MX2012010891A - Procedimientos para la formacion de complejos de ciclodextrina para formular inhibidores del proteasoma peptidico. - Google Patents

Procedimientos para la formacion de complejos de ciclodextrina para formular inhibidores del proteasoma peptidico.

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Sean Dalziel
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Abstract

La presente divulgación proporciona procedimientos para formular composiciones que comprenden uno o más inhibidores del proteasoma peptídico y una ciclodextrina, en particular una ciclodextrina sustituida. Dichos procedimientos incrementan considerablemente la solubilidad y la estabilidad de estos inhibidores del proteasoma y facilitan tanto su fabricación como su administración.

Description

PROCEDIMIENTOS PARA LA FORMACIÓN DE COMPLEJOS DE CICLODEXTRINA PARA FORMULAR INHIBIDORES DEL PROTEASOMA PEPTÍDICO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS La presente solicitud reivindica beneficio sobre la solicitud provisional de Estados Unidos N° 61/644,122, presentada el 08 de mayo de 2012, que se incorpora por referencia en su totalidad.
Campo técnico La presente divulgación proporciona procedimientos de formación de complejos con ciclodextrina para formular composiciones que comprenden uno o más inhibidores del proteasoma peptídico y una ciclodextrina o una mezcla de ciclodextrinas, en particular una ciclodextrina(s) sustituida(s). Dichos procedimientos incrementan considerablemente la solubilidad y la estabilidad de estos inhibidores del proteasoma y facilitan tanto su fabricación como su administración.
Antecedentes El proteasoma se ha validado como una diana terapéutica, como se ha demostrado mediante la aprobación reciente de la FDA de bortezomib, un inhibidor de proteasoma de ácido borónico, para el tratamiento de varias indicaciones de cáncer, incluido el mieloma múltiple. Sin embargo, recientemente se han descrito otros inhibidores más altamente específicos de proteasoma que podrían tener menos efectos secundarios tóxicos. Estos compuestos incluyen epoxi cetonas de péptidos, tales como epoxomicina, descrita en la Patente de Estados Unidos N° 6.831 .099, cuyos contenidos se incorporan en el presente documento por referencia, y los descritos en la patente de Estados Unidos N° 7,232,818, .cuyos contenidos se incorporan en el presente documento por referencia. Sin embargo, la baja solubilidad acuosa de algunos de estos compuestos hace difícil formular composiciones con una concentración suficientemente alta para permitir la administración práctica con antineoplásicos deseados u otros efectos farmacológicos. Por tanto, se necesitan procedimientos adicionales de formulación de epoxi cetonas de péptido.
Sumario En el presente documento se proporcionan procedimientos para formación de complejos con ciclodextrina de formular un inhibidor del proteasoma peptídico (p. ej., un compuesto de fórmula (1 ) - (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) junto con una ciclodextrina. Se ha demostrado que muchos inhibidores de proteasoma tienen una solubilidad baja en agua. Esta solubilidad se puede superar a través de la formación del compuesto con una ciclodextrina usando los procedimientos proporcionados en el presente documento. Por ejemplo, se pueden obtener soluciones homogéneas de un compuesto de fórmula (5) (carfilzomib) a un pH farmacéuticamente útil (p. ej., aproximadamente 3,5) y a concentraciones más altas (p. ej., aproximadamente 5 mg/ml) que se podrían obtener sin ciclodextrina y los procedimientos de formación de complejos entre el compuesto y la ciclodextrina proporcionados en el presente documento. Además, para aumentar la solubilidad de un inhibidor de proteasoma peptídico en solución, las formulaciones preparadas mediante los procedimientos proporcionados en el presente documento tienen como resultado soluciones farmacéuticas que tienen una sorprendente estabilidad. La estabilidad de un inhibidor en complejo se refleja en la ausencia de precipitación de la solución homogénea de inhibidor en complejo durante periodos de tiempo extendidos y agresiones térmicas. Por ejemplo, el inhibidor en complejo puede permanecer soluble durante periodos de tiempo y en condiciones de tensiones térmicas que superan las típicas para el uso práctico de productos farmacéuticos inyectables fabricados en condiciones de asepsia. Aunque es posible esperar que las concentraciones altas alcanzadas mediante los procedimientos de procesamiento proporcionados en el presente documento no sean termodinámicamente estables, se ha demostrado que la estabilidad física de las soluciones no está afectada por la temperatura de almacenamiento (p. ej., las soluciones pueden ser estables de -20 °C a 25 °C), ciclos de congelación y descongelación y liofilización y reconstitución. La estabilidad de las soluciones supersaturadas de inhibidor de proteasoma peptídico y ciclodextrina en complejo es suficiente para tolerar los ajustes de pH tras la formación del complejo sin precipitación. Por ejemplo, realizar los complejos a un intervalo de pH de 2,5-3, ajustar el pH con una solución de hidróxido sódico hasta pH 3,5. Esta estabilidad física de la solución permite el uso del material en complejo en un intervalo de pH aceptable para inyección y otros fines farmacéuticos, además de exhibir la estabilidad en un intervalo de pH en el que obtiene estabilidad química adecuada y vida durante el almacenamiento. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas preparadas mediante los procedimientos que se proporcionan en el presente documento pueden ser soluciones supersaturadas que no precipitan o disminuyen su concentración en un grado significativo durante su uso en cualquier número de aplicaciones médicas (p. ej., una solución a granel durante la fabricación del producto estéril puede no precipitar durante varios días tras la esterilización mediante filtración al tiempo que se mantienen en un tanque de retención estéril para llenado de vial. Asimismo, las composiciones farmacéuticas reconstituidas finales pueden ser estables durante una serie de horas a días, lo que facilita su uso como agentes medicamentosos).
