за Гріньяром. Як тільки початковий екзотермічний ефект (5-10 С) знижувався, порціями додавали 2-бромпропен (1,8 еквів.) (порції по 0,3 екв.) із підтриманням температури реакції на рівні «50 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 22 год. при 40 "С, охолоджували до 20 "С та потім додавали в окрему попередньо охолоджену (0 "С) посудину, яка містила 25 ваг. 96 водний розчин лимонної кислоти (9 мл/г) та метил-трет-бутиловий етер (5 мл/г), за швидкості, що забезпечувала підтримання температури реакції на рівні х5 "С. Двофазну суміш нагрівали до 20 "С, забезпечували розділення шарів і видаляли нижній водний шар. Органічний шар промивали послідовно за допомогою води (5 мл/г), 8 ваг. 96 водного розчину бікарбонату натрію (5 мл/г) та насиченого водного розчину хлориду натрію (5 мл/г). Органічний розчин, що містив (К)-трет-бутил(2,6- диметил-З-оксогепт-1-ен-4-ілукарбамат, концентрували під вакуумом, повторно розчиняли за допомогою ацетонітрилу (10 мл/г) з одержанням сполуки 2а, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. Вихід: 85 95 (за результатами НРІ С-аналізу).

І"Н ЯМР (400 МГц СОСІз): "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6,09 (5, 1Н), 5,89 (5, 1Н), 5,10 (т, 2Н), 1,91 (5, ЗН), 1,74 (т, 1Н), 1,49 (т, 1Н), 1,44 (5, 9Н), 1,34 (т, 1Н), 1,01 (а, У-6,5 Гц, ЗН), 0,92 (а, 3-66 Гц, ЗН)

НАМ5 (ЕБІ-ТОЕ) маса/заряд розр. для С14Н256ММаОз (М--Ма)" 278,1732, знайдене значення 278,1731.

Стадія 3: синтез /трет-бутил((К)-4-метил-1-(В)-2-метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2- іл)укарбамату (За)

До реактора, який містив розчин (К)-трет-бутил(2,6-диметил-3-оксогепт-1-ен-4-ілукарбамату (1,0 екв.) в АСМ (10 мл/г) зі стадії 2, додавали каталізатор, що містить марганець (0,0004 екв.), та НОАс (5,0 екв.). Реакційну суміш охолоджували до -20 С та додавали 50 ваг. 95 водний розчин пероксиду водню (2,0 екв.) за швидкості, що забезпечувала підтримання температури реакції на рівні х-10 "С. Реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 2 год., нагрівали до 5 С та гасили за допомогою 25 ваг. 95 водного розчину бісульфіту натрію (3,7 еквів.). Двофазну суміш нагрівали до 20 "С, забезпечували розділення шарів і видаляли нижній водний шар.

Органічний розчин концентрували під вакуумом та повторно розчиняли за допомогою ізопропанолу (4 мл/гї. Додавали воду (б мл/гї) протягом 2 год. та одержану білу завись охолоджували до 5"С та фільтрували з одержанням трет-бутил((К)-4-метил-1-(Н)-2- метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2-ілукарбамату (сполука За) у вигляді білої кристалічної твердої речовини (вихід 77 б).

І"Н ЯМР (400 МГц СОСІ»): 4,88 (т, "Н), 4,58 (т, 1Н), 3,04 (й, 9-5,1 Гц, 1Н), 2,86 (а, 9-51 Гу, 1Н)У, 1,71 (т, 1Н), 1,56 (5, ЗН), 1,44 (5, 9Н), 1,36 (т, 2Н), 0,98 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,93 (а, 9У-6,6 Гц,

ЗН)

НАМ5 (ЕБІ-ТОЕ) маса/заряд розр. для С14Нг256ММаОх (М--Ма)" 294,1681, знайдене значення 294,1680.

Стадія 4: синтез / трет-бутил((5)-4-метил-1-(В)-2-метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2- іл)укарбамату (4а)

У розчин трет-бутил((К)-4-метил-1-(В)-2-метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2-ілукарбамату (1,0 екв.) у метил-трет-бутиловому етері (10 мл/г), температура якого становила 20 "с, завантажували 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ен (0,20 екв.). Забезпечували перемішування реакційної суміші при 20 "С протягом 12 год. та потім промивали за допомогою 5 ваг. 95 водного розчину бісульфату натрію (0,50 екв.). Забезпечували розділення шарів і видаляли нижній водний шар. Органічний шар промивали за допомогою води (5 мл/г), концентрували під

Зо вакуумом і повторно розчиняли за допомогою М-метилпіролідинону (5 мл/г). Одночасне додавання органічного розчину та води (5 мл/г) до попередньо охолодженої (5 "С) зависі трет- бутил((5)-4-метил-1-(В8)-2-метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2-ілукарбамату (0,05 еквів.) у суміші

М-метилпіролідинон/вода (1:1 об./0б., 5 мл/г) забезпечувало утворення зависі, яку фільтрували із одержанням сполуки 4а, трет-бутил((5)-4-метил-1-(В)-2-метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2- ілукарбамату, у вигляді білої кристалічної твердої речовини (вихід 84 95).

