KR20110038113A

KR20110038113A - 보호된 알파-케토 베타-아미노 에스테르 및 아미드의 제조

Info

Publication number: KR20110038113A
Application number: KR1020117002714A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 에이. 누젠트; 아담 알. 루커; 레이몬드 이. 포스룬드; 데오도르 에이. 마티놋; 크리스티안 엘. 해리슨; 쉐리 이브라힘
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2011-04-13
Also published as: CA2729823A1; US20110213161A1; CN102143954A; US20130131356A1; RU2011103770A; MX2011000104A; AU2009266318A1; EP2303858A1; WO2010002474A1; IL210387A0; AR072472A1; TW201006811A; US8378124B2; JP2011526895A; ZA201100226B

Abstract

본 발명은 α-케토가 1,3-디티올란 유도체로서 보호된 β-술폰아미드 α-케토 에스테르 및 아미드를 제공한다. 또한, 이러한 에스테르 및 아미드의 제조 방법 및 이것을 펩티드에 혼입하는 방법도 제공한다.

Description

보호된 알파-케토 베타-아미노 에스테르 및 아미드의 제조{PREPARATION OF PROTECTED ALPHA-KETO BETA-AMINO ESTERS AND AMIDES}

상호 참조

본 출원은 2008년 7월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 61/078,059를 우선권 주장의 기초로 하는 출원이다. 상기 출원의 전체 내용을 본원에 인용한다.

발명의 배경

펩티딜 알파-케토 에스테르 및 알파-케토 아미드는 의료화학에서 단백질 분해 효소, 예를 들어 세린 및 시스테인 프로테아제의 강력한 억제제로서 광범위하게 유용하다. 그의 세포 표적은 칼파인(뇌졸증, 알쯔하이머병 및 근육 이영양증에 관련된 칼슘 활성화 시스테인 프로테아제), 카스파제(세포 자연사멸에서 역할을 하는 시스테인 프로테아제), 및 트롬빈(피브리노겐을 피브린으로 전환하는 세린 프로테아제)를 포함한다. 특히, 베타-아미노 알파-케토 아미드 동배체가 HIV 및 C형 간염 치료를 위한 바이러스 프로테아제 억제제로서 관심을 끈다.

베타-아미노 알파-케토 아미드에 이르는 통상의 경로는 항상 N-보호된 알파-아미노산 유도체의 1-탄소 동족체화에 의지한다. 마노즈(Manoz) 등은 문헌(Bioorg. Med. Chem., 2, 1085-1090(1994))에서 1-탄소 첨가 작용제(addend)로서 시아나이드를 이용하는 방법을 기술하였다. 이 예에서는, 뒤이은 산화 단계 동안에 질소 보유 탄소에서 에피머화가 일어나서, 알파-케토 아미드를 부분입체이성질체들의 1:1 혼합물로서 제공한다. 대조적으로, 밴파이(Banfi) 등은 문헌(Tetrahedron Lett., 43, 4067-4069(2002))에서 N-보호된 알파-아미노 알데히드에 이소니트릴을 첨가하는 것을 포함하는 입체특이적 방법을 기술하였다. 제 2의 입체특이적 방법은 와세르만(Wasserman) 등의 문헌(J. Org. Chem., 62:8972-8973(1997))에 기술된 바와 같이 아미노산 유도체에 (시아노메틸렌)포스포란을 첨가하는 것을 포함한다. 이 경로는 처음에 아실 시아노포스포란 중간체 A를 제공하고, 이 중간체를 가오존 분해 및 1차 아민에 의한 처리에 의해 베타-케토 아미드 생성물 B로 전환한다.

이러한 1-탄소 동족체화 경로는 요구되는 알파-아미노산이 쉽게 입수가능한 "천연" 아미노산일 때 가장 유용하다. 그러나, 필요한 출발 물질이 "비천연"(비단백질) 아미노산일 때 일반적인 제한이 발생한다. 이러한 아미노산은 그 자체가 값비싼 다단계 합성 시퀀스에 의해 제조되고, 몇몇 경우에서는, 상업적 약물 제조를 지원할 정도로 충분한 양으로 입수가능하지 않다.

추가의 문제는 산성 시약 및 염기성 시약에 대한 베타-아미노 알파-케토 아미드 관능기의 민감도이다. 이것은 그 분자가 펩티드에 혼입되는 것을 방해할 수 있다. 이 문제의 해결책은 파파니코스(Papanikos) 등의 문헌[J. Combin. Chem., 6, 181-195(2004)]에 기술되어 있다. 이 방법에서는, 먼저, 베타-아미노 알파-케토 아미드를 거울상 이성질적으로 순수한 형태로 합성한 후, 별도의 단계에서 1,3-디티올란 유도체로서 보호한다. 펩티드에 혼입된 후, 디티올란 관능기를 제거하여 알파-케토 아미드 관능기를 탈차폐한다.

관련 있는 접근법은 파워즈(Powers) 등의 문헌[J. Med. Chem., 36,3472-3480(1993)]에 기술되어 있다. 파워즈의 접근법에서는, 먼저, 알파-케토 에스테르를 디티올란 유도체로서 보호한 후에, 뒤이은 변형에서 알파-케토 아미드로 전환한다. 그러나, 이 방법은 입체특이적이 아니다.

상기 논의로부터 명백한 바와 같이, 상응하는 알파-아미노산의 입수가능성을 요구하지 않는 경로에 의해 거울상 이성질적으로 순수한 디티올란-보호 알파-케토 아미드에 접근하는 것이 유리할 것이다.

거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민에 6원 고리 디티안 유도체의 거울상 이성질 선택적 첨가 방법이 데이비스(Davis) 등의 문헌(Tetrahedron Lett., 49,870-872(2008))에 기술되어 있다. 그러나, 이 반응은 디티안 유도체의 두 황 원자 사이에 있는 탄소 원자 상의 치환기가 전자 끌기 관능기, 예를 들어 에스테르 또는 아미드기일 때는 실패한다.

발명의 간단한 설명

일반적으로, 본 발명은 거울상 이성질적으로 순수한 베타-아미노 알파-케토(즉, β-아미노 α-케토) 에스테르, 아미드 및 산, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본원에서 기술되고 화학식 I, IV, V 및 VI로 나타낸 이러한 화합물은 본원에서 화학식 VII 및 VIII로 나타낸 α-케토 함유 펩티딜 화합물 제조에 유용할 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I을 가지는 1,3-디티올란 유도체로서 보호된 거울상 이성질적으로 순수한 알파-케토 베타-술핀아미도 에스테르의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I에서, R₁ 및 R₃은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이고, R₂는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 또는 이용가능한 어느 고리 탄소 원자에서든 화학식 I의 질소 보유 탄소 원자(즉, C*)에 결합되는 헤테로시클로알킬이다. 이 방법은 화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기 존재 하에서 화학식 (S_s)-II 또는 (R_s)-II의 거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민과 화학식 III의 디티올란 카르복실레이트 에스테르를 혼합하여 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 알파-케토 베타-술핀아미도 에스테르를 생성하는 것을 포함한다.

<화학식 (S_s)-II>

<화학식 (R_s)-II>

<화학식 III>

(여기서, 화학식 II의 R₁ 및 R₂ 및 화학식 III의 R₃은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같음)

다른 한 측면에서, 본 발명은 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 거울상 이성질적으로 순수한 β-술핀아미드 α-케토 아미드의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV에서, R₁은 알킬 또는 아릴이고, R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬이고, R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이다. 이 방법은 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물과 화학식 R₄NH₂의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술핀아미드 α-케토 아미드를 제조하는 것을 포함한다.

<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

(여기서, R₁, R₂ 및 R₄는 상기 정의한 바와 같고, 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물의 R₃은 알킬 또는 아릴임)

별법으로, 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 거울상 이성질적으로 순수한 β-술핀아미드 α-케토 아미드의 제조 방법은 a) 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물과 염기 수용액을 임의로 공용매의 존재 하에서 혼합하고, b) 용액을 중화하여 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산을 제공하고, c) 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산과 화학식 R₄NH₂(여기서, R₄는 상기 정의한 바와 같음)의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 순수한 β-술핀아미드 α-케토 아미드를 제공함으로써 수행할 수 있다.

<화학식 (S,S_s)-V>

<화학식 (R,R_s)-V>

다른 한 측면에서, 본 발명은 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은

a) 화학식 (S_s)-II 또는 (R_s)-II의 술핀이민과 화학식 III의 디티올란 카르복실레이트 에스테르를 화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기 존재 하에서 혼합하여 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르를 제공하고,

b) 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르와 화학식 R₄NH₂의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드를 제공하거나; 또는

화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르와 염기 수용액을 임의로 공용매의 존재 하에서 혼합하고, 용액을 중화하여 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산을 제공하고, 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산과 화학식 R₄NH₂(여기서, R₄는 상기 정의한 바와 같음)의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드를 제공하는 것을 포함한다.

게다가, 본 발명의 추가의 다른 한 측면은 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 아미드를 카르복실산 말단 함유 펩티드(HOOC-Pep.)에 커플링하는 방법을 제공한다. 이 방법은 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 아미드의 용액과 무기산을 혼합하여 화학식 (S)-VI 또는 (R)-VI의 화합물을 제공하고, 화학식 (S)-VI 또는 (R)-VI의 화합물과 펩티드의 카르복실산 말단을 임의로 커플링제의 존재 하에서 혼합하여 화학식 (S)-VII 또는 (R)-VII의 화합물을 제공하고, 화학식 (S)-VII 또는 (R)-VII의 화합물의 1,3-디티올란 보호기를 산화제의 존재 하에서 제거하여 β-아미노 α-케토 아미드 관능기를 함유하는 화학식 (S)-VIII 또는 (R)-VIII의 펩티드를 제공하는 것을 포함한다.