Además de producir soluciones estables altamente concentradas de un inhibidor de proteasoma peptídico, las formulaciones preparadas mediante los procedimientos de formación de complejos proporcionados en el presente documento se pueden conseguir sin degradación química ni las limitaciones de estabilidad de otros procedimientos de formulación. Por ejemplo, los procedimientos proporcionados en el presente documento evitan el uso de ácidos fuertes (p. ej., HCI) para disminuir el pH durante la formación de complejos. Aunque la disminución del pH de la formulación hasta un valor menor de 2 puede facilitar la disolución del inhibidor de proteasoma peptídico y producir una solución homogénea antes de la formación de complejos, la acidez de la solución puede tener como resultado la degradación del inhibidor de proteasoma peptídico. Por ejemplo, en el caso del inhibidor de proteasoma peptídico carfilzomib, el uso de un ácido fuerte tal como HCI puede tener como resultado la hidrólisis del epóxido farmacológico y, mediante ataque nucleofílico con iones cloruro, puede tener como resultado la formación de un aducto de clorohidrina como agente de degradación (CDP): En base a su estructura, este agente de degradación se clasifica como alquilante, que es una clase de compuesto considerado por la FDA como una impureza potencialmente genotóxica. Es importante el hecho de que, desde un punto de vista de la seguridad del producto regulado, usando los procedimientos proporcionados en el presente documento evita dichos ácidos fuertes y, por tanto, las reacciones de degradación del inhibidor de proteasoma peptídico en dichos compuestos se pueden reducir significativamente y, en algunos casos, incluso puede que se eliminen.
En un aspecto, se caracterizan los procedimientos para preparar una composición farmacéutica, que incluyen: (i) proporcionar una primera combinación que incluye: (a) uno (o más) inhibidores del proteasoma peptídico (p. ej., un compuesto de fórmula (1 ) - (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); (b) una o más ciclodextrinas ("CD"); Y (c) agua; en el que la una primera combinación es heterogénea y el compuesto o sal tiene una solubilidad baja en la primera combinación; y (ii) poner en contacto la primera combinación con un ácido para formar una segunda combinación, en la que el compuesto es más soluble en la segunda combinación que en la primera combinación.
En otro aspecto, se caracterizan procedimientos para preparar una composición farmacéutica, que incluyen: (i) proporcionar una primera combinación que incluye: (a) un compuesto: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una o más ciclodextrinas ("CD"); Y (c) agua; en el que la una primera combinación es heterogénea y el compuesto o sal tiene una solubilidad baja en la primera combinación; y (ii) poner en contacto la primera combinación con un ácido para formar una segunda combinación, en la que el compuesto es más soluble en la segunda combinación que en la primera combinación.
En un aspecto adicional, se caracterizan los procedimientos para preparar una composición farmacéutica, que incluyen: (i) proporcionar una primera combinación que incluye: (a) un compuesto: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) SBECD; y (c) agua para inyectables; en el que la una primera combinación es heterogénea y el compuesto o sal tiene una solubilidad baja en la primera combinación; y (ii) poner en contacto la primera combinación con una solución acuosa de ácido cítrico para formar una segunda combinación, en la que el compuesto es más soluble en la segunda combinación que en la primera combinación.
En un aspecto se caracterizan las composiciones farmacéuticas, que se preparan mediante uno cualquiera de los procedimientos que se describen en el presente documento.
En un aspecto se caracterizan procedimientos para tratar el cáncer (p. ej., mieloma múltiple, por ejemplo mieloma múltiple recidivante y/o refractario) en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una enfermedad autoinmunitaria en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una afección relacionada con un injerto o un transplante, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una afección asociada con fibrosis en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una afección asociada con fibrosis en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una afección relacionada con isquemia en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una infección en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una infección en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una enfermedad asociada con pérdida ósea en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
En otro aspecto se caracterizan procedimientos para tratar una infección en un paciente, que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica preparada mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
Las realizaciones pueden incluir una o más de las características siguientes.
La primera combinación no incluye cantidades apreciables de ningún disolvente orgánico. En algunas realizaciones, la primera combinación no incluye ninguna cantidad o tipo de disolvente(s) orgánico(s) descrito(s) en las patentes de EE.UU. 7,232,818 y/o 7,417,042 y/o 7,737,112 y/o US-2009-0105156 y/o US-2011-0236428, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia. En algunas realizaciones, la primera combinación carece de cualquier disolvente(s) orgánico(s) (p. ej., contiene menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 % (p/p o p/v) de cualquier disolvente(s) orgánico(s). En algunas realizaciones, la primera combinación carece sustancialmente de cualquier disolvente(s) orgánico(s) (p. ej., contiene menos del 0,5%, menos del 0,2 %, menos del 0,1 %, menos del 0,05%, menos del 1 % (p/p o p/v) de cualquier disolvente(s) orgánico(s). En ciertas realizaciones, la primera combinación no incluye una cantidad detectable de ningún disolvente orgánico.