І"Н ЯМР (400 МГц СОСІ»): 4,86 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 3,29 (а, 9У-4,9 Гц, 1Н), 2,88 (й, 3-5,0 Гц, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,51 (5, ЗН), 1,48 (т, 1Н), 1,41 (5, 9Н), 1,17 (т, 1Н), 0,96 (а, У-6,5 Гц,

ЗН), 0,93 (а, 9У-6,6 Гц, ЗН)

НАМ5 (ЕБІ-ТОЕ) маса/заряд розр. для С14Н256ММаОх (М--Ма)" 294,1681, знайдене значення 294,1681.

Стадію 1 амідування з використанням морфоліну можна здійснювати із застосуванням низки кислотних реагентів для реакції сполучення, кожний з яких згадується в даному документі як "кислотний активувальний засіб". Термін "кислотний активувальний засіб" призначений для позначення засобу, що забезпечує можливість перетворення гідроксильної групи функціональної групи карбонової кислоти на нестійкий фрагмент, що піддається заміщенню під час нуклеофільної атаки. Наприклад, кислотна активувальна група може забезпечувати перетворення гідроксильної групи фрагмента карбонової кислоти Вос-ЮО-лейцин-ОН на групу, яка легко заміщується атомом азоту морфоліну, що відіграє роль нуклеофілу, тим самим забезпечуючи одержання продукту стадії 1, який являв собою морфолінамід. Подібним чином "активована" функціональна група карбонової кислоти може бути заміщена за допомогою

СНІМнНОснН:» з утворенням відповідного аміду Вайнреба (див. сполуку 9 у даному документі).

Приклади класів і типів кислотних активувальних реагентів включають без обмеження (а) утворення хлорангідриду шляхом застосування тіонілхлориду, оксалілхлориду, оксихлориду фосфору або реагенту Вільсмейєра; (Б) утворення ангідриду шляхом застосування ангідридів карбонової/вугільної кислоти, змішаних ангідридів сульфонових кислот, таких як метансульфонілхлорид (М5СІ) або п-толуолсульфонілхлорид (Т5СІ); змішаного ангідриду фосфоровмісної кислоти, такого як ангідрид н-пропанфосфонової кислоти (ТЗР) або ангідрид етилметилфосфонової кислоти; (с) утворення активованого фрагмента естеру шляхом застосування карбодіїміду, такого як дициклогексилкарбодіїмід (рос), М, М- 60 діїзопропілкарбодіїмід (ІС) або 1-етил-3-(3'-диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕСО), або НОВІ

(1-гідроксибензотриазол), НОАЇ (1-гідрокси-7-азабензотриазол); (4) утворення солей гуанідинію або уронію, таких як солі, утворені з використанням гексафторфосфату М, М,М',М'-тетраметил-

О-(1Н-бензотриазол-і-іл"уронію (НВТІ)), гексафторфосфату /М-Кдиметиламіно)-1 Н-1,2,3- триазоло|4,5-б|Іпіридин-1-іл-метилен|-М-метилметанамінію (НАТО), тетрафторборат-М-оксиду М-

І Н-бензотриазол-1-іл)у(диметиламіно)метилен|-М-метилметанамінію (ТВТО), тетрафторборату 2-(2-оксо-1(2Н)-піридил-11,3,3-тетраметилуронію (ТРТО) та тетрафторборату о-

Кціано(етоксикарбоніл)-метиленаміно|-М, М,М'.М'-тетраметилуронію (ТОТІШ); (е) утворення ангідриду із застосуванням 1,1"-карбонілдімідазолу (СОЇ) або (Її) утворення солі фосфонію із застосуванням засобу, такого як гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси)трис- (диметиламіно)фосфонію (реагент Кастро або ВОР) або гексафторфосфат (бензотриазол-1- ілокси)утрис(піролідин)-фосфонію (РУВОР). Такі та інші кислотні активувальні засоби описані більш докладно в Огд Ргосе55 Кев. ЮРем., 20, 140-177, 2016.

Спосіб із прикладу 2 є новим, оскільки він починається з О-лейцину, що містить забезпечену захистом аміногрупу, як вихідної речовини. Приклад 2 також передбачає перевагу зниження об'єму на стадії здійснення реакції Гріньяра з 50 М до 25 М. Це значною мірою поліпшує масштабованість і продуктивність, а також забезпечує захист навколишнього середовища шляхом зниження кількості відходів розчинника, що утворюються. У прикладі 2 також повністю виключена трудомістка та така, що потребує багато часу, операція колонкової хроматографії на обох стадіях 2 і 3. Домішки, які можна було видаляти за допомогою хроматографії, тепер можуть бути видалені шляхом кристалізації продуктів стадії З та стадії 4. Нарешті, у прикладі 2 застосовуються м'які умови реакції зі зменшенням, таким чином, ризиків, пов'язаних з епімеризацією.

Слід відзначити, що надлишок води може бути видалений із Вос-О-І еи-ОНе"моногідрату за допомогою азеотропного переганяння в ТНЕ (2 х 2,5 об.). Однак якщо значення молярного еквівалента СОЇ вище, то азеотропне переганяння води може не знадобитися. Кінцевий рівень води, що становив «1000 ррт, був досягнутий для стадії кислотного активування.

Застосовували різні кислотні активувальні засоби для Вос-О-іеШ-ОН (Рім-СІ, СОЇ, ТзР, ріС/оксиму, хлорангідрид ціанурової кислоти та хлорангідрид дифенілфосфонової кислоти).