<화학식 (S)-VI>

<화학식 (R)-VI>

(여기서, R₁은 상기 정의한 바와 같음)

<화학식 (S)-VII>

<화학식 (R)-VII>

<화학식 (S)-VIII>

<화학식 (R)-VIII>

또한, 화학식 I, 화학식 IV 또는 화학식 VI의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.

<화학식 I>

<화학식 IV>

<화학식 VI>

이들 화학식의 변수, 즉 R₁, R₂, R₃ 및 R₄은 본원에서 제공되는 것이다.

본 발명은 단지 에스테르 치환 디티안 고리의 단 하나의 탄소 원자를 감소시킴으로써(즉, 첨가 작용제의 고리 크기를 에스테르 치환기를 가지는 6원 디티안으로부터 5원 고리 디티올란으로 변화시킴으로써) 거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민에의 첨가가 용이하게 진행되어 보호된 알파-케토 베타-아미노 에스테르를 높은 선택도(일반적으로 85% 초과, 예를 들어 90% 또는 99%)로 단일의 또는 거울상 이성질적으로 순수한 부분입체이성질체로서 제공한다는 발견에 부분적으로 기초를 둔다.

발명의 상세한 설명

한 측면에서, 본 발명은 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 거울상 이성질적으로 순수한 α-케토 β-술핀아미도 에스테르(여기서, α-케토는 1,3-디티올란 유도체로서 보호됨)의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I에서, R₁ 및 R₃은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이고, R₂는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 또는 이용가능한 어느 고리 탄소 원자에서든 화학식 I의 질소 보유 탄소 원자(즉, C*)에 결합되는 헤테로시클로알킬이다. 이 방법은 화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기 존재 하에서 화학식 (S_s)-II 또는 (R_s)-II의 거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민과 화학식 III의 디티올란 카르복실레이트 에스테르를 혼합하여 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 α-케토 β-술핀아미도 에스테르를 제공하는 것을 포함한다.

<화학식 (S_s)-II>

<화학식 (R_s)-II>

<화학식 III>

황 원자에서 S 배치를 가지는 화학식 II의 화합물은 황에서 S 배치를 유지하고 추가로 질소 보유 탄소 원자에서 S 배치를 가지는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 황 원자에서 R 배치를 가지는 화학식 II의 화합물은 황에서 R 배치를 유지하고 추가로 질소 보유 탄소 원자에서 R 배치를 가지는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이것은 황 원자 상의 입체 중심이 탄소 원자 상의 입체 화학을 유발한다는 것을 말하는 것이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법의 생성물은 우세하게(즉, 85% 이상, 예를 들어 95% 또는 99%) 단일의 (R,R_s) 또는 (S,S_s) 부분입체이성질체이다. 예를 들어, 생성물의 95% 이상 또는 99% 이상이 단일의 (R,R_s) 또는 (S,S_s) 부분입체이성질체일 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올 및 디옥산 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에서 수행된다.

일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 예를 들어 리튬, 칼륨 또는 나트륨을 함유하는 염기의 존재 하에서 수행된다. 이러한 염기의 예는 리튬 헥사메틸디실아미드, 헥시닐리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 헥사메틸디실아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 헥사메틸디실아미드, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-아밀옥시드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, R₁은 임의로 치환된 페닐(예를 들어, 알킬, 예를 들어 메틸로 치환됨)이다. 추가의 일부 실시양태에서, R₁은 메틸페닐(예를 들어, p-메틸페닐)이다.

일부 실시양태에서, R₁은 알킬이다. 적당한 R₁의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, R₂는 알킬, (시클로알킬)알킬, 또는 아릴이다. 적당한 R₂의 예는 C₁ _-8 또는 C₁ _-4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸), (시클로프로필)메틸 또는 나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, R₃은 알킬(예를 들어, C_1-8 또는 C_1-4 알킬)이다. 적당한 R₃의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

위에 나타낸 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV에서, α-케토기는 1,3-디티올 란 유도체로서 보호되고, R₁은 알킬 또는 아릴이고, R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬이고, R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이다. 이 방법은 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물과 화학식 R₄NH₂의 아민을 혼합하는 것을 포함한다.

<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물과 아민 사이의 반응은 알콜 또는 알콜 혼합물에서 수행된다. 추가의 일부 실시양태에서, 알콜은 프로판올, 에탄올 또는 메탄올, 또는 이들의 혼합물(즉, 공용매)(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올의 50/50 또는 40/60 혼합물)이다.

일부 실시양태에서, R₁은 임의 치환된 페닐이다. 추가의 일부 실시양태에서, 페닐은 C₁ _-8 또는 C₁ _-4 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸로 치환된다.

추가의 일부 실시양태에서, R₁은 메틸페닐이다. 추가의 일부 실시양태에서, R₁은 p-메틸페닐이다.

일부 실시양태에서, R₁은 C₁ _-8 또는 C₁ _-4 알킬이다. 추가의 일부 실시양태에서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸이다.

일부 실시양태에서, R₂는 알킬(예를 들어, C₁ _-8 또는 C₁ _-4 알킬), (시클로알킬)알킬 또는 아릴이다. 적당한 R₂의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, R₄는 알킬(예를 들어, C₁ _-8 또는 C₁ _-4 알킬) 또는 시클로알킬이다. 추가의 일부 실시양태에서, R₄는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이다.

본 발명의 추가의 한 측면은 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 거울상 이성질적으로 순수한 β-술핀아미드 α-케토 아미드의 별법의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV에서, α-케토기는 1,3-디티올란 유도체로서 보호되고, R₁은 알킬 또는 아릴이고, R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬이고, R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이다.

이 별법의 방법은 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물과 염기 수용액을 임의로 공용매의 존재 하에서 반응시키고, 이어서 용액을 중화하여 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산을 제공하고, 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산과 화학식 R₄NH₂(여기서, R₄는 상기 정의한 바와 같음)의 아민을 반응시켜서 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술핀아미드 α-케토 아미드를 제공하는 것을 포함한다.

<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

(여기서, R₁ 및 R₂는 상기 정의한 바와 같고, R₃은 알킬 또는 아릴임)

<화학식 (S,S_s)-V>

<화학식 (R,R_s)-V>

이 별법의 방법의 일부 실시양태에서, 생성물(즉, 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술핀아미드 α-케토 아미드)의 95% 이상(예를 들어, 99% 또는 99.9%)이 단일의 (S,S_s) 또는 (R,R_s)의 거울상이성질체이다.

일부 다른 실시양태에서, 공용매는 알콜, 디옥산 또는 THF 또는 이들의 혼합물(상이한 알콜의 혼합물을 포함함)이다. 추가의 일부 실시양태에서, 알콜은 프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올의 50/50 또는 40/60 혼합물)이다.

일부 다른 실시양태에서, R₁은 임의로 치환된 페닐이다. 추가의 일부 실시양태에서, 페닐은 C₁ _-8 또는 C₁ _-4 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸로 치환된다.

추가로, 본 발명은 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 아미드를 카르복실산 말단 함유 펩티드(HOOC-Pep.)에 커플링하는 방법을 제공한다.

<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

(여기서, α-케토기는 1,3-디티올란 유도체로서 보호되고, R₁은 알킬 또는 아릴이고, R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬이고, R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴임)

이 방법은 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 아미드의 용액을 무기산으로 처리하여 화학식 (S)-VI 또는 (R)-VI의 화합물을 제공하고, 화학식 (S)-VI 또는 (R)-VI의 화합물과 펩티드 또는 아미노산의 카르복실산 말단을 커플링제 존재 하에서 반응시켜서 화학식 (S)-VII 또는 (R)-VII의 화합물을 제공하고, 화학식 (S)-VII 또는 (R)-VII의 화합물의 1,3-디티올란 보호기를 산화제의 존재 하에서 제거하여 β-아미노 α-케토 아미드 관능기를 함유하는 화학식 (S)-VIII 또는 (R)-VIII의 펩티드를 제공하는 것을 포함한다.

<화학식 (S)-VI>

<화학식 (R)-VI>

(여기서, R₁은 본원에서 정의되는 바와 같음)

<화학식 (S)-VII>

<화학식 (R)-VII>

<화학식 (S)-VIII>

<화학식 (R)-VIII>

일부 실시양태에서, 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드는 a) 화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기 존재 하에서 화학식 (S_s)-II 또는 (R_s)-II의 술핀이민과 화학식 III의 디티올란 카르복실레이트 에스테르를 혼합하여 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르를 제공하는 단계, 및 b) 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르와 화학식 R₄NH₂(여기서, R₄는 상기 정의한 바와 같음)의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 생성물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.

<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

<화학식 (S_s)-II>

<화학식 (R_s)-II>

<화학식 III>

(여기서, 화학식 II의 R₁ 및 R₂ 및 화학식 III의 R₃은 상기 정의한 바와 같음)

<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

별법으로, 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드는 a) 화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기 존재 하에서 화학식 (S_s)-II 또는 (R_s)-II의 술핀이민과 화학식 III의 디티올란 카르복실레이트 에스테르를 혼합하여 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르를 제공하는 단계, 및 b) 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르와 염기 수용액을 임의로 공용매의 존재 하에서 혼합하고, 용액을 중화하여 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산을 제공하는 단계, 및 c) 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산과 화학식 R₄NH₂의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드를 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

<화학식 (S_s)-II>

<화학식 (R_s)-II>

<화학식 III>

<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

<화학식 (S,S_s)-V>

<화학식 (R,R_s)-V>

또한, 화학식 I, 화학식 IV 또는 화학식 VI의 화합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.