La primera combinación no incluye cantidades apreciables de ningún tampón. En algunas realizaciones, la primera combinación no incluye ninguna cantidad o tipo de ningún tampón descrito en las patentes de EE.UU. 7,232,818 y/o 7,417,042 y/o 7,737,112 y/o US-2009-0105156 y/o US-2011-0236428, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia. En algunas realizaciones, la primera combinación carece de cualquier tampón (p. ej., contiene menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 % (p/p o p/v) de cualquier tampón (o tampones). En algunas realizaciones, la primera combinación carece sustancialmente de cualquier tapón (o tampones) (p. ej., contiene menos del 0,5%, menos del 0,2 %, menos del 0,1 %, menos del 0,05%, menos del 1 % (p/p o p/v) de cualquier tapón (o tampones). En algunas realizaciones, la primera combinación no incluye una cantidad detectable de ningún tampón (o tampones).
La segunda combinación incluye un complejo del compuesto y la una o más ciclodextrinas.
El ácido se añade en forma de una solución acuosa.
Al menos una de la una o más ciclodextrinas es HPBCD o SBECD (p. ej., SBECD).
Los inventores han descubierto que puede ser ventajoso minimizar la cantidad de iones cloruro (u otros aniones nucleofílicos) en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, al menos una de la una o más ciclodextrinas (añadida a la primera combinación) es una ciclodextrina con bajos niveles de cloruro. Como se usa en el presente documento, una "ciclodextrina con bajos niveles de cloruro" se refiere a una ciclodextrina que tiene menos o igual de 0,05 % en peso/peso de cloruro sódico o si una(s) fuente(s) de cloruro distintas a (o además de) cloruro sódico está/están presentes, una ciclodextrina con bajos niveles de cloruro" se refiere a una ciclodextrina que tiene un contenido en iones cloruro inferior o igual a la cantidad de cloruro que estaría presente en una ciclodextrina que tiene 0,05 % en peso/peso de cloruro sódico. En algunas realizaciones, la ciclodextrina con bajos niveles de cloruro es una SBECD de niveles bajos de cloruro. La determinación de la concentración de cloruro se puede determinar mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica (p. ej., para ciclodextranos obtenidos comercialmente de la especificación de producto del fabricante, por ejemplo mediante técnicas gravimétricas, por ejemplo mediante técnicas potenciométricas).
En algunas realizaciones, la cantidad de ion cloruro presente (por ejemplo, la proporción molar de ion cloruro y el compuesto) es suficientemente baja como para proporcionar una vida de almacenamiento de 2 años cuando se almacena a 2-8 °C.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 2,0.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 1 ,5.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 1 ,2.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 1 ,0.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,9.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,8.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,7.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,6.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,5.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,4.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,3.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,2.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,1.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación es de 0.2 a 1.2 (p. ej., 0,3 a 1 ,2, p. ej., de 0,2 a 0,4, p. ej., de 0,3 a 0,4, p. ej., 0,32).
En realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto descritos en el presente documento también puede estar presente en la segunda y/o la tercera combinación.
A modo de ejemplo, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación se puede calcular como se muestra más adelante usando un vial de polvo seco de carfilzomib ("CFZ") como base para el cálculo: Masa del contenido del vial= 3,212 g Masa de CFZ = 61,8 mg Masa máx. de cloruro (a 0,03 % en peso/peso de iones cloruro) = 0,0009636 g Masa molar máx. de cloruro = 2,714 x 10?-5 (masa atómica de Cl = 35,5) Masa molar de CFZ = 8,584 x 10?-5 (PM de CFZ= 719,9) Proporción molar de CI/CFZ en estado sólido en un vial= 0,32 Este cálculo también se puede determinar para la primera combinación usando, por ejemplo, el contenido en cloruro del ciclodextrano (y cualquier otra fuente de iones cloruro) y la masa del compuesto que se añaden para hacer la primera combinación.
Como el experto en la técnica puede apreciar, cabría esperar que esta proporción fuera la misma en la solución a granel del precursor usada para llenar el vial (preliofilizacion), así como cuando los contenidos de dicho vial de polvo seco se reconstituyen en agua estéril para la administración al paciente.
Proporcionar una primera combinación (etapa (i)) incluye la adición del compuesto a una solución de la una o más ciclodextrinas y el agua.
El compuesto es un sólido cristalino. En realizaciones, la forma cristalina del compuesto tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende de 2 a 8 picos característicos expresados en grados 2T a 6,10, 9,32, 10,10, 12,14, 13,94, 18,44, 20,38, y 23,30.
El procedimiento incluye además mezclar la primera combinación antes de poner en contacto la primera combinación con un ácido.
Las etapas (i) y (ii) se realizan ambas en un único vaso.
El procedimiento incluye además mezclar la segunda combinación durante un tiempo suficiente para conseguir una tercera combinación homogénea.
La concentración disuelta y en complejo del compuesto en la tercera combinación es de 1 mg/ml a 20 mg/ml.
La concentración disuelta y en complejo del compuesto en la tercera combinación es de 4 a 8 mg/ml.
El pH de la tercera combinación es de 2 a 4.
El procedimiento incluye además filtrar la tercera combinación.
El procedimiento comprende además liofilizar la tercera combinación para proporcionar un liofilizado.
El procedimiento comprende además mezclar el liofilizado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El vehículo farmacéuticamente aceptable comprende agua estéril para inyectables. En realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable incluye además ácido cítrico.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que un experto en la técnica a la que la presente divulgación pertenece entiende habitualmente. Los procedimientos y materiales se describen en el presente documento para usar en la presente divulgación; también se pueden usar otros procedimientos adecuados y materiales conocidos en la técnica. Los materiales, procedimientos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no están destinados a ser limitantes. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, secuencias y entradas en la base de datos y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluidas las definiciones, tendrá prioridad.
Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a partir de las figuras y de las reivindicaciones. Descripción de los dibujos La FIG. 1 es un gráfico lineal que muestra la formación del complejo CFZ- API mediante SBECD en el tiempo.
La FIG. 2 ilustra la independencia de las composiciones farmacéuticas preparadas en el presente documento sobre las propiedades fisicoquímicas (p. ej., el tamaño de particular) del inhibidor de proteasoma.
La FIG. 3 es un gráfico lineal que muestra un incremento de la solubilización de CFZ-API con una concentración creciente de SBECD.
La FIG. 4 ilustra la independencia de la solubilidad del complejo CFZ-API/SBECD sobre el procesamiento o la temperatura de almacenamiento.
La FIG. 5 ilustra la correlación entre los niveles del producto de degradación de clorohidrina (CDP) y la interacción de dos factores del contenido en agua y cloruro a pH 3,5.
La FIG. 6 ilustra la solubilidad de carfilzomib en SBECD a pH 1,5 y pH 3,5, 25°C y 5°C, (5,9 mg/ml de ácido cítrico).
Descripción detallada En el presente documento se proporcionan procedimientos para formación de complejos con ciclodextrina de formular un inhibidor del proteasoma peptídico (p. ej., un compuesto de fórmula (1 ) - (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) junto con una ciclodextrina. En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor del proteasoma peptídico y una ciclodextrina, en las que la composición tiene un ion cloruro como se ha descrito en cualquier otro sitio en el presente documento (p. ej., la composición se prepara usando una ciclodextrina con niveles bajos de cloruro; por ejemplo la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto es 0,32). En algunas realizaciones, las formulaciones que tienen un contenido bajo en iones cloruro como se describe en el presente documento pueden tener como resultado una disminución de la formación de productos de degradación no deseados.
Definiciones El término "alquilo Cx-y" se refiere a grupos de hidrocarburo saturados sustituidos o insustituidos, incluidos grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y carbonos en la cadena, incluidos grupos de haloalquilo tal como trifluorometilo y 2,2,2-trifluorometilo etc. Los términos "alquenilo C2-y" y "alquinilo C2V se refiere a grupos alifáticos insaturados sustituidos o insustituidos de longitud análoga y la posible sustitución en los alquilos descritos en lo que antecede, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un oxígeno unido al mismo. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, epoxi, proproxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. De acuerdo con esto, el sustituyente de un alquilo que convierte al alquilo en un éter o simula un alcoxi.
El término "alcoxialquilo Ci-6 se refiere a un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo alcoxi, formando de este modo un éter.
El término "aralquilo Ci-6 , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci_6 sustituido con un grupo arilo.
Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren a aminas insustituidas y sustituidas y sales de las mismas, por ejemplo un resto que se puede representar por la formula general: en la que R9, R10 y R10 representan, cada uno de forma independiente, un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo,— (CH2)m— R8, o R9 y R10 tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R8 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y m es cero o un número entero de 1 a 8, En algunas realizaciones, solo uno de R9 o R 0 es un carbonilo, por ejemplo, R9, R10, y el nitrógeno juntos no forman una ¡mida. En algunas realizaciones 9, R9 y R10 (y opcionalmente R10) representan cada uno de forma independiente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o— (CH2)m— 8- En ciertas realizaciones, un grupo amino es básico, lo que significa que su forma protonada tiene una pKa superior a 7,00.
Los términos "amida" y "amino" se reconocen en la técnica como carbonilo sustituido con un amino e incluye un resto que se puede representar mediante la formula general: en el que, R9, R10 son como se ha definido con anterioridad. En algunas realizaciones, la amida no incluirá imidas que pueden ser inestables.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, incluye grupos aromáticos de un anillo sustituidos o insustituidos de 5-, 6-, y 7 miembros en los que cada átomo del anillo es carbono. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Entre los grupos arilo se incluyen naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares.
El término "tampón" es una sustancia que, por su presencia en la solución, incrementa la cantidad de ácido o álcali que se deben añadir para producir un cambio de unidad en el pH. Por lo tanto, un tampón es una sustancia que ayude a regular el pH de la composición. Normalmente, un tampón se escoge en base al pH deseado y la compatibilidad con otros componentes de una composición. En general, un tampón tiene una pKa es que no más de 1 unidad inferior o superior al pH deseado de la composición (o que la composición producirá tras la disolución).
El término "agua" como se usa en la presente memoria, se refiere a una solución líquida de H2O que tiene un pH de aproximadamente 7,0.
Los términos "carbociclo" y "carbociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo no aromático sustituido o insustituido en el que cada átomo del anillo es carbono. Los términos "carbociclo" y "carbociclilo" también incluyen sistemas de anillo policíclíco que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es carbocíclico, por ejemplo los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos.
El término "carbonilo" se reconocen en la técnica e incluye restos como los que se pueden representar por la fórmula general: en la que X es un enlace o representa oxígeno o a azufre, y R11 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo,— (CH2)m— R8 o una sal farmacéuticamente aceptable, R representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o— (CH2)m— R8, donde m y R8 son como se han definido anteriormente. En la que X es un oxígeno y R11 o R 1 no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". En la que X es un oxígeno y R11 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico".
El término "heteroaralquilo Ci-6 , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "heteroarilo" incluye estructuras de anillos sustituidos de 5 a 7 miembros, por ejemplo anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen de uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillo policíclico que tiene dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridacina y pirimidina, y similares.