Застосування ТЗР призводило до утворення емульсії під час водної обробки, що призводило до

Зо додаткових витрат часу для розділення. Застосування хлорангідриду дифенілфосфонової кислоти забезпечувало реакцію з високим виходом, але характеризувалося складністю видалення побічного продукту. Застосування БІС забезпечувало вихід 88 95 для стадії 1 після колонкової хроматографії, при цьому також був виявлений уміст побічного продукту, який необхідно було відокремлювати. Застосування півалоїлхлориду, що здійснювалося при приблизно 0 "С, також забезпечувало високі значення виходу (приблизно 95 95) та зумовлювало наявність домішки, яка являла собою півалоїламід, що викликало необхідність додаткового очищення. СОЇ був вибраний як переважний активувальний засіб, оскільки він забезпечував чистий профіль реакції з високим виходом за найбільш короткого часу реакції. Було виявлено, що температура реакції у разі застосування СОЇ була важливим параметром і здійснювала значний вплив на вихід продукту. Наприклад, було виявлено, що найліпші результати одержували в разі здійснення реакції за температури, що становила 20 "С або нижче. В одному аспекті даного винаходу в даному винаході передбачена стадія 1 амідування з використанням морфоліну, яку необхідно проводити за температури, що становить 20 "С або нижче. В іншому аспекті даного винаходу в даному винаході передбачена стадія 1 амідування з використанням морфоліну, яку необхідно проводити за температури, що становить 10 "С або нижче. В іншому аспекті в даному винаході передбачені способи, описані в даному документі, де стадія 1 амідування з використанням морфоліну передбачає утворення активованої кислоти за допомогою СОЇ за температури, що становить 5 "С або нижче, та етап, під час якого має здійснитися реакція утворення морфолінаміду за температури 10"С або нижче. Стадію 1 здійснення реакції з утворенням морфолінаміду здійснювали в ряді розчинників, включаючи

ТНЕ, Ме-ТНЕ, толуол та МТВЕ. В одному аспекті даного винаходу для цієї стадії був вибраний розчинник МТВЕ (10 М). В іншому аспекті даного винаходу застосовували розчинник МетНЕ.

Серед розчинників, які оцінювали із застосуванням програмного забезпечення для моделювання ЮупоСпет щодо прямої заміни розчинника, метил-трет-бутиловий етер (МТВЕ) був ідентифікований як переважний розчинник для обміну на АСМ через мінімальну кількість необхідних операцій переганяння. Тому оптимізацію послідовності з двох стадій проводили із застосуванням МТВЕ або комбінації МТВЕ та ТНЕ для поліпшення розчинності. Крім того, хоча на стадії З епоксидування можна використовувати розчинники, відмінні від АСМ, було виявлено, що АСМ є переважним розчинником для даних умов і забезпечує оптимальний вихід. бо Хоча СОЇ може застосовуватися в кількості, що перебуває в діапазоні від приблизно 1,0 еквівалента до приблизно 2,5 екв., було виявлено, що оптимальна кількість СОЇ, застосовуваного для активування на стадії 1, становить приблизно 2,0 еквівалента. Якщо би використовувалася менша кількість еквівалентів СОЇ, наприклад, усього приблизно 1,2 еквівалента СОЇ, то, ймовірно, потрібно було б видаляти воду з реакційної суміші шляхом азеотропного переганяння. Було виявлено, що оптимальний час активування становить приблизно 3,0 години. Час може варіювати залежно від застосовуваного режиму роботи пристрою. Деякі режими роботи пристрою, наприклад режим безперервного одержання, можуть займати менше часу, наприклад, лише 2 хвилини. Такі умови забезпечували вихід продукту, що становив приблизно 98 95 (таблиця 2, рядок 1). Було виявлено, що за незначного надлишку СОЇ кількість морфоліну, що становила 1,5 еквівалента, була оптимальною для здійснення реакції сполучення. Аддукт, що являв собою морфолінамід, виділяли у вигляді кристалічної твердої речовини, та його можна було застосовувати у вигляді розчину в МТВЕ, оскільки як вихід, так і чистота після обробки були високими (вихід 99,0 95 згідно з аналізом, »99,5 І САР), при цьому за стандартних умов не спостерігалося будь-яких ознак рацемізації. Відповідно, продукт переносили у вигляді розчину в МТВЕ та піддавали азеотропному переганянню для видалення надлишкової води (цільовий уміст «500 ррт).

Було виявлено, що перебіг стадії 2 здійснення реакції Гріньяра був оптимальним у разі її проведення із застосуванням розчину морфолінаміду в МТВЕ (5 М). Важливим завданням на даній стадії з погляду співвідношення продукт/якість та з погляду безпеки було підтвердження способу активування з утворенням реактиву Гріньяра іп 5йи та контроль даного екзотермічного процесу. Потенційною проблемою щодо безпеки було накопичення 2-бромпропену та затримка під час ініціювання/(активування стружок Ма(0). Латентний екзотермічний ефект, що виникав через відкладену активацію, міг призвести до неконтрольованої зміни температури, з якою, можливо, було б складно впоратися в умовах великомасштабного одержання.