<화학식 I>

<화학식 IV>

<화학식 VI>

(여기서, R₁ 및 R₃은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이고, R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴임)

일부 실시양태에서, R₁은 임의로 치환된 페닐(예를 들어, C₁ _-8 또는 C₁ _-4 알킬로 치환됨)이다. 적당한 R₁의 예는 메틸페닐(예를 들어, p-메틸페닐, o-메틸페닐 또는 m-메틸페닐) 및 에틸페닐(예를 들어, p-에틸페닐, m-에틸페닐 또는 o-에틸페닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, R₁은 C₁ _-8 또는 C₁ _-4 알킬이다. 적당한 R₁의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, R₃은 알킬(예를 들어, C_1-8 또는 C_1-4 알킬)이다. 적당한 R₃의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, R₄는 알킬 또는 시클로알킬이다. 적당한 R₄의 예는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물의 구체적인 예는 다음을 포함한다.

본 발명의 화합물의 추가의 예는 다음을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "거울상 이성질적으로 순수한"이라는 용어는 한 화합물의 지명된 원자(예를 들어, 탄소 또는 황) 중심의 75% 이상(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 99.9%)이 동일한 키랄성, 즉 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 순위 규칙 하에서의 R 또는 S를 가지는 것을 의미한다. 구체적으로, 4 개 중 가장 낮은 순위가 관찰자로부터 먼 쪽으로 가리키도록 탄소 원자 중심이 배향되면, 관찰자는 두 가지 가능성을 알 것이다: 나머지 3 개의 치환기의 순위가 시계 방향으로 감소하면, 그것에 R(우)이라는 표지를 붙이고, 그것이 시계 반대 방향으로 감소하면, 그것은 S(좌)이다.

술핀이민 및 술핀아미드에서 황 원자(즉,

에서의 S)에 대한 R 또는 S 배치 지정은 사면체 탄소 원자에 대한 원리와 동일한 원리를 따른다. 이 화합물에서, 황은 4 개의 치환기 중 1 개가 고립 전자쌍인 사면체 배위를 나타낸다. 이 고립 전자쌍은 항상 입체 화학을 지정할 때 관찰자로부터 먼 쪽으로 분자의 뒤쪽으로 향하는 "작은" 기(사면체 탄소 원자에 부착된 수소 원자처럼)일 것이다: 그러면, 나머지 치환기에 표준 IUPAC 순위 규칙이 적용된다. 가장 높은 순위의 기로부터 두 번째 순위로, 이어서 세 번째 순위로 진행할 때, 눈이 시계 방향으로 이동하면, 배치는 R로 명시되고, 시계 반대 방향으로 이동하면, 배치는 S로 명시된다.

표준 명명법을 따를 때, 화학식[예를 들어, (R_s,R)-I 또는 (S,S_s)-I]에서 아래 첨자 s를 가지는 키랄성 기술자(descriptor)는 황에서의 키랄성을 의미하고, 한편, 나머지 기술자는 탄소에서의 키랄성을 의미한다. 따라서, 분자 (R_s,R)-I는 황 원자에서 (R) 절대 배치를 가지고 탄소 원자에서 (R) 절대 배치를 가진다. 본원에서 이용될 때, 명칭 (R_s,R) 및 (R,R_s)은 호환될 수 있고, 명칭 (S_s,S) 및 (S,S_s)도 마찬가지다.

본원에서 기술할 때, 원자의 명시된 수 범위는 그 범위 안의 어느 정수도 포함한다. 예를 들어, 1 - 4 개(또는 1 내지 4 개)의 원자를 가지는 기는 1, 2, 3 또는 4 개의 원자를 가질 수 있다.

본원에서 사용될 때, 다르게 지시되지 않으면, 다음 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라서 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed.(Ed.: Smith, M.B. 및 March, J.), John Wiley & Sons, New York(2001)]에 기술되어 있다. 이들 두 참고 문헌의 전체 내용 뿐만 아니라 여기에 인용된 다른 간행물은 본원에 참고로 인용한다.

본원에서 기술할 때, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 아래에서 일반적으로 예시된 것, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 종에 의해 예증된 것으로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이라는 어구는 "치환된 또는 비치환된"이라는 어구와 호환해서 이용된다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는 "임의로"라는 용어가 그 앞에 있든 없든, 주어진 구조의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 다르게 지시되지 않으면, 임의로 치환된 기는 그 기의 각 치환가능 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 어떠한 주어진 구조에서든 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 계획되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행가능한 화합물을 형성하게 하는 것들이다.

본원에서 사용될 때, "안정한"이라는 용어는 본원에 게재된 목적 중 하나 이상을 위해 제조, 검출, 회수, 정제 및 이용을 허용하는 조건에 처할 때 실질적으로 변화가 일어나지 않는 화합물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건 부재 하에서 1 주일 이상 동안 40 ℃ 이하의 온도에서 유지될 때 실질적으로 변화가 일어나지 않는 것이다.

본원에서 사용될 때, "지방족"이라는 용어는 직쇄 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함하고, 이들은 각각 본원에 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 직쇄라는 것은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 시클릭이 아니거나 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기의 부착하는 탄소 원자가 고리 원자가 아니라는 것을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "알킬"기는 1 내지 12 개(예를 들어, 1 내지 10 개, 1 내지 8 개, 1 내지 6 개, 또는 1 내지 4 개)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로, 포스포, 시클로지방족(예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐), 헤테로시클로지방족(예를 들어, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로시클로알키닐), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실(예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐), 니트로, 시아노, 아미도(예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐), 아미노(예를 들어, 지방족 아미노, 시클로지방족 아미노 또는 헤테로시클로지방족 아미노), 술포닐(예를 들어, 지방족-SO₂-, 시클로지방족-SO₂- 또는 아릴-SO₂-), 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 시클로지방족 옥시, 헤테로시클로지방족 옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시로 치환될(즉, 임의로 치환될) 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 할로, 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미도, 아미노, 옥소, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시 및 히드록실로 임의로 치환될 수 있다. 이들 실시양태에서는, 임의의 치환기 자체가 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로만 더 치환될 수 있다. 한 실시양태의 한 예로서, 알킬기는 시클로지방족으로 임의로 치환될 수 있고, 또한, 시클로지방족은 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.

비제한적으로, 치환된 알킬의 일부 예는 카르복시알킬(예를 들어, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아랄킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬(예를 들어, (알킬-SO₂-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (시클로지방족)알킬 또는 할로알킬을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "알케닐"기는 2 내지 12 개(예를 들어, 2 내지 8 개, 2 내지 6 개, 또는 2 내지 4 개)의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 지방족 탄소기를 의미한다. 알킬기와 마찬가지로, 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알케닐기의 예는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로, 포스포, 시클로지방족(예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐), 헤테로시클로지방족(예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실(예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐), 니트로, 시아노, 아미도(예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐), 아미노(예를 들어, 지방족 아미노, 시클로지방족 아미노 또는 헤테로시클로지방족 아미노, 또는 지방족 술포닐 아미노), 술포닐(예를 들어, 지방족-SO₂-, 시클로지방족-SO₂- 또는 아릴-SO₂-), 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 시클로지방족 옥시, 헤테로시클로지방족 옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알케닐기는 할로, 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미도, 아미노, 옥소, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시 및 히드록실로 임의로 치환될 수 있다. 이들 실시양태에서는, 임의의 치환기 자체가 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로만 더 치환될 수 있다. 한 실시양태의 한 예로서, 알케닐기는 시클로지방족으로 임의로 치환될 수 있고, 또한, 시클로지방족은 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.

비제한적으로, 치환된 알케닐의 일부 예는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아랄케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐(예를 들어, (알킬-SO₂-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (시클로지방족)알케닐 또는 할로알케닐을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "알키닐"기는 2 - 8 개(예를 들어, 2 - 6 개 또는 2 - 4 개)의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 지방족 탄소기를 의미한다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 적당한 알키닐기의 예는 프로파르길 및 부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, (시클로지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, 니트로, 시아노, 아미노, 아미도, 아실, 술포닐, 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, (헤테로아릴)알콕시 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알키닐기는 할로, 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미도, 아미노, 옥소, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시 및 히드록실로 임의로 치환될 수 있다. 이들 실시양태에서는, 임의의 치환기 자체가 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로만 더 치환될 수 있다. 한 실시양태의 한 예로서, 알키닐기는 시클로지방족으로 임의로 치환될 수 있고, 또한, 시클로지방족은 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용될 때, "시클로지방족"기는 "시클로알킬"기 및 "시클로알케닐"기를 포함하고, 이들은 각각 아래에 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.

본원에서 사용될 때, "시클로알킬"기는 3 - 12 개(예를 들어, 5 - 12 개)의 탄소 원자를 가지는 포화 카르보시클릭 모노시클릭 또는 바이시클릭(융합된 또는 다리 걸친) 고리를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 스피로[5.5]운데카닐, 스피로[2.5]옥타닐, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[3.3.2]데실, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 또는 ((아미노카르보닐)시클로알킬)시클로알킬을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "시클로알케닐"기는 3 내지 12 개(예를 들어, 4 내지 8 개)의 탄소 원자를 가지고 하나 이상의 이중 결합을 가지는 비방향족 카르보시클릭 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 의미한다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 스피로[5.5]운데스-3-에닐, 스피로[2.5]옥트-5-에닐, 바이시클로[2.2.2]옥테닐, 또는 바이시클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.