El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, significa un átomo de cualquier elemento distinto a carbono o hidrógeno. Por ejemplo, los heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
El término "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refiere a estructuras de anillos no aromáticos sustituidos o insustituidos de 3 a 10 miembros, por ejemplo anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen de uno a cuatro heteroátomos. El término "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" también incluye sistemas de anillo policíclico que tiene dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos.
Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas y similares.
El término "hidroxialquilo Ci-6" se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxi.
El término "tioéter" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un resto de azufre unido al mismo. En algunas realizaciones, el "tioéter" se representa por — S— alquilo. Grupos tioéter representativos incluyen metilito, etiltio y similares.
El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes sustituyendo a un hidrógeno en uno o más átomos distintos a hidrógeno de la molécula. Debe entenderse que "sustitución" o 2sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución es conforme a la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución tiene como resultado un compuesto estable, por ejemplo que no sufre transformación espontánea tal como, mediante, reordenamiento, ciclación o eliminación etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes aromáticos y no aromáticos, carbocíclicos y heterocíclicos, ramificados y no ramificados, acíclicos y cíclicos de compuestos orgánicos, los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes compuestos orgánicos adecuados. Para los fines de la presente divulgación los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los expertos en la técnica entenderán que los restos sustituidos sobre la cadena de hidrocarburo pueden estar en sí mismos sustituidos, si es adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento, o sales de los mismos, están aislados o purificados sustancialmente. Por "aislado sustancialmente" se quiere decir que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del ambiente en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos proporcionados en el presente documento. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso de los compuestos, o sales de los mismos. Los procedimientos para aislar los compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, el término "péptido" se refiere a una cadena de aminoácidos que es de aproximadamente dos a aproximadamente diez aminoácidos de longitud.
Como se usa en la presente memoria, el término aminoácido "natural" o "que se produce de forma natural" se refiere a uno de los veinte aminoácidos más frecuentes. Se hace referencia a los aminoácidos naturales por sus abreviaturas estándar, de una o de tres letras.
La expresión "aminoácido no natural" o "no natural" se refiere a cualquier derivado o análogo estructural de un aminoácido natural que incluye formas D y derivados de ß y ? aminoácido. Se observa que ciertos aminoácidos, por ejemplo, hidroxiprolina, que se clasifican como aminoácidos no naturales en el presente documento, se pueden encontrar en la naturaleza dentro de un organismo determinado o una proteína concreta- Ejemplos no limitantes de aminoácidos no naturales incluyen: ß-Alanina (ß-Ala), ácido ?-aminobutírico (GABA), ácido 2-aminobutírico (2-Abu), ácido a, -Dehidro-2-aminobutírico (?-Abu), ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico (ACPC), ácido aminoisobutírico (Aib), ácido 2-amino-tiazolin-4-carboxílico, ácido 5-aminovalérico (5-Ava), ácido 6-aminohexanoico (6-Ahx), ácido 8-aminooctanoico (8-Aoc), ácido 11-aminoundecanoico (1 1-Aun), ácido 12-aminododecanoico (12-Ado), ácido 2-aminobenzoico (2-Abz), ácido 3-aminobenzoico (3-Abz), ácido 4-aminobenzoico (4-Abz), ácido 4-amino-3-hidroxi-6-metilheptanoico (estatina, Sta), ácido aminooxiacético (Aoa), ácido 2-aminotetralina-2-carboxílico (Ate), ácido 4-amino-5-ciclohexil-3-hidroxipentanoico (ACHPA), ácido para-aminofenilalanina (4-NH2- Phe), Bifenilalanina (Bip), para-Bromofenilalanina (4-Br-Phe), orto-clorofenilalanina (2-CI-Phe), meta-clorofenilalanina (3-CI-Phe),para-clorofenilalanina (4-CI-Phe), meta-clorotirosina (3-CI-Tyr), para-Benzoilfenilalanina (Bpa), terc-Butilglicina (Tle), Ciclohexilalanina (Cha), ciclohexilglicina (Chg), ácido 2,3-Diaminopropionico (Dpr), ácido 2,4-diaminobutítico (Dbu), 3,4-diclorofenilalanina (3,4-CI2-Phe), 3,4-diflurorfenilalanina (3,4-F2-Phe), 3,5-Diyodotirosina (3,5-12-Tyr), orto-fluorofenilalanina (2-F-Phe), meta-fluorofenilalanina (3-F-Phe),para-fluorofenilalanina (4-F-Phe), meta-fluorotirosina (3-F-Tyr), Homoserina (Hse), Homofenilalanina (Hfe), Homotirosina (Htyr), 5-Hidroxitriptófano (5-OH-Trp), Hidroxiprolina (Hyp), para-yodofenilalanina (4-1 -Phe), 3-yodotirosina (3-l-Tyr), ácido indolin-2-carboxílico (Idc), ácido isonipecótico (Inp), meta-metiltirosina (3-Me-Tyr), l-Naftilalanina (1-Nal), 2 Naftilalanina (2-Nal),para-nitrofenilalanina (4-N02-Phe), 3-Nitrotirosina (3-N02-Tyr), Norleucina (Nle), Norvalina (Nva), Omitina (Orn), orto-fosfotirosina (H2P03-Tyr), ácido octahidroindol-2-carboxílico (Oic), Penicilamina (Pen), Pentafluorofenilalanina (F5-Phe), fenilglicina (Phg), ácido pipecólico (Pip), Propargilglicina (Pra), ácido piroglutámico (pGlu), Sarcosina (Sar), ácido tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (Tic) y ácido tiazolidin-4-carboxílico (tioprolina, Th). La estereoquímica de los aminoácidos puede estar designada por el nombre o abreviatura anterior con la designación "D" o "d" o "L" or "I" según sea adecuado. Como alternativa, los centros quirales pueden estar representados por designaciones S)-, o (R)- convencionales. Adicionalmente se pueden usar aminoácidos a?-alquilados, así como aminoácidos que tienen cadenas laterals que contienen amina (tales como Lys y Orn) en la que la amina se ha acilado o alquilado. Véase, por ejemplo, "Peptides and imics, Design of Conformationally Constrained" de Hruby y Boteju, en Molecular Biology and Biotechnology A Comprehensive Desk Reference, ed. Robert A. Meyers, VCH Publishers (1995), pp. 658-664, que se incorpora en el presente documento por referencia.