Було виявлено, що ТНЕ (3 М) є придатним співрозчинником на даній стадії, оскільки було виявлено, що він сприяє зменшенню утворення твердих речовин під час реакції, які б призводили до недостатнього перемішування реакційної суміші. Розчин ізопропілмагнійхлориду (2 М в ТНЕ, 0,9 екв.) застосовували як витрачувану основу для депротонування аміду та для активування стружок Му (2,1 екв перед додаванням 2-бромпропену. Значення

Зо стехіометричного коефіцієнта ізопропілмагнійхлориду було важливим для зменшення або усунення потенційної домішки в результаті додавання ізопропілмагнійхлориду до морфолінаміду. З іншого боку, залежно від застосовуваного пристрою, застосування ізопропілмагнійхлориду взагалі могло бути не потрібним. Це був випадок, коли застосовували режим безперервного одержання. Як утворення реактиву Гріньяра (ізопропенілмагнійброміду), так і здійснення його реакції з використанням морфолінаміду було швидким та ефективним, як встановлено з використанням ОРІ С та геасіІК. Бромід витрачався через приблизно 20-30 хвилин після кожного завантаження 2-бромпропену, та утворення відповідного продукту спостерігали за допомогою ШРІС. Результати, одержані з використанням геасі-ІВ, демонстрували, що накопичення 2-бромпропену не відбувалося, та реакційна суміш залишалася безпечною під час усього процесу за контрольованого додавання доз. На підставі даних, зібраних під час експлуатаційних випробувань та етапів масштабування, спосіб забезпечував досягнення ступеня перетворення, що перебував у діапазоні від »97 95 до приблизно 99,7 95, або практично повного перетворення з використанням лише приблизно 1,2- 2,0 еквівалента 2-бромпропену. Було виявлено, що кількість 2-бромпропену, яка становила приблизно 1,4-1,5 еквівалента, була оптимальною та забезпечувала ступінь перетворення, що становив приблизно 99 95, для стадії 2. Склад домішок на стадії 2 здійснення реакції Гріньяра залежав частково від якості 2-бромпропену. Такі домішки важливо було контролювати, щоб упевнитися в тому, що можна уникнути колонкової хроматографії. Потенційна домішка у 2- бромпропені, як установлено, є полімерною за своєю природою та призводить до зупинки подальшого процесу епоксидування. Було виявлено, що із застосуванням повторно перегнаного 2-бромпропену (93,3 ваг. 96 за допомогою кількісного ЯМР-аналізу) продукт, одержаний у результаті здійснення реакції Гріньяра на стадії 2, був ефективним на наступній стадії З епоксидування.

Відповідне гасіння в способі Гріньяра було важливим для забезпечення якості продукту та виключення рацемізації. Домішку, яка являла собою аддукт реакції Гріньяра, утворену в результаті двократного додавання реактиву Гріньяра, виявляли за допомогою ЇСМ5 при -2

ІСАР під час зворотного додавання реакційної суміші до суміші МТВЕ (5 М) та 25 95 водного розчину лимонної кислоти (10 М). Підвищення рівня вмісту побічного продукту, утвореного в результаті двократного додавання (до 11 ІСАР), спостерігали у випадку гасіння реакційної бо суміші в розчині лимонної кислоти (за відсутності МТВЕ) із відповідним зниженням виходу продукту на 235 95. Реактив Гріньяра, що наявний у надлишку, міг реагувати з продуктом стадії 2, який був гідролізований після обробки, що призводило до утворення домішки. Слід відзначити, що домішки, які утворювалися в результаті двократного додавання, морфоліновий аддукт та димери могли бути не виявлені за допомогою НРІ С унаслідок їхніх порівняно низьких коефіцієнтів відгуку, але могли бути виявлені за допомогою І! СМ5 та ТІ С (Е(ОАс/гептан 1.4, нінгідрин). Таким чином, важливим був ретельний контроль кількості застосовуваних реактивів

Гріньяра та обережне гасіння реакційної суміші після закінчення. Рацемізацію продукту стадії 2 не спостерігали під час оптимізації способу Гріньяра або під час стадії зворотного гасіння.

Концентрований продукт із ВНТ був стійким за температури навколишнього середовища протягом одного місяця; ВНТ у даному зразку утворювався з розчинника (250 ррт у стабілізованому ТНЕ), застосовуваного у способі Гріньяра. Розчин, що містив продукт стадії 2 в 2-10 М АСМ або МТВЕ, був стійким за кімнатної температури або при 5 "С протягом щонайменше 4 днів або 18 годин при 35"С, що було необхідно для оптимізації заміни розчинника на АСК на стадії З епоксидування.

Описаний у даному документі поліпшений спосіб, який передбачає стадії 1 та 2, був продемонстрований, починаючи з приблизно 1,93 кг гідрату Ббос-ЮО-лейцину, та був визнаний успішно масштабовним і надійним із належним виходом згідно з аналізом розчину (83 95) та прийнятною якістю продукту (96,7 96 ЇСАР та хіральна чистота 100 95) для наступної стадії епоксидування. Реакцію Гріньяра зі стадії 2 можна контролювати за допомогою контролю швидкості додавання 2-бромпропену та загальних об'ємів реакційної суміші, що підтримувалися на рівні нижче від 25 М, із виключенням необхідності очищення за допомогою колонкової хроматографії та зниження ризику рацемізації одержуваних продуктів.