시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 포스포르; 지방족(예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐); 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 아미도(예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (방향지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로방향지방족)카르보닐아미노); 니트로; 카르복시(예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시); 아실(예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (방향지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카르보닐); 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 술포닐(예를 들어, 알킬-SO₂- 및 아릴-SO₂-); 술피닐(예를 들어, 알킬-S(O)-); 술파닐(예를 들어, 알킬-S-); 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소 또는 카르바모일로 치환될(즉, 임의로 치환될) 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 각각 독립적으로 할로, 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미도, 아미노, 옥소, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시 및 히드록실로 임의로 치환될 수 있다. 이들 실시양태에서는, 임의의 치환기 자체가 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로만 더 치환될 수 있다. 한 실시양태의 한 예로서, 시클로알킬기는 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 또한, 알콕시의 알킬 부분은 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용될 때, "헤테로사이클", "헤테로시클로", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"이라는 용어는 호환될 수 있고, 모두 하나 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로시클릭 고리는 헤테로시클로지방족을 포함하고, 이것은 또 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알키닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"기는 하나 이상의 고리 구성원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 시스템의 각 고리가 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유하는 3 내지 14 개의 고리 구성원을 가진다.

본 발명에 적당한 헤테로사이클의 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디히드로-이미다졸-2-온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

헤테로시클로는 고리 탄소 원자(들) 또는 헤테로 고리 원자(들)에서 하나 이상의 치환기, 예를 들어 포스포르; 지방족(예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐); 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 아미도(예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (방향지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로방향지방족)카르보닐아미노); 니트로; 카르복시(예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시); 아실(예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (방향지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카르보닐); 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 술포닐(예를 들어, 알킬-SO₂- 및 아릴-SO₂-); 술피닐(예를 들어, 알킬-S(O)-); 술파닐(예를 들어, 알킬-S-); 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소 또는 카르바모일로 치환될(즉, 임의로 치환될) 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로기는 할로, 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미도, 아미노, 옥소, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시 및 히드록실로 임의로 치환될 수 있다. 이들 실시양태에서는, 임의의 치환기 자체가 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로만 더 치환될 수 있다. 한 실시양태의 한 예로서, 헤테로시클로기는 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 또한, 알콕시의 알킬 부분은 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.

시클릭기(예를 들어, 시클로지방족 및 헤테로시클)는 선형으로 융합될 수 있거나, 다리 걸칠 수 있거나, 또는 스피로시클릭일 수 있다.

본원에서 사용될 때 "헤테로원자" 또는 "헤테로 원자"라는 용어는 산소, 황, 질소 또는 인(질소, 황 또는 인의 산화된 형태; 염기성 질소의 사량체화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우), NH(피롤리디닐의 경우) 또는 NR⁺(N-치환된 피롤리디닐의 경우)를 포함함) 중의 하나 이상을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "불포화"라는 용어는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 가지는 것을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "비방향족"이라는 용어는 포화된 또는 부분 불포화된 고리를 기술한다.

본원에서 사용될 때, "방향족"이라는 용어는 완전 불포화된 고리를 기술한다.

"할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐 원자로 각각 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐", "할로" 및 "hal"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

단독으로 또는 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서처럼 더 큰 모이어티의 일부로 사용된 "아릴"이라는 용어는 시스템의 하나 이상의 고리가 방향족이고 시스템의 각 고리가 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유하는 총 5 내지 14 개의 고리 구성원을 가지는 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. "아릴"이라는 용어는 "아릴 고리"라는 용어와 호환해서 사용될 수 있다. 또한, "아릴"이라는 용어는 본원에서 하기 정의되는 헤테로아릴 고리 시스템을 의미한다.

아릴은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 포스포르; 지방족(예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐); 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 아미도(예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (방향지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로방향지방족)카르보닐아미노); 니트로; 카르복시(예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시); 아실(예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (방향지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카르보닐); 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 술포닐(예를 들어, 알킬-SO₂- 및아릴-SO₂-); 술피닐(예를 들어, 알킬-S(O)-); 술파닐(예를 들어, 알킬-S-); 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소; 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 할로, 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미도, 아미노, 옥소, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시 및 히드록실로 임의로 치환될 수 있다. 이들 실시양태에서는, 임의의 치환기 자체가 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로만 더 치환될 수 있다. 한 실시양태의 한 예로서, 아릴기는 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 또한, 알콕시의 알킬 부분은 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.

단독으로 또는 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서처럼 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 시스템의 하나 이상의 고리가 방향족이고 시스템의 하나 이상의 고리가 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고 시스템의 각 고리가 3 내지 7 개의 고리 구성원을 가지는 총 5 내지 14 개의 고리 구성원을 가지는 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 "헤테로아릴 고리"라는 용어 또는 "헤테로방향족"이라는 용어와 호환해서 사용될 수 있다. 적당한 헤테로아릴 고리는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들어, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

헤테로아릴은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 포스포르; 지방족(예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐); 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 아미도(예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (방향지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로방향지방족)카르보닐아미노); 니트로; 카르복시(예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시); 아실(예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (방향지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카르보닐); 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 술포닐(예를 들어, 알킬-SO₂- 및 아릴-SO₂-); 술피닐(예를 들어, 알킬-S(O)-); 술파닐(예를 들어, 알킬-S-); 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소; 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 할로, 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미도, 아미노, 옥소, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시 및 히드록실로 임의로 치환될 수 있다. 이들 실시양태에서는, 임의의 치환기 자체가 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로만 더 치환될 수 있다. 한 실시양태의 한 예로서, 헤테로아릴기는 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 또한, 알콕시의 알킬 부분은 할로, 히드록실, -NH₂, 시아노 또는 니트로 중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.

6원 고리 시스템에서 치환기의 위치를 확인하기 위해 "오르토", "메타" 또는 "파라"라는 용어가 사용될 때, 그것은 이 고리 시스템이 화학식의 화합물의 중심에 부착되는 원자를 기준으로 한 것이다. 예를 들어, 오르토 위치에서 메틸로 치환되고 메타 위치에서 플루오로로 치환되고 파라 위치에서 이소프로필로 치환된 페닐은

이다.

본원에서 사용될 때, "보호기" 및 "보호하는 기"라는 용어는 호환될 수 있고, 다관능성 화합물에서 하나 이상의 요망되는 반응성 부위를 임시 차단하는 데 이용되는 작용제를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 보호기는 다음 특성 중 하나 이상, 또는 바람직하게는 모두를 가진다: a) 양호한 수율로 관능기에 선택적으로 첨가되어 보호된 기질을 제공하고; b) 다른 반응성 부위 중의 하나 이상에서 일어나는 반응에 대해 안정하고; c) 재생된 탈보호된 관능기를 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있다. 전형적인 보호기는 문헌 [T.W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York(1999))(및 이 책의 다른 판)]에 상세히 설명되어 있고, 이 문헌의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다. 본원에서 사용될 때, "질소 보호기"라는 용어는 다관능성 화합물의 하나 이상의 요망되는 질소 반응성 부위를 임시 차단하는 데 이용되는 작용제를 의미한다. 또한, 바람직한 질소 보호기는 위에서 예증된 특성들을 가지고, 몇몇 전형적인 질소 보호기는 또한 문헌[T.W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Chapter 7]에 상세히 설명되어 있다.

일부 실시양태에서, 알킬 또는 지방족 사슬은 다른 한 원자 또는 기에 의해 임의로 단속될 수 있다. 이것은 알킬 또는 지방족 사슬의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 기로 임의로 대체된다는 것을 의미한다. 이러한 원자 또는 기의 예는 -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -O(CO)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- 또는 -SO₂-(여기서, R은 본원에서 정의됨)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않으면, 임의의 대체물은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다. 임의의 단속은 사슬 내부에서 및 사슬의 어느 한 말단에서, 즉 부착 지점에서 및/또는 또한 종말 말단에서 일어날 수 있다. 또한, 두 임의의 대체물은 화학적으로 안정한 화합물의 생성을 초래하기만 한다면 사슬 내에서 서로 인접할 수 있다. 또한, 임의의 단속 또는 대체는 한 사슬의 모든 탄소 원자를 전부 대체할 수 있다. 예를 들어, C₃ 지방족은 -NR-, -C(O)- 및 -NR-에 의해 임의로 단속되거나 또는 대체되어서 -NRC(O)NR-(즉, 우레아)를 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬 또는 지방족 사슬은 단속되지 않고, 탄소 단위들 중 어느 것도 위에서 확인된 헤테로 원자 또는 기 중 어느 것으로도 대체되지 않는다.

달리 명시되지 않으면, 대체 또는 단속이 종말 말단에서 일어나면, 대체 원자는 종말 말단의 H에 결합된다. 예를 들어, -CH₂CH₂CH₃가 -O-로 임의로 단속되면, 얻어지는 화합물은 -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃, 또는 -CH₂CH₂OH일 수 있다.