La expresión "formación de complejo", como se usa en el presente documento, se refiere a la formación de un complejo de inclusión intermolecular, o una asociación intermolecular, en solución y entre uno o más inhibidores de proteasoma peptídico y una o más moléculas de ciclodextrina. La inclusión y o la asociación proporciona utilidad como mecanismo de aumentar sustancialmente la concentración del inhibidor (o inhibidores) que se puede alcanzar en la solución acuosa en comparación con la disolución de fase acuosa en un intervalo de pH similar sin el agente de formación de complejos (es decir, una o más moléculas de ciclodextrina).
La expresión tratamiento "profiláctico o terapéutico" se reconoce en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones objeto. Si se administra antes de una manifestación clínica de la afección indeseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado indeseado del animal huésped), el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra desarrollar la afección indeseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección indeseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección indeseada existente o los efectos secundarios de la misma).
Con el término "proteasoma", como se usa en el presente documento, se quiere incluir proteasomas inmunológicos y constitutivos.
Como se usa en la presente memoria, con el término "inhibidor" se pretende describir un compuesto que bloquea o reduce una actividad de una enzima o sistema de enzimas, receptores u otras dianas farmacológicas (p. ej., inhibición de la escisión proteolítica de sustratos peptídicos fluorogénicos estándar, tales como suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC y Z-LLE-AMC, inhibición de varias actividades catalíticas del proteasoma 20S). Un inhibidor puede actuar con inhibición acompetitiva o no competitiva. Un inhibidor se puede unir de forma reversible o irreversible y, por tanto, el término incluye compuestos que son sustratos suicidas de una enzima. Un inhibidor puede modificar uno o más sitios en o cerca del sitio activo de la enzima o puede producir un cambio conformacional en otro lugar de la enzima. El término inhibidor se usa más ampliamente en el presente documento que en la literatura científica de forma que también abarca otras clases de agentes farmacológicamente o terapéuticamente útiles, tales como agonistas, antagonistas, estimulantes, cofactores y similares.
Como se usa en la presente memoria, "solubilidad baja" se refiere a ser moderadamente soluble, ligeramente soluble, muy ligeramente soluble, prácticamente insoluble o insoluble en, por ejemplo, agua u otra solución (p. ej., una primera combinación); lasa expresiones "moderadamente soluble, ligeramente soluble, muy ligeramente soluble, prácticamente insoluble o insoluble" corresponden en significado a los términos generales de la Farmacopea de EEUU. (USP) para aproximar la expresión de solubilidad. Véase, por ejemplo, DeLuca y Boylan in Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, vol. 1, Avis, K.E., Lackman, L. y Lieberman, H.A., eds; Marcel Dekkar: 1084, páginas 141-142: "Heterogéneo", como se usa en la presente memoria, se refiere a una solución que tiene una composición no uniforme. Por ejemplo, una solución heterogénea puede incluir una suspensión de partículas sólidas en un líquido (p. ej., una pasta).
"Homogénea", como se usa en la presente memoria, se refiere a una solución que es consistente o uniforme a lo largo de su volumen (fase única, observada como una solución transparente).
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto con respecto al procedimiento de tratamiento objeto se refiere a una cantidad del o los compuestos en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un paciente, por ejemplo, un ser humano), alivia un síntoma, mejora una afección o ralentiza el inicio de las enfermedades de acuerdo con patrones clínicamente aceptables para el trastorno o afección que se va a tratar o el fin cosmético, por ejemplo a una proporción de beneficios/riesgos razonable aplicable a cualquier tratamiento medico.
Como se usa en la presente memoria, el término "tratar" o "tratamiento" incluye invertir, reducir o detener los síntomas, signos clínicos y la patología subyacente de una afección de modo que mejora o estabiliza la afección de un paciente.
Compuestos En el presente documento se proporcionan procedimientos para preparar formulaciones de inhibidores de proteasoma peptídico que tienen características de solubilidad baja en agua. Los inhibidores de proteasoma peptídico comprenden un resto que contiene epóxido o aziridina, que contiene grupos próximos a los anillos de tres miembros que contienen heteroátomo, de modo que se facilita la reacción de abertura de anillo del anillo de tres miembros que contiene heteroátomo. Dichos grupos incluyen, por ejemplo, grupos aceptares de electrones, tales como un carbonilo. En algunas realizaciones, un inhibidor de proteasoma peptídico es un inhibidor de proteasoma epoxi peptídico. Como se usa en la presente memoria, un "inhibidor de proteasoma epoxi peptídico" comprende un resto cetona que tiene un grupo epoxi en un lado de la cetona con un péptido en el otro.