Приклад 3. Синтез 2,2,2-трифторацетату (5)-4-метил-1-(В)-2-метилоксиран-2-іл)-1- оксопентан-2-амінію

Х

(г)

НзМ (9)

До охолодженого (0) розчину трет-бутил((5)-4-метил-1-(В)-2-метилоксиран-2-іл)-1- оксопентан-2-іл)карбамату (1,0 еквів.) у ОСМ (З мл/г) додавали ТЕА (5,0 еквів.). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до 20 "С та витримували протягом 4 год. До розчину додавали метил-трет-бутиловий етер (6,6 мл/г) та потім н-гептан (13,3 мл/г). Одержану завись

Зо охолоджували до 0 "С та потім фільтрували з одержанням 2,2,2-трифторацетату (5)-4-метил-1- (8)-2-метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2-амінію у вигляді білої кристалічної твердої речовини (вихід 88 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 8,20 (65, ЗН), 4,05 (да, 9У-9,7, 3,2 Гц, 1Н), 3,13 (а, 9-44 Гу, 1Н), 2,95 (4,5 Гц, 1Н), 1,85 (т, 1Н), 1,71 (т, 1Н), 1,57 (т, 4Н), 1,00 (аа, 9У-6,5, 2,4 Гц, 6Н)

НАМ5 (ЕБІ-ТОР) маса/заряд розр. для СеНівМО» (Ман): 172,1338, знайдене значення 172,1333.

У даному винаході передбачені способи одержання важливої проміжної сполуки, сполуки 5, застосовуваної для одержання карфілзомібу. Наприклад, у даному винаході передбачені виробничі затрати (СО) для синтезу сполуки 5 у вигляді солі з ТЕА за допомогою способів згідно з даним винаходом, що становлять приблизно 5975 доларів США/кг солі ТЕА та сполуки 5, із загальним виходом, що становить приблизно 50 95, та Е-фактором, що становить 304.

Навпаки, спосіб, вивчений у публікації УМО2009045497 згідно з РСТ, приводить до СОС, що становлять приблизно 53124 доларів США на кг солі ТРА та сполуки 5, із загальним виходом, що становить приблизно 14 95, та Е-фактором, що становить 2639. Крім того, спосіб згідно з

УМО2009045497 передбачає трудомістку та затратну колонкову хроматографію, що призводить до появи недостатньої продуктивності та високих СОС.

Приклад 4. Синтез застосовуваного в даному винаході каталізатора, що містить марганець

Схема 4

В; в н

Й З Со МИСТ» (1,0 еквів Се

С Мо (2 еквів.) ї у ( Ооюе з З ( Ми у -ШН----о нин ЩІ без и масмабмуу бмидени 63 ж я ек бе) С Фі с С с,

МаСоО» (8,0 еквів. о,

ЯР месм о У ке стадія? свя стадія І біла кристалічна тверда речовина

Стадія 1: синтез (2К, 2'К)-1,1-біс((1-етил-1 Н-бензоїдЧ|імідазол-2-іл)метил)-2,2'-біпіролідину (ліганду каталізатора)

До розчину (20 "С) тригідрату (2Е, 2'К)-2,2'-біпіролідин-І -тартрату (1,0 еквів., комерційно доступний) в АСМ (15 мл/г) додавали 2-(хлорметил)-1-етил-1 Н-бензо|Ч|мідазол (2,0 еквів.), бромід тетрабутиламонію (0,10 еквів.) і карбонат натрію (8,0 еквів.) та потім реакційну суміш нагрівали до 55 "С. Після витримки протягом 20 год. при 55 "С реакційну суміш охолоджували до 20 "С, фільтрували через шар целіту та концентрували під вакуумом. Одержане масло повторно розчиняли за допомогою ЮОСМ (20 мл/г) та промивали за допомогою 1 М водного розчину Маон (20 мл/г). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл/г) та об'єднані органічні шари промивали за допомогою насиченого водного розчину бікарбонату натрію (10 мл/г) та насиченого водного розчину Масі (10 мл/г). Органічний шар висушували над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з одержанням (2, 2'К)-1,1-біс((1-етил-1Н- бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)-2,2'-біпіролідину у вигляді масла з масовою часткою виходу, що становить 29595. Неочищене масло застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.

І"Н ЯМР (400 МГц, (С0з3)250)) 7,54 (т, 4Н), 7,18 (т, 4Н), 4,32 (т, 6Н), 3,53 (т, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 1,86-1,45 (т, 8Н), 1,33 (І, 9-71 Гц, 6Н)

НАМ5 (ЕБІ-ТОР) маса/заряд розр. для Сг8вНз7Мєе (МАН) 457,3080, знайдене значення 457,3086.

Стадія 2: синтез каталізатора С2, що містить марганець

До розчину (20 "С) (2К, 2'К)-1,1"-біс((1-етил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)метил)-2,2'-біпіролідину (1,0 еквів.) в АСМ (5 мл/г) додавали попередньо одержаний розчин біс(трифторметансульфонату) марганцю (1,0 еквів.) в АСМ (5 мл/г). Забезпечували витримку одержаної зависі протягом 20 год. при 20 "С, охолоджували до 0 "С та потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали за допомогою АСМ (2 х2 мл/г) з одержанням Мп-вмісного комплексу у вигляді білої кристалічної твердої речовини (вихід 35 95).