본원에서 사용될 때, "무기산"이라는 용어는 유기산과 대조적으로 무기 광물로부터 화학 반응에 의해 얻어지는 산을 의미한다. 이러한 산에서는, 하나 이상의 수소 원자가 음이온, 예를 들어 술페이트 또는 클로라이드와 공유 결합된다. 무기산의 예는 염산, 질산, 인산, 황산, 붕산 및 불화수소산을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "커플링제"라는 용어는 2 개의 다른 분자 사이의 반응을 돕거나 또는 가속하여 새로운 한 분자를 생성하는 화합물을 의미한다. 본 발명에 이용될 수 있는 커플링제의 예는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 디-p-톨루오일카르보디이미드, 1-벤조트리아졸 디에틸포스페이트-1-시클로헥실-3-(2-모르폴리닐에틸)카르보디이미드(BDP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 시아누릭 플루오라이드, 시아누릭 클로라이드, 테트라메틸 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스포스페이트(TFFH), 디페닐포스포르아지데이트(DPPA), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N1-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), P-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N1-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N-[(디메틸아미노)-1-H-1,2,3-트리아졸로[4,5,6]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드(HATU), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-C1), (1-H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(피롤리디노)포스포늄 테트라플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BrOP), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT) 또는 (브로모트리스(피롤리도이노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 펩티드 커플링 시약의 양은 예를 들어 약 1.0 내지 약 10.0 당량의 범위일 수 있다. 아미드 결합 형성 반응에 사용될 수 있는 임의의 시약은 약 1.0 내지 약 10.0 당량의 범위의 양의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 활성 에스테르 시약, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 히드록시아자벤조트리아졸(HOAT), 히드록시숙신이미드(HOSu), 엔도-N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스아미드(HONB)를 포함한다.

본원에서 사용될 때, "산화제" 또는 "산화 작용제"라는 용어는 산소 원자를 쉽게 전달하는 화학적 화합물 또는 산화환원 화학 반응에서 전자를 얻는 물질을 의미한다. 본 발명에 사용될 수 있는 산화제의 예는 N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 브롬, 요오드, 3-클로로퍼옥시벤조산, 또는 과산화수소를 전이 금속 촉매(예를 들어, 티탄, 바나듐, 몰리브덴 또는 레늄을 함유하는 화합물)와 함께 포함한다. 적당한 산화제의 추가의 예는 문헌[A.K. Banerjee 등, Russian Chemical Reviews, 69,947-955(2000)]에 제공되어 있고, 이 문헌의 전체 내용 뿐만 아니라 거기에 인용된 다른 간행물은 본원에 참고로 인용한다.

본원에서 사용될 때, "펩티드" 또는 "펩티딜 화합물"이라는 용어는 본 발명의 β-아미노 α-케토 에스테르, 산 또는 아미드와 커플링될 수 있는 하나 이상의 아미노산(즉, 단일의 아미노산, 또는 둘 이상의 아미노산(예를 들어, 2 내지 24 개의 아미노산 또는 2 내지 18 개의 아미노산)을 포함하는 펩티드)을 포함하는 화합물을 의미한다. 단독으로서의 또는 둘 이상의 아미노산을 가지는 펩티드의 단위로서의 아미노산은 당업계 숙련자가 알고 있는 바와 같이 천연 또는 비천연일 수 있다. 예를 들어, 문헌[G. Zubay, Biochemistry, 3rd Ed., Wm. C. Brown Publishers, 1993]을 참조한다.

본원에서 사용될 때, 한 화합물을 다른 한 화합물과 "혼합한다"는 것은 한 화합물(또는 그의 용액)을 다른 한 화합물(또는 그의 용액)에 첨가하여 두 화합물이 화학 반응을 실질적으로(예를 들어, 50% 이상) 또는 완전히 겪어서 새로운 생성물을 제공할 수 있게 하는 것을 의미한다.

달리 언급되지 않거나 또는 예증되지 않으면, 본원에 나타낸 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 배좌 이성질체)) 형태, 예를 들어 각 비대칭 중심의 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 배좌 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일의 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하(또는 배좌) 이성질체 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.

달리 언급되지 않으면, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 속한다.

달리 언급되지 않으면, 치환기는 어떠한 회전가능 결합 둘레를 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들어,

로 나타낸 치환기는 또한

도 나타낸다.

추가로, 달리 언급되지 않으면, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자가 존재한다는 점만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이중 수소 또는 삼중 수소에 의한 수소 대체 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소에 의한 탄소 대체를 제외한 본원에 나타낸 구조를 가지는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들어 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 탐침으로서 유용하다.

본원에서 사용될 때, "염기" 또는 "화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기"는 탈양성자화된 화합물이 화학식 II의 화합물과 반응할 수 있도록 화학식 III의 화합물에서 2 개의 황 원자 사이의 탄소 원자에 결합된 수소 원자(즉,

에서 동그라미를 두른 수소)를 전부 또는 실질적으로(예를 들어, 75% 이상, 예를 들어 85% 또는 95%) 제거하기에 충분할 정도로 강한 염기를 의미한다. 본 발명에 사용하기 위한 적당한 강염기는 짝산이 약 16 초과의 pKa를 가지는 알칼리 금속 염기를 포함한다. 적당한 염기의 예는 리튬 헥사메틸디실아미드, 헥시닐리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 헥사메틸디실아미드, 수소화나트륨, 칼륨 헥사메틸디실아미드, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 및 칼륨 tert-아밀옥시드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 별법으로, 염기는 알콜 또는 디알킬아민 같은 약 16 초과의 pKa를 가지는 짝산에 대한 알칼리 금속 수소화물의 작용에 의해 현장에서 생성될 수 있다.

본 발명에 적당한 용매는 양성자성 및 비양성자성 용매를 포함하고, 다만, 어떠한 양성자성 용매도 pKa가 약 16보다 낮지 않다. 이러한 용매의 예는 디메톡시에탄, tert-부틸 알콜, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 방법은 아래에 기술한 바와 같이 쉽게 수행된다. 당업계 통상의 기술을 가진 자는 용매, 온도, 및 다른 반응 조건을 쉽게 선택할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계 통상의 기술을 가진 자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, 강염기 존재 하에서 화학식 II의 거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민을 화학식 III의 디티올란카르복실레이트 에스테르로 처리한다. 술핀이민 II 대 디티오카르복실레이트 에스테르 III의 몰비는 0.8:1 내지 1.2:1, 바람직하게는 0.9:1 내지 1.1:1이다.

화합물 III 및 IV와 염기의 반응은 약 -80 ℃ 내지 약 0 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 약 -80 ℃ 내지 약 -35 ℃의 범위 내의 반응 온도가 바람직하고, 약 -35 ℃ 내지 약 -45 ℃의 범위의 반응 온도가 가장 바람직하다.

본 발명에 따르는 화학식 (I)의 보호된 베타-아미노 알파-케토 에스테르의 제조 방법의 출발 물질은 화학식 (III)의 알킬 디티올란카르복실레이트 에스테르 및 화학식 (II)의 거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민이다. 화학식 (III)의 알킬 디티올란카르복실레이트 에스테르는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 방법에 의해 쉽게 제조된다. 거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민은 알데히드와 거울상 이성질적으로 순수한 술핀이민의 축합에 의해 제조되고, 이들 둘 모두 상업적으로 입수가능하다. 이러한 축합을 위한 상세한 절차는 문헌[Liu 등, Journal of Organic Chemistry, 64, 1278-1284(1999)]에 기술되어 있고, 이 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 인용한다.

본 발명의 방법은 자신이 의약적 활성을 가질 수 있거나, 또는 제약학적 응용을 가지는 펩티딜 화합물, 예를 들어 HIV 및 C형 간염 치료용 바이러스 프로테아제 억제제를 합성하기 위한 중간체로서 이용될 수 있는 β-아미노 α-케토 에스테르 또는 아미드를 제조하는 데 이용될 수 있다. 이러한 치료를 위한 화합물의 용도는 본 발명이 관련이 있는 숙련자가 쉽게 입수가능하다. 예를 들어, WO 98/17679, WO 99/50230, WO 01/74768, WO 02/018369, WO 03/006490, WO 03/035060, WO 03/087092, WO 04/092161, WO 04/092162, WO 05/077965, WO 05/037860, WO 05/007681, WO 05/035535, WO 05/028502, WO 05/090334, WO 07/025307, WO 07/016589, WO 07/098270, WO 07/142951, WO 07/109080, WO 07/109023, PCT/US2008/02541(2008년 2월 27일자로 출원됨, 발명의 명칭: "INHIBITORS OF SERINE PROTEASES"), PCT/US2008/02395(2008년 2월 21일자로 출원됨, 발명의 명칭: "INHIBITORS OF SERINE PROTEASES"), PCT/US2008/02568(2008년 2월 27일자로 출원됨, 발명의 명칭: "CO-CRYSTALS AND PHARMACEUTICALS COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME"), 및 US 60/696,012(2007년 8월 30일자로 출원됨, 발명의 명칭: "CO-CRYSTALS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME")을 참조한다. 이들 간행물 또는 출원의 내용은 전체를 본원에 참고로 인용한다.

다음 반응식은 본 발명의 방법의 반응들을 포함하고, 어떠한 반응물 또는 생성물에 대해서도 입체 배치를 나타내지 않았다.

본 발명의 방법 및 화합물의 구체적인 예를 아래에 나타내었다. 이것은 단지 예시하기 위한 것에 지나지 않고, 결코 제한적인 것이 아니다.

실시예 1 : 에틸 (S,S_s)-2-(1-tert-부틸술피닐아미노)부틸-1,3-디티올란카르복실레이트의 제조

방법 1 : THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란(THF) 33 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 2.00 g(11.2 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 2.17 g(11.2 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 13.6 mL(13.6 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 100 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 50 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 3.66 g(92 %) 제공하였다. HPLC 분석 및 NMR은 생성물이 단일의 부분입체이성질체임을 밝혔다.

방법 2 : MTBE 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

질소 분위기 하에서 메틸 tert-부틸 에테르 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.36 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.38 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, MTBE 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 2.4 mL(2.4 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)부틸-1,3-디티올란카르복실레이트를 황색 오일로서 0.72 g(100 %) 제공하였다. HPLC 분석은 전환율이 100 %임을 나타내었고, NMR 스펙트럼 데이터는 방법 1에서의 데이터와 본질적으로 동일하였다.