El péptido de un inhibidor de proteasoma peptídico incluye de 2 a 10 aminoácidos. Por ejemplo, el péptido puede tener de 2 a 8 aminoácidos; de 2 a 6 aminoácidos; de 2 a 5 aminoácidos; de 2 a 4 aminoácidos; de 3 a 10 aminoácidos; de 4 a 10 aminoácidos; de6 a 10 aminoácidos; de 8 a 10 aminoácidos; de 3 a 4 aminoácidos; de 3 a 5 aminoácidos; y de 4 a 6 aminoácidos. En algunas realizaciones, el péptido tiene 3 o 4 aminoácidos.
En algunas realizaciones, un inhibidor de proteasoma peptídico es un compuesto de fórmula (1): en la que: X es oxígeno, NH, o N( alquilo Ci-6); W es un péptido que comprende de dos a diez aminoácidos, en el que los aminoácidos pueden ser naturales, no naturales o una combinación de los mismos; y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-4, que puede estar sustituido con uno o más de una funcionalidad hidroxi, halógeno, amino, carboxi, carbonilo, tio, sulfuro, éster, amida o éter; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, X está configurada para facilitar la interacción con un grupo nucleofílico en N-terminal en una Ntn hidrolasa. Por ejemplo, las interacciones irreversibles de los inhibidores enzimáticos con una subunidad 5/Pre2 del proteasoma 20S que conducen a inhibición parecen facilitadas por la configuración ilustrada con anterioridad. En el caso de otras Ntn hidrolasas, la estereoquímica opuesta del a-carbono de los péptidos epóxidos o aziridinas peptídicas puede ser útil. En algunas realizaciones, X es oxígeno.
La estereoquímica del a'-carbono (el átomo que forma una parte del anillo de epóxido o aziridina) puede ser (R) o (S). Obsérvese que un compuesto puede tener una serie de estereocentros que tienen arriba-abajo (o ß-a, donde ß es como se ha dibujado en el presente documento está encimad le plano de la página) o la relación (R)-(S) (es decir, no es necesario que cada estereocentro en el compuesto se adecúan a las preferencias indicadas). En algunas realizaciones, la estereoquímica del carbono a' es (R), es decir, el átomo x es ß, o encima del plano de la molécula, cuando se dibuja como en la formula (1 ).
En el caso de un compuesto de fórmula (1 ), el carbono ß' está sustituido con dos átomos de hidrógeno. Con respecto a la estereoquímica, el carbono a' quiral se indica con una estrella y se siguen las normas de Cahn-Ingold-Prelog para determinar la estereoquímica absoluta. Estas normas se describen en, por ejemplo, Orqanic Chemistry, Fox and Whitesell; Jones y Bartlett Publishers, Boston, Mass. (1994); Sección 5-6, pág. 177-178, sección que se incorpora en el presente documento por referencia. La estereoquímica del carbono a' es (R) cuando el oxígeno o el nitrógeno tiene la prioridad más alta, el segundo grupo péptido-cetona tiene la segunda prioridad más alta y el grupo— CH2— X— tiene la tercera prioridad más alta. Si las propiedades relativas del péptido-cetona, — CH2— X— y los grupos R cambian, la estereoquímica nominal puede variar, pero la configuración esencial de los grupos pueden seguir igual, para algunas realizaciones. Es decir, en referencia a la estructura general inmediatamente superior, el péptido-cetona se une al carbono a' quiral de la izquierda, R está unido al carbono a' quiral de la derecha y los átomo(s) X se proyecta(n) desde el plano de la página. El átomo de nitrógeno de un anillo de aziridina también puede ser, en principio, quiral, como de debate en March, Advanced Orqanic Chemistrv. 4a Ed. (1992) Wiley-lnterscience, New York, pág. 98-100, cuyas páginas se incorporan en el presente documento por referencia.
W es un péptido que comprende de dos a diez aminoácidos, en el que los aminoácidos pueden ser naturales, no naturales o una combinación de los mismos. Por ejemplo, el péptido puede tener de 2 a 8 aminoácidos; de 2 a 6 aminoácidos; de 2 a 5 aminoácidos; de 2 a 4 aminoácidos; de 3 a 10 aminoácidos; de 4 a 10 aminoácidos; de6 a 10 aminoácidos; de 8 a 10 aminoácidos; de 3 a 4 aminoácidos; de 3 a 5 aminoácidos; y de 4 a 6 aminoácidos. En algunas realizaciones, el péptido tiene 3 o 4 aminoácidós. En algunas realizaciones útiles para inhibir la actividad de tipo quimotripsina (CT-L) del proteasoma, entre cuatro y ocho aminoácidos están presentes y, en algunas realizaciones para la inhibición de CT-L están presentes entre cuatro y seis aminoácidos. En otras realizaciones útiles para inhibir la actividad de PGPH del proteasoma, entre dos y ocho aminoácidos están presentes y, en algunas realizaciones para la inhibición de PGPH están presentes entre tres y seis aminoácidos. El enlace entre W y el resto cetona en la fórmula (1 ) se puede realizar entre los términos del péptido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cetona está unida al extremo carboxi del péptido. Como alternativa, la cetona se puede unir al extremo amino del péptido. En algunas realizaciones, la cetona se puede unir a una cadena lateral del péptido.
Ejemplos de un compuesto de fórmula (1) se pueden encontrar en la patente de EE.UU. N° 7,737,112, que se incorpora en el presente documento por referencia. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (1 ) tiene una solubilidad baja en agua.