НАМ5 (ЕБІ-ТОЕ) маса/заряд розр. для СгеНзвЕзМиМеОз5 (М-ОТ): 660,1902, знайдене значення 660,1913.

Зо Кількості ліганду, що становили декілька грамів, одержували для внутрішнього використання; за допомогою комплексоутворення з використанням Мп(ОТО2 одержували кристалічний стійкий на повітрі комплекс, що являв собою Мп-вмісний каталізатор, який міг бути виділений з АСМ. Спосіб одержання даного каталізатора працює в масштабі промислового виробництва, та за допомогою нього успішно одержували 44 г Мп-вмісного каталізатора, що було достатньою кількістю для одержання приблизно 20 кг сполуки 4а із застосуванням способів згідно з даним винаходом.

Розробка Мп-вмісного каталізатора для асиметричного епоксидування (стадія З прикладу 2)

В опублікованих у літературі способах епоксидування для одержання сполуки 2а з прикладу 2 застосовували протоколи, в яких була відсутня сумісність зі схемою заміщення енону сполуки 2а. По-перше, електронодефіцитна природа олефіну у 2а зумовлює необхідність застосування способу нуклеофільного епоксидування. Це виключає більш поширені способи асиметричного епоксидування, такі як епоксидування за Якобсеном, Шарплессом та Ші. Крім того, стерична маса, що оточує кетон сполуки 2а, є ускладненням для каталізу за участю іона імінію, який був визнаний перспективним підходом для асиметричного епоксидування еналів (див., наприклад,

Вопіс, В.Р єї аї, Ог9 Ген. 2010, 12, 5434-5437). Через це визнані складними також способи каталізу з використанням кислот Льюїса (див. Ніпси, М. еї аї. У. Мої. Саїаї. 2006, 251, 123-128;

Метоїйо, Т. єї а. 9). Ат. Спет. бос. 2001, 123, 2725-2732) та способи активування, що базуються на застосуванні тіосечовини. Недоліком протоколів міжфазного каталізу (див., наприклад:

Мспіїв5, О. єї аІ. У. Ат. Спет. бос. 2013, 135, 6677-6693) були недостатні значення ступеня перетворення або епімеризації лабільного бокового ланцюга амінокислоти.

Асиметричне епоксидування, що каталізується за допомогою марганцю, описане в літературі (див. ММапод, В.; еї аі. Снпет. Еиг. У. 2012, 18, 6750-6753). У способі згідно з Уумапд застосовується некомерційний Мп-вмісний каталізатор (С1) у присутності Н2О»о та АСОН. У випадку, якщо в способі згідно з М/апд застосовується проміжна сполука 1 (див. приклад 1; також показаний нижче на схемі 5 нижче) для одержання сполуки 4а (приклад 2), це приводить до одержання епоксиду за належного значення виходу з належною діастереоселективністю, що сприяє утворенню небажаного продукту.

Схема 5 х ї А

Я 0 уро сбібмлю 9 ро 9 со то М про АсОНі(ЗбОеквів) 70 к ше; Є ро о НО» 00 еквів.) Ще) ко;

Проміжна сполука 1 Ммесм, -207С, 2. год. Проміжна Проміжна сполука 4а сполука 4р (Го, СІ: вихід 9995 згідно з аналізом, де 1 : 7.3 (48/45)

ГА М- А Сполука да СІ: вихід 8525 згідно з аналізом, Як 1 : 2,5 (42/46) т Ме "М рей ТУ дять. с (пооч г 1

Її я З сі

Застосування каталізатора, що містить марганець (С1), згідно з ММапд щодо О-енантіомеру (сполука 2а з прикладу 2) призводило до зменшеного виходу та зниженої селективності, що все ще сприяло утворенню небажаного діастереомеру 4р епоксиду. Ці дані вказували на те, що каталізатор, що містить марганець, С1 згідно з Умапд та енон, одержаний із Вос-І -лейцину, можна було не застосовувати для утворення необхідного продукту 4а, що являв собою епоксид, із високими значеннями виходу. Замість цього для масштабовного способу були необхідні поліпшений каталізатор, що містить марганець, та енон, одержаний із синтетичного Вос-О- лейцину. Тому у винаході, представленому заявниками, у даному документі додатково передбачений каталізатор, що містить марганець, здатний до підтримання ефективних, підвищених значень виходу сполуки 2а при епоксидуванні та придатний для більш великомасштабного рівня одержання.

Широка оптимізація ліганду, металу, кислоти, добавки, окисника, температури та розчинника не виявилася успішною щодо ідентифікування умов реакції, які є придатними для обернення діастереоселективності реакції епоксидування. Контрольні експерименти продемонстрували непередбачувану природу кожного реагенту в реакційній системі, тобто кожний реагент був важливим для необхідних ступеня перетворення та стереоселективності. Було виявлено, що серед різних розроблених та тестованих каталізаторів, що містять марганець, С2 (див. схему 4) є найбільш ефективним каталізатором для перетворення сполуки 2а на сполуку За (на схемі 3) щодо завантаження каталізатора (0,04 мол. 95), ступеня перетворення в реакції (299,5 95) та діастереоселективності реакції (з одержанням стереоізомерного співвідношення, що становить приблизно 10:1, яке сприяє утворенню необхідного продукту За). Більш конкретно Мп-вмісний

Зо каталізатор згідно з даним винаходом забезпечує перетворення сполуки 2а на сполуку За за діастереоселективності, яка становить приблизно 90-95 95, що сприяє утворенню необхідного продукту (За). Було виявлено, що структура каталізатора, що містить марганець, і, зокрема, тонка структура ліганду здійснює істотний вплив на діастереоселективність стадії епоксидування.