방법 3 : 톨루엔 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

질소 분위기 하에서 톨루엔 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.36 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.38 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, 톨루엔 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 2.4 mL(2.4 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 오일상 잔분 0.69 g을 제공하였다. HPLC 분석은 전환율이 42 %임을 나타내었다. 58 %의 회수된 출발 물질 이외에도 추가로, NMR 스펙트럼 데이터는 방법 1의 생성물에 대한 데이터와 일치하였다.

방법 4 : 헥산 중의 헥시닐리튬

헥산 중의 부틸 리튬 1.51 mL(2.42 mmol)의 1.6 M 용액을 THF 5.0 mL 중의 1-헥신 0.25 g(3.0 mmol)의 용액에 적가하여 헥시닐리튬의 용액을 제조하였다.

질소 분위기 하에서 THF 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.36 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.38 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 헥시닐리튬 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)부틸-1,3-디티올란카르복실레이트를 황색 오일로서 0.69 g(97 %) 제공하였다. HPLC 분석은 전환율이 100 %임을 나타내었고, NMR 스펙트럼 데이터는 방법 1의 데이터와 본질적으로 동일하였다.

방법 5 : 헥산 중의 리튬 디이소프로필아미드

헥산 중의 부틸 리튬 1.51 mL(2.42 mmol)의 1.6 M 용액을 THF 5.0 mL 중의 디이소프로필아민 400 μL(2.8 mmol)의 용액에 적가하여 리튬 디이소프로필아미드의 용액을 제조하였다.

질소 분위기 하에서 THF 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.36 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.38 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 리튬 디이소프로필아미드 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)부틸-1,3-디티올란카르복실레이트를 황색 오일로서 0.72 g(100 %) 제공하였다. HPLC 분석은 전환율이 95 % 초과임을 나타내었고, NMR 스펙트럼 데이터는 방법 1의 데이터와 본질적으로 동일하였다.

방법 6 : THF 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드

질소 분위기 하에서 THF 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.36 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.38 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, THF 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 2.4 mL(2.4 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)부틸-1,3-디티올란카르복실레이트를 황색 오일로서 0.68 g(96 %) 제공하였다. HPLC 분석은 전환율이 100 % 초과임을 나타내었고, NMR 스펙트럼 데이터는 방법 1의 데이터와 본질적으로 동일하였다.

방법 7 : 혼합 용매 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드

질소 분위기 하에서 THF 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.36 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.38 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, 톨루엔 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 2.4 mL(2.4 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 오일상 잔분 0.69 g을 제공하였다. HPLC 분석은 전환율이 71 %임을 나타내었다. 29%의 회수된 출발 물질 이외에도 추가로, NMR 스펙트럼 데이터는 방법 1의 생성물의 데이터와 일치하였다.

비교예 : 에틸 디티안카르복실레이트

질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티안카르복실레이트 0.38 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(3-메틸부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.41 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, THF 2.4 mL(2.4 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 오일상 잔분 0.67 g을 제공하였다. HPLC 및 NMR 분석은 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐일아미노)-3-메틸부틸-1,3-디티안카르복실레이트가 단일의 부분입체이성질체로 존재함을 나타내었지만, 반응의 전환율이 42%로 제한됨을 나타내었다.

별도의 실험으로, 질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티안카르복실레이트 0.38 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.38 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 2.4 mL(2.4 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 2 시간에 걸쳐서 온도가 -20 ℃로 증가하도록 두었다. 이어서, 혼합물을 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 오일상 잔분 0.59 g을 제공하였다. HPLC 및 NMR 분석은 에틸 2-[1-tert-부틸술피닐아미노)부틸-1,3-디티올란카르복실레이트로 45% 전환되었음을 나타내었지만, 그 물질이 (S,S_s) 및 (R,S_s) 부분입체이성질체의 거의 1:1 혼합물임을 나타내었다.

실시예 2 : 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)-2-시클로프로필에틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트의 제조

2-메틸테트라히드로푸란 15.5 mL 중의 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(2-시클로프로필에틸리덴)-2-프로판술핀아미드 1.63 g(8.70 mmol)의 여과된 용액에 에틸 1,3-디티올란-2-카르복실레이트 1.58 g(8.70 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, THF 11.0 mL(11.0 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 시린지 펌프를 이용해서 1 mL/분의 속도로 첨가하였다. 혼합물을 -76 내지 -65 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였고, 이때, HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 아세트산 742 μL(13.0 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물이 따뜻해지도록 두었다. 물 10 mL를 첨가하고, 생성물을 매회 10 mL의 이소프로필 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합친 유기 물질을 황산나트륨으로 건조하고, 감압에서 농축하고, 2.7 torr에서 하룻밤 동안 건조하여 에틸 2-[(1S)-1-tert-부틸술피닐아미노)-2-시클로프로필에틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트 1.64 g(83%)을 호박색 오일로 제공하였다.

실시예 3 : 에틸 (S,S_s)-2-[(tert-부틸술피닐아미노)-(2-나프틸)메틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트의 제조

질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란-2-카르복실레이트 0.36 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(2-나프틸메틸렌)프로판-2-술핀아미드 0.52 g(2.0 mmol)을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, THF 2.4 mL(2.4 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 제거하였다. HPLC 및 NMR 분석은 반응이 85 % 완결됨을 나타내었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 2;1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 정제하였다. 용매의 증류는 에틸 2-(S)-[(tert-부틸술피닐아미노)-(2-나프틸)메틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트 0.68 g(78%)을 무색 오일로 제공하였다.

실시예 4 : 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)-3-메틸부틸-1,3-디티올란카르복실레이트의 제조

방법 1 : THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 27 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 1.62 g(9.09 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(3-메틸부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 1.90 g(9.04 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, THF 11.0 mL(11.0 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 100 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 50 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)-3-메틸부틸-1,3-디티올란카르복실레이트 3.17 g(95%)을 황색 오일로 제공하였다. HPLC 분석 및 NMR은 생성물이 단일의 부분입체이성질체로 이루어짐을 밝혔다.

방법 2 : THF 중의 칼륨 tert - 부톡시드

질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 27 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.36 g(2.00 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(3-메틸부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.42 g(2.00 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, THF 2.4 mL(2.4 mmol) 중의 칼륨 tert-부톡시드의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐일아미노)-3-메틸부틸-1,3-디티올란카르복실레이트 0.71 g(96%)을 황색 오일로 제공하였다. HPLC 분석 및 NMR은 생성물이 방법 1에서 제조된 것과 본질적으로 동일함을 나타내었다.

실시예 5 : 에틸 (S,S_s)-2-[4-메틸페닐술피닐아미노)-3-메틸부틸-1,3-디티올란카르복실레이트의 제조

질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.36 g(2.0 mmol) 및 [N(E),S(S)]-4-메틸-N-(3-메틸부틸리덴)-2-페닐술핀아미드 0.50 g(2.0 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 2.4 mL(2.4 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 에틸 (S,S_s)-2-[4-메틸페닐술피닐아미노)-3-메틸부틸-1,3-디티올란카르복실레이트 0.81 g(100%)을 황색 오일로 제공하였다. HPLC 분석은 생성물이 98:2 비의 두 부분입체이성질체로 이루어짐을 나타내었다.

실시예 6 : 메틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐일아미노)-3-메틸부틸-1,3-디티올란카르복실레이트의 제조

질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 메틸 1,3-디티올란카르복실레이트 0.33 g(2.00 mmol) 및 [N(E),S(S)]-2-메틸-N-(3-메틸부틸리덴)-2-프로판술핀아미드 0.42 g(2.00 mmol, 순도 90%)의 용액을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 2.4 mL(2.4 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 50 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 25 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하고 고진공에서 건조하여 메틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐일아미노)-3-메틸부틸-1,3-디티올란카르복실레이트 0.69 g(97%)을 황색 오일로 제공하였다. HPLC 분석 및 NMR은 생성물이 단일의 부분입체이성질체임을 밝혔다.

실시예 7 : (S,S_s)-2-[1-(tert-부틸술피닐아미노)부틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드의 제조

에틸 (S,S_s)-2-[1-(tert-부틸술피닐아미노)부틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트 0.50 g(1.4 mmol), 및 에탄올 5 mL(40 mmol) 중의 메틸아민의 차가운 8.0 M 용액을 두꺼운 벽을 가진 유리관에 충전하였다. 혼합물이 실온으로 따뜻해지도록 두고, 72 시간 동안 정치하도록 두었다. 감압에서 용매를 증류하여 (S,S_s)-2-[1-(tert-부틸술피닐아미노)부틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 0.47 g(98%)을 점성 호박색 오일로 제공하였다.

실시예 8 : (S,S_s)-2-[1-(tert-부틸술피닐아미노)-2-시클로프로필에틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드의 제조

에틸 (S,S_s)-2-[1-(tert-부틸술피닐아미노)-2-시클로프로필에틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트 2.00 g(5.47 mmol), 및 에탄올 5 mL(40 mmol) 중의 메틸아민의 차가운 8.0 M 용액을 두꺼운 벽을 가진 유리관에 충전하였다. 혼합물이 실온으로 따뜻해지도록 두고, 2 시간 동안 교반하였고, 이때 HPLC 분석에 의하면 반응이 완결되었다. 감압에서 용매를 증류하여 표제 화합물 1.79 g(93%)을 호박색 유리로 제공하였다.