Незважаючи на те, що даний спосіб епоксидування з використанням Мп-вмісного каталізатора є переважним для одержання небажаного діастереомеру епоксиду, у результаті досліджень щодо епімеризації бічного ланцюга амінокислоти несподівано було виявлено термодинамічну перевагу для необхідної стереохімії сполуки 4а (приклад 2). Таким чином, несподівано було виявлено, що за допомогою стереоселективного синтезу сполуки За з О- енантіомеру сполуки 2а за допомогою епоксидування з використанням Мп-вмісного каталізатора, з наступною термодинамічно вигідною стадією епімеризації, був забезпечений придатний шлях одержання необхідного продукту 4а. Тому даний винахід спрямований на виконання деяких з основних завдань, пов'язаних із комерційним одержанням сполуки 4а, включаючи без обмеження безпеку, продуктивність, загальний вихід та виробничі затрати.

Важливо, що проміжний синтез сполуки За дав змогу розробити спосіб кристалізації, який забезпечує очищення домішок, що утворюються на попередніх стадіях, та усуває необхідність колонкової хроматографії на стадії 17 або 2. Кристалізація сполуки 4а як спосіб очищення сполуки 4а була складною внаслідок її низької точки плавлення (41 "С) та високої розчинності в практично всіх органічних розчинниках. Наприклад, було виявлено, що розчинність сполуки 4а в н-гексані при -20 "С становить приблизно 34 мг/мл. Навпаки, сполука За плавиться при 78 "С та демонструє поліпшений профіль розчинності, забезпечуючи більш високу гнучкість під час розробки умов виділення. Було виявлено, що гептан та ІРА/вода являють собою дві потенційні системи розчинників для виділення сполуки За. Альтернативно трикомпонентна система з трьох (3) розчинників, така як ацетонітрил/вода/оцтова кислота, також буде забезпечувати виділення сполуки За. Крім того, стадія З епоксидування на схемі З із застосуванням каталізатора Мп-у761ї згідно з даним винаходом із наступною кристалізацією з використанням системи ІРА/вода забезпечувала не тільки належне очищення від діастереомерної домішки, але також очищення від домішок, що утворюються на попередніх стадіях. Нарешті, хімічний механізм епоксидування на стадії З схеми З несподівано продемонстрував чудову відповідність у широкому діапазоні щодо сполуки 2а різної якості та чистоти, таким чином демонструючи надійний спосіб.

Вищевикладене є лише ілюстративним щодо даного винаходу та не призначене для обмеження даного винаходу розкритими варіантами застосування. Передбачається, що варіації та зміни, які є стандартними для фахівця в даній галузі, перебувають у межах обсягу та сутності даного винаходу, які визначені в доданій формулі винаходу. Усі згадані посилання, патенти, заявки та публікації, таким чином, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті в рамках описаного в даному документі.

Claims

20 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб одержання сполуки 5 НьЬМ о 5 або її фармацевтично прийнятної солі, причому спосіб передбачає стадії 1-5 згідно зі схемою 1: ї стадія 2 у ' стадія | уч здійснення Х- ра даті ла: Й о Відеяак Гі з й Е амідування Е регеакнн і рінвяра 2

Ро. ру отню пенннннннннннн ж Родини в пеетееететттчих Роди м но но Її о о о РО-Д-еОННюЮ 1 2

Х . у . Х сталія 5 й стадія З ри стадія 5 видалення |. споКсСидуУВання - Гробтімеризати Ї фруеної Групи ( ж Я Кк. У у;

РО. т бот РО. че х з М - -2к АК т а зап нтнтттойт І т -ч лива нові НА йо -к н ! Н | й і о 9) о З 4 5 з схема 1 де РО являє собою захисну групу, вибрану з трет-бутоксикарбонільної групи (Вос) та карбоксибензильної групи (ср); Ко) В' являє собою СН», та К2 являє собою -ОСН», або К"! та Ка, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове кільце; Х відсутній або Х- являє собою аніон солі приєднання, вибраний із ТЕА, СІ, Вг, І та мезилату; стадія 1 амідування передбачає застосування кислотного активувального засобу та основного аміну, вибраного з (СНз)МН(ОСН») та морфоліну;

стадія 2 здійснення реакції Гріньяра передбачає застосування ізопропілмагнійхлориду, МУ та 2-бромпропену або ізопропенілмагнійброміду; стадія З епоксидування передбачає застосування окиснювального засобу та каталізатора, що містить марганець; стадія 4 епімеризації передбачає застосування основи; та стадія 5 видалення захисної групи передбачає застосування каталізатора або кислоти.

2. Спосіб за п. 1, де РО являє собою Вос.

З. Спосіб за п. 1, де РО являє собою карбоксибензильну групу (ср).