실시예 9 : (S,S_s)-2-[1-(4-메틸페닐술피닐아미노)-2-메틸부틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드의 제조

에틸 (S,S_s)-2-[1-(4-메틸페닐술피닐아미노)-2-메틸부틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트 0.60 g(1.6 mmol), 및 에탄올 6 mL(48 mmol) 중의 메틸아민의 차가운 8.0 M 용액을 두꺼운 벽을 가진 유리관에 충전하였다. 혼합물이 실온으로 따뜻해지도록 두고, 실온에서 16 시간 동안 유지하였다. 감압에서 용매를 증류하여 황색 빛을 띤 오일을 제공하였다. 잔분을 메탄올 2 mL 중에 녹이고, 30 분 동안 정치하도록 두었고, 그 후, (S,S_s)-2-[1-(4-메틸페닐술피닐아미노)-2-메틸부틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 0.34 g(59%)이 백색 결정으로 분리되었고, 이것을 여과해서 모으고 고진공에서 건조하였다. MP 147 - 154 ℃.

실시예 10 : (S,S_s)-2-[1-(tert-부틸술피닐아미노)부틸]-N-시클로프로필-1,3-디티올란카르복스아미드의 제조

에틸 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)부틸-1,3-디티올란카르복실레이트 1.41 g(4.00 mmol), 메탄올 9.6 mL 및 물 1.6 mL를 플라스크에 충전하였다. 수산화리튬 0.19 g(7.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 그 후, 그것을 물 25 mL에 첨가하고, 1 N HCl 9.0 mL(9.0 mmol)로 산성화하였다. 생성물을 매회 20 mL의 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압에서 용매를 제거하여 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)부틸-1,3-디티올란카르복실산 1.14 g(88%)을 파삭파삭한 회백색 고체로 제공하였다.

방금 얻은 파삭파삭한 회백색 고체 일부 0.94 g(2.9 mmol), 트리에틸아민 2.4 mL(17 mmol) 및 디클로로메탄 9.4 mL를 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 2.76g(4.3 mmol) 중의 무수 프로필포스폰산의 50 중량% 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 시클로프로필아민 300 μL(4.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하룻밤 동안 두었다. 혼합물을 물 50 mL에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 25 mL로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압에서 용매를 증류하여 (S,S_s)-2-[1-(tert-부틸술피닐아미노)부틸]-N-시클로프로필-1,3-디티올란카르복스아미드 1.00 g(95%)을 황색 오일로 제공하였다.

실시예 11 : (S)-2-[1-아미노-3-메틸부틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

디옥산 21 mL(84 mmol) 중의 염화수소의 4.0 M 용액을 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)-3-메틸부틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 2.43 g(6.89 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하여 흐릿한 기미를 제거하고, 교반하면서 디에틸 에테르 100 mL에 적가하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 고진공에서 건조하여 (S)-2-[1-아미노-3-메틸부틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 1.59 g(93%)을 황색 고체로 제공하였다.

실시예 12 : (S)-2-[1-아미노부틸]-N-시클로프로필-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

디옥산 5.5 mL(22 mmol) 중의 염화수소의 4.0 M 용액을 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)부틸]-N-시클로프로필-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 1.00 g(2.74 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 정치하도록 두었고, 그 후, 얻은 용액을 교반하면서 에테르 30 mL에 적가하였다. 고체가 분리되었다. 상징액을 따라내고, 고체를 추가의 에테르 25 mL로 분쇄하였다. 여과에 의해 생성물을 모으고, 30 ℃ 및 8 torr에서 건조하여 (S)-2-[1-아미노부틸]-N-시클로프로필-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 0.56 g(69%)을 담황색 고체로 제공하였다.

실시예 13 : (S)-2-[1-아미노-2-시클로프로필에틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

디옥산 5.5 mL(22 mmol) 중의 염화수소의 4.0 M 용액을 (S,S_s)-2-[1-tert-부틸술피닐아미노)-2-시클로프로필에틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 1.00 g(2.85 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후, 얻은 용액을 교반하면서 메틸 tert-부틸 에테르 50 mL에 적가하였다. 고체가 분리되었고, 이것을 추가의 MTBE로 세척하고 진공에서 건조하여 (S)-2-[1-아미노-2-시클로프로필에틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 712 mg(88%)을 황색 고체로 제공하였다.

실시예 14 : 에틸 (S,S_s)-2-[(tert-부틸술피닐아미노)-2-이중수소-(2-나프틸)메틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트의 제조

질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 5.0 mL 중의 에틸 1,3-디티올란-2-카르복실레이트 0.23 g(1.3 mmol) 및 [N(E),S(S)]-N-[이중수소-(2-나프틸)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 0.33 g(1.3 mmol)을 플라스크에 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 그 후, THF 1.5 mL(1.5 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반포화된 수성 염화암모늄 30 mL에 첨가하고, 생성물을 매회 15 mL의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압에서 증류하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 4:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 정제하였다. 용매를 증류하여 에틸 (S,S_s)-2-[(tert-부틸술피닐아미노)-2-이중수소-(2-나프틸)메틸]-1,3-디티올란-2-카르복실레이트 0.41 g(74%)을 무색 오일로 제공하였다.

실시예 15 : 보호된 α-케토 아미드를 펩티드에 부착하기

디클로로메탄 중의 카르복실산 말단 함유 펩티드(HOOC-Pep.)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이 차가운 용액에 1-히드록시벤조트리아졸, N-메틸모르폴린 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하고, 이어서 (S)-2-[1-아미노-2-시클로프로필에틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드(실시예 13으로부터 얻음)를 고체로 첨가하였다. 반응의 완결 수준을 HPLC 분석(예를 들어, 2.5 시간 이내)으로 모니터링하였다. 반응 완결 후 물로 켄칭하기 전에 반응 혼합물을 연장된 기간 동안 교반하고, 유기상을 1 M HCl 및 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 생성물(보호된 알파-케토아미드 펩티드)을 유기상으로부터 회수하고, 그의 순도를 HPLC 분석 및 NMR로 결정하였다.

실시예 16 : 펩티드 중의 α-케토 아미드의 탈보호

실시예 15로부터의 보호된 알파-케토아미드 펩티드 생성물을 디클로로메탄에 용해하였다. 용액에 물을 첨가하고, 얻은 2 상 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 고체 N-브로모숙신이미드를 140 분에 걸쳐서 3 번에 나누어서 반응 혼합물에 첨가하였다. 155 분 후에, 또는 HPLC 분석이 반응이 완결됨을 나타낸 후에, 반응 혼합물을 1 M 수성 중아황산나트륨으로 켄칭하였다. 얻은 에멀젼을 파쇄하기 위해, 5% 염화나트륨 및 빙초산을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 용매를 증류한 후, HPLC 분석을 이용해서 요망되지 않는 부분입체이성질체가 전혀 존재하지 않도록 확실히 하였다. 잔분을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하여 정제하고, 생성물 함유 컷(cut)을 농축하고, 농축물을 아세토니트릴에 재용해하였다. 72 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 모으고, 아세토니트릴로 세척하고, 프릿(frit)으로 건조하여 보호 디술피드기가 제거된 펩티드 생성물을 제공하였다.

실시예 17 : 보호된 α-케토 아미드와 Cbz-프롤린을 커플링하여 보호된 디펩티드 생성하기

(-)-카르보벤질옥시-(L)-프롤린 3.66 g(14.7 mmol), 디클로로메탄 37 mL 및 히드록시벤조트리아졸 수화물 2.25 g(14.7 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물에 N-메틸모르폴린 2.97 g(29.4 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 3.94 g(20.6 mmol) 및 (S)-2-[1-아미노-2-시클로프로필에틸]-N-메틸-1,3-디티올란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드(실시예 13에 따라서 제조됨) 5.08 g(16.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 물 40 mL로 켄칭하였다. 상 분리 후, 유기상을 수성 중탄산나트륨(5 중량% 용액) 40 mL 및 1 N HCl 40 mL로 세척하였다. 이어서, 유기상을 회전 증발에 의해 농축하고, 고진공 하에서 4 시간 동안 건조하여 위에 나타낸 디펩티드, 즉, [(S)-벤질 2-((S)-2-시클로프로필-1-(2-메틸카르바모일)-1,3-디티올란-2-일)에틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 7.00 g을 백색 포말로 제공하였고, 이것은 여전히 약간의 용매를 함유하였다. 분석 샘플을 더 건조하여 특성화하였다.

실시예 18 : 디티올레이트를 탈보호하여 α-케토 아미드 함유 디펩티드 방출하기

물 2.0 mL 및 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인 2.34 g(8.20 mmol)을 이 순서로 아세토니트릴 20 mL 중의 실시예 17로부터 얻은 보호된 디펩티드 1.00 g(2.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻은 오렌지색 용액을 1 시간 동안 교반하고, 이때, HPLC에 의해 반응이 완결됨을 결정하였다. 용액에 이소프로필 아세테이트 35 mL를 첨가하여 혼합물을 제공하고, 이어서, 이것을 물 20 mL 중의 티오황산나트륨 4.32 g(17.2 mmol)의 용액으로 세척하여 무색 유기상을 제공하였다. 유기상을 매회 50 mL의 수성 중탄산나트륨(5 중량% 용액)으로 2 회 세척하고, HPLC로 분석하여 히단토인 부산물의 완전 제거를 확실히 하였다. 남은 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하여 오일상 잔분을 제공하고, 얻은 오일을 고진공 하에서 건조하여 위에 나타낸 탈보호된 디펩티드, 즉 [(S)-벤질 2-((S)-1-시클로프로필-4-(메틸아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트] 0.55 g(두 단계의 수율 64%)을 백색 왁스질 고체로 제공하였다.

다른 실시양태

본 발명을 그의 상세한 설명과 관련해서 기술하였지만, 위에서 기술한 내용은 첨부된 특허 청구 범위의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시하는 것을 의도한다는 것을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 다음 특허 청구 범위의 범위 내에 속한다.

Claims

화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기 존재 하에서 화학식 (S_s)-II 또는 (R_s)-II의 술핀이민과 화학식 III의 디티올란 카르복실레이트 에스테르를 혼합하여 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르를 제공하는 단계를 포함하는 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르의 제조 방법.
<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

(여기서,
R₁ 및 R₃은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이고,
R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬임)
<화학식 (S_s)-II>

<화학식 (R_s)-II>

<화학식 III>

(여기서, 화학식 II의 R₁ 및 R₂ 및 화학식 III의 R₃은 상기 정의한 바와 같음)
제 1 항에 있어서, β-술폰아미드 α-케토 에스테르의 95% 이상이 단일의 (R,R_s) 또는 (S,S_s) 거울상이성질체인 방법.
제 2 항에 있어서, β-술폰아미드 α-케토 에스테르의 99% 이상이 단일의 (R,R_s) 또는 (S,S_s) 거울상이성질체인 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응이 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 디옥산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응이 리튬, 칼륨 또는 나트륨을 함유하는 염기의 존재 하에서 수행되는 방법.
제 5 항에 있어서, 염기가 리튬 헥사메틸디실아미드, 헥시닐리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 헥사메틸디실아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 헥사메틸디실아미드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-아밀옥시드인 방법.
제 5 항에 있어서, 염기가 리튬 디이소프로필아미드, 헥시닐 리튬, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.
제 1 항에 있어서, R₁이 임의로 치환된 페닐인 방법.
제 8 항에 있어서, R₁이 메틸페닐인 방법.
제 9 항에 있어서, R₁이 p-메틸페닐인 방법.
제 1 항에 있어서, R₁이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸인 방법.
제 1 항에 있어서, R₂가 알킬, (시클로알킬)알킬 또는 아릴인 방법.
제 12 항에 있어서, R₂가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 나프틸인 방법.
제 1 항에 있어서, R₃이 알킬인 방법.
제 14 항에 있어서, R₃이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸인 방법.
제 1 항에 있어서, R₁ 및 R₃이 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸이고, R₂가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 나프틸인 방법.
화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물과 화학식 R₄NH₂의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 생성물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술핀아미드 α-케토 아미드의 제조 방법.
<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

(여기서,
R₁은 알킬 또는 아릴이고,
R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬이고,
R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴임)
<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

(여기서, R₁, R₂ 및 R₄는 상기 정의한 바와 같고, 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물의 R₃은 알킬 또는 아릴임)
제 17 항에 있어서, 생성물의 95% 이상이 단일의 (R,R_s) 또는 (S,S_s) 거울상이성질체인 방법.
제 18 항에 있어서, 생성물의 99% 이상이 단일의 (R,R_s) 또는 (S,S_s) 거울상이성질체인 방법.
제 19 항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 아민 사이의 반응이 알콜 중에서 수행되는 방법.
제 20 항에 있어서, 알콜이 에탄올 또는 메탄올인 방법.
제 19 항에 있어서, R₁이 임의로 치환된 페닐인 방법.
제 22 항에 있어서, R₁이 메틸페닐인 방법.
제 23 항에 있어서, R₁이 p-메틸페닐인 방법.
제 19 항에 있어서, R₁이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸인 방법.
제 19 항에 있어서, R₂가 알킬, (시클로알킬)알킬 또는 아릴인 방법.
제 26 항에 있어서, R₂가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 나프틸인 방법.
제 19 항에 있어서, R₄가 알킬 또는 시클로알킬인 방법.
제 28 항에 있어서, R₄가 메틸, 에틸 또는 시클로프로필인 방법.
a) 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물과 염기 수용액을 임의로 공용매의 존재 하에서 혼합하는 단계,
b) 용액을 중화하여 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산을 제공하는 단계, 및
c) 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산과 화학식 R₄NH₂(여기서, R₄는 하기 정의하는 바와 같음)의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 생성물을 제공하는 단계
를 포함하는 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드의 제조 방법.
<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

(여기서,
R₁은 알킬 또는 아릴이고,
R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬이고,
R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴임)
<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

(여기서, R₃은 알킬 또는 아릴임)
<화학식 (S,S_s)-V>

<화학식 (R,R_s)-V>
제 30 항에 있어서, 생성물의 95% 이상이 단일의 (S,S_s) 또는 (R,R_s) 거울상이성질체인 방법.
제 31 항에 있어서, 생성물의 99% 이상이 단일의 (S,S_s) 또는 (R,R_s) 거울상이성질체인 방법.
a) 화학식 (S_s)-II 또는 (R_s)-II의 술핀이민과 화학식 III의 디티올란 카르복실레이트 에스테르를 화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기 존재 하에서 혼합하여 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르를 제공하는 단계, 및
b) 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물과 화학식 R₄NH₂의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 생성물을 제공하거나; 또는
화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물과 염기 수용액을 임의로 공용매의 존재 하에서 혼합하고, 용액을 중화하여 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산을 제공하고, 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산과 화학식 R₄NH₂(여기서, R₄는 하기 정의하는 바와 같음)의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 생성물을 제공하는 단계
를 포함하는 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드의 제조 방법.
<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

(여기서,
R₁은 알킬 또는 아릴이고,
R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬이고,
R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴임)
<화학식 (S_s)-II>

<화학식 (R_s)-II>

<화학식 III>

(여기서, 화학식 II의 R₁ 및 R₂는 상기 정의한 바와 같고, 화학식 III의 R₃은 하기 정의한 바와 같음)
<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

(여기서, R₁, R₂ 및 R₄는 상기 정의한 바와 같고, 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 화합물의 R₃은 알킬 또는 아릴임)
<화학식 (S,S_s)-V>

<화학식 (R,R_s)-V>
(a) 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 아미드의 용액과 무기산을 혼합하여 화학식 (S)-VI 또는 (R)-VI의 화합물을 제공하는 단계,
(b) 화학식 (S)-VI 또는 (R)-VI의 화합물과 펩티드의 카르복실산 말단을 임의로 커플링제의 존재 하에서 혼합하여 화학식 (S)-VII 또는 (R)-VII의 화합물을 제공하는 단계, 및
(c) 화학식 (S)-VII 또는 (R)-VII의 화합물의 1,3-디티올란 보호기를 산화제의 존재 하에서 제거하여 β-아미노 α-케토 아미드 관능기를 함유하는 화학식 (S)-VIII 또는 (R)-VIII의 펩티드를 제공하는 단계
를 포함하는 카르복실산 말단 함유 펩티드(HOOC-Pep.)에 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 아미드를 커플링하는 방법.
<화학식 (S,S_s)-IV>

<화학식 (R,R_s)-IV>

(여기서,
α-케토기는 1,3-디티올란 유도체로서 보호되고,
R₁은 알킬 또는 아릴이고,
R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴, 또는 고리 탄소 원자에서 탄소 원자 C*에 결합되는 헤테로시클로알킬이고,
R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴임)
<화학식 (S)-VI>

<화학식 (R)-VI>

(여기서, R₁은 상기 정의한 바와 같음)
<화학식 (S)-VII>

<화학식 (R)-VII>

<화학식 (S)-VIII>

<화학식 (R)-VIII>
제 34 항에 있어서, 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 β-술폰아미드 α-케토 아미드가
a) 화학식 III의 디티올란 수소를 탈양성자화하기에 충분한 강도의 염기 존재 하에서 화학식 (S_s)-II 또는 (R_s)-II의 술핀이민과 화학식 III의 디티올란 카르복실레이트 에스테르를 혼합하여 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르를 제공하는 단계, 및
b) 화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르와 화학식 R₄NH₂(여기서, R₄는 하기 정의하는 바와 같음)의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 생성물을 제공하거나; 또는
화학식 (S,S_s)-I 또는 (R,R_s)-I의 β-술폰아미드 α-케토 에스테르와 염기 수용액을 임의로 공용매의 존재 하에서 혼합하고, 용액을 중화하여 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산을 제공하고, 화학식 (S,S_s)-V 또는 (R,R_s)-V의 카르복실산과 화학식 R₄NH₂의 아민을 혼합하여 화학식 (S,S_s)-IV 또는 (R,R_s)-IV의 생성물을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는 방법.
<화학식 (S_s)-II>

<화학식 (R_s)-II>

<화학식 III>

(여기서, 화학식 II의 R₁ 및 R₂ 및 화학식 III의 R₃은 상기 정의한 바와 같음)
<화학식 (S,S_s)-I>

<화학식 (R,R_s)-I>

<화학식 (S,S_s)-V>

<화학식 (R,R_s)-V>
하기 화학식 I, 화학식 IV 또는 화학식 VI의 화합물.
<화학식 I>

<화학식 IV>

<화학식 VI>

(여기서,
R₁ 및 R₃은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이고,
R₂는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로알킬이고,
R₄는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴임)
제 36 항에 있어서, R₁이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제 37 항에 있어서, R₁이 메틸페닐인 화합물.
제 38 항에 있어서, R₁이 p-메틸페닐인 화합물.
제 36 항에 있어서, R₁이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸인 화합물.
제 40 항에 있어서, R₂가 알킬, (시클로알킬)알킬 또는 아릴인 화합물.
제 41 항에 있어서, R₂가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 나프틸인 화합물.
제 36 항에 있어서, R₃이 알킬인 화합물.
제 43 항에 있어서, R₃이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸인 화합물.
제 36 항에 있어서, R₄가 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
제 45 항에 있어서, R₄가 메틸, 에틸 또는 시클로프로필인 화합물.
제 36 항에 있어서,

인 화합물.
제 36 항에 있어서,

인 화합물.