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де стадія 1 амідування передбачає застосування морфоліну та кислотного активувального засобу, вибраного 3 1,1-карбонілдімідазолу (СОЇ), дициклогексилкарбодіїміду (рос), М-( 1 Н-бензотриазол-1-іл)(диметиламіно)метилен|-М- метилметанамінію тетрафторборат-М-оксиду (ТВТО), М-((диметиламіно)-1Н-1,2,3-триазолої4,5- ВІпіридин-1-ілметилен|-М-метилметанамінію гексафторфосфату (НАТО), (бензотриазол-1- ілокси)трис(піролідин)-фосфонію гексафторфосфату (РУВОР), О-(б-хлор-1Н-бензотриазол-1-іл)- М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборату (ТТ), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕОСІ), півалоїлхлориду, ізобутилхлорформіату, пропілфосфінового ангідриду, трифенілфосфіну та М,М-діїізопропілкарбодіїміду.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де активувальний засіб, застосовуваний на стадії 1 амідування, являє собою СО.

б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де стадія 2 здійснення реакції Гріньяра передбачає застосування ізопропілмагнійхлориду, Мо та 2-бромпропену.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де окиснювальний засіб, застосовуваний на стадії З епоксидування, вибраний з пероксиду водню, пероцтової кислоти, І-ВИООН та РІО.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де окиснювальний засіб, застосовуваний на стадії З епоксидування, являє собою пероксид водню.

9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де застосовуваний на стадії З епоксидування каталізатор, що містить марганець, має структуру: н З х / у 3 ШК (З то оте іх де кожний ЕЗ незалежно являє собою метил або етил.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де застосовуваний на стадії З епоксидування каталізатор, що містить марганець, має структуру: Н А Ж ОЗ то оті І

11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де основа, застосовувана на стадії 4 епімеризації, вибрана з 1,68-діазабіцикло|5.4.ФОундец-7-ену (ОВ), триазабіциклодецену (ТВО), піролідину, карбонату калію та гідроксиду натрію.

12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, де основа, застосовувана на стадії 4 епімеризації, являє собою ЮВИ.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, де основа, застосовувана на стадії 4 епімеризації, являє собою ТВО.

14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який додатково передбачає заміну розчинника, що включає перехід на спиртовий розчинник або основний розчинник.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який додатково передбачає заміну розчинника, що включає перехід на метанол, ізопропанол або М-метилпіролідинон.

16. Спосіб одержання сполуки 4а В (Ф) ос М Н о ; да який передбачає стадії 1-4 згідно зі схемою 1-а: ит р а СО у Ше і-нкМесі, Ме Е В) морфолін Е то 2-Іж-пропен Е М Вос я онено Вос : ти Вос ; ЗЖ рай 2 і епннннннннннннх пані са: жи пить титр Н "НИ ї 9; о) о 2а Вос-0-Геш-ОН-Н»О Х їа ри - Е о Ко; нн о. І Пса Вс ре ву Вос. каталізатор, В Н що МІСТИТЬ о о марганець за й схема 1-а, де каталізатор, що містить марганець, має структуру: Н в! ( М/ у в! М ра М с то от І де Е! являє собою метил або етил.

17. Спосіб за п. 16, де каталізатор, що містить марганець, має структуру: Н по АЖ ОЗ то оті є

18. Спосіб зап. 16 або 17, де СОІ застосовують у кількості, що знаходиться в діапазоні від приблизно 1,0 еквівалента до приблизно 2,5 еквівалента; морфолін застосовують у кількості, що знаходиться в діапазоні від приблизно 1,2 еквівалента до приблизно 2,0 еквівалента; 2-бромпропен застосовують у кількості, що знаходиться в діапазоні від приблизно 1,5 еквівалента до приблизно 3,5 еквівалента; пероксид водню застосовують у кількості, що знаходиться в діапазоні від приблизно 1,5 еквівалента до приблизно 3,0 еквівалента;

при цьому каталізатор, що містить марганець, має структуру: н л ОЗ то оті де кожний ЕЗ незалежно являє собою метил або етил та його застосовують у кількості, що знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0002 еквівалента до приблизно 0,001 еквівалента; та ОВО застосовують у кількості, що знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 0,1 еквівалента.

19. Спосіб за будь-яким із пп. 1-17, де каталізатор, що містить марганець, застосовують у кількості, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0001 до приблизно 0,002 молярного еквівалента в перерахунку на кількість молів сполуки 2 або 2а, що являє собою вихідну речовину.

20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17 та п. 19, де каталізатор, що містить марганець, застосовують у кількості, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0002 до приблизно 0,001 молярного еквівалента в перерахунку на кількість молів сполуки 2а, що являє собою вихідну речовину.

21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, де каталізатор, що містить марганець, застосовують у кількості, яка становить від приблизно 0,001 молярного еквівалента в перерахунку на кількість молів вихідної речовини 2 або 2а.

22. Спосіб за будь-яким з пп. 14-15 та пп. 20-21, де заміна розчинника передбачає перехід з АСМ на метанол між стадією здійснення реакції Гріньяра та стадією епоксидування.

23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13 та пп. 16-22, який додатково передбачає заміну розчинника, що включає перехід на метанол, ізопропанол або М-метилпіролідинон.

24. Застосування сполуки 4а як проміжної сполуки в способі одержання сполуки 5 згідно з п. 1.

25. Застосування за п. 24, де каталізатор, що містить марганець, має структуру: нН Мп У Аж а с то оті І