Un inhibidor de proteasoma peptídico para la inhibición de la actividad de tipo quimotripsina (CT-L) del Ntn puede incluir un péptido que tiene al menos cuatro aminoácidos. En algunas realizaciones del inhibidor de CT-L, el inhibidor tiene un péptido que tiene al menos cuatro aminoácidos y una a',ß'-epoxi cetona o un resto y a',ß'-aziridina cetona (epoxicetonas tetrapeptídicas o aziridina cetonas tetrapeptídicas).
En algunas realizaciones, un inhibidor de proteasoma peptídico que tiene una solubilidad baja en agua puede ser un compuesto de fórmula (II): en la que: cada A se selecciona independientemente de C=O, C=S, y S02; o A es, opcionalmente, un enlace covalente cuando está adyacente a un Z; L está ausente o se selecciona de C=0, C=S, y SO2; M está ausente o es alquilo CM2; Q está ausente o se selecciona entre O, NH y N(alquilo Ci_6); X se selecciona entre O, NH y N(alquilo C-i^); Y está ausente o se selecciona entre O, NH, N(alquilo Ci-6), S, SO, SO2, CHOR10, y CHCO2R10; cada Z se selecciona independientemente entre O, S, NH y N(alquilo Ci-6); o Z es, opcionalmente, un enlace covalente cuando está adyacente a un A; R1, R2, R3, y R4 cada uno se selecciona independientemente entre alquilo C1.6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxialquilo Ci-6, arilo y aralquilo Ci-6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de de amida, amina, ácido carboxílico (o una sal de los mismos), éster, tiol o tioéter; R5 es N(R6)LQR7; R6 se selecciona de entre hidrógeno, OH y alquilo C-i-6 ; R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1.6, arilo, aralquilo C -6, heteroarilo, heteroaralquilo C -6> R8ZAZ-alquil C -8-, R11Z-alquil Ci-8-, (R8O)(R9O)P(=O)O— alquil C1-8-ZAZ-alquil Ci-6-, R8ZAZ- alquil C -8-ZAZ-alquil d-8-, heterociclilMZAZ-alquil Ci-8-, (R8O)(R9O)P(=O)O— alquil Ci-8-, (R10)2N— alquil Ci-12-, (R 0)3N+-alquil C1-12- , heterociclilM-, carbociclilM-, R 1SO2alquil C1-8-, y R11SO2NH; o R6 y R7 juntos son alquil d-6-?— alquilo Ci-6, alquil Ci-6-ZAZ-alquilo Ci-6, ZAZ- alquil Ci-6-ZAZ-alquilo C1-6, ZAZ-alquil d-6-???, o alquil C-i-6-A, formando de este modo un anillo; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, catión metálico, alquilo C-i-6, alquenilo Ci-6, alquinilo C1-6, arilo, heteroarilo, aralquilo C1-6 y heteroaralquilo C1-6, o R8 y R9 juntos son alquilo C-i-6, formando de este modo un anillo; cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci.6¡ y R11 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C-i-6, alquenilo C-i-6, alquinilo Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo Ci-6, y heteroaralquilo d-6> con la condición de que cuando R6 es H o CH3 y Q están ausentes, LR7 no es hidrógeno, alquil -eOO insustituido, una cadena más de aminoácidos, t- butoxicarbonilo (Boc), benzoílo (Bz), fluoren-9-ilmetoxicarbonilo (Fmoc), trifenilmetilo (tritilo), benciloxicarbonilo (Cbz), tricloroetoxicarbonilo (Troc); o arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y en cualquier caso de las secuencias ZAZ, al menos un miembro de la secuencia debe ser distinto de un enlace covalente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, cuando R6 es H, L es C=0, y Q está ausente, R7 no es hidrógeno, alquilo C-i-6, o arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, cuando R6 es H y Q está ausente, R7 no es un grupo protector tal como los descritos en Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999 o Kocienfski, P. J., "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, 1994, En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se seleccionan entre alquilo Ci.6o aralquilo Ci-6. Por ejemplo, R2 y R4 son alquilo Ci_6 y R1 y R3 son aralquilo C1.6. En algunas realizaciones, R2 y R4 son isobutilo, R es 2-feniletilo, y R3 es fenilmetilo.
En algunas realizaciones, L y Q están ausentes y R7 se selecciona entre alquilo Ci-6, alquenilo Ci.6, alquinilo Ci-6) aralquilo C1-6, y heteroaralquilo C1-6. Por ejemplo, R6 es alquilo Ci-6 y R7 se selecciona entre butilo, alilo, propargilo, fenilmetilo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo.
En algunas realizaciones, L es C=O y R7 se selecciona entre alquilo Ci-6 y arilo. Por ejemplo, R7 se puede seleccionar entre metilo y fenilo.
En algunas realizaciones, L es C=O y R7 se selecciona entre alquilo d-6, alquenilo Ci-6, alquinilo Ci-6, arilo, aralquilo Ci-6, heteroarilo, heteroaralquilo C1.6, R8ZAZ-alquil Ci-8-, R11Z-alquil Ci-8-, (R8O)(R9O)P(=O)O— alquil Ci-8-ZAZ-alquil d. 6-, RBZAZ-alquil Ci-8-ZAZ-alquil Ci-8-, heterociclilMZAZ-alquil C -8-, (R8O)(R9O)P(=O)O— alquil ?1-8-, (R10)2N— alquil Ci-12-, (R10)3N+-alquil C1-12-, heterociclil-M-, carbociclilM-, R11SO2alquil Ci-8-, y R11SO2NH, en el que cada vez que aparece Z y A es independientemente algo que no es un enlace covalente.
En algunas realizaciones, L es C=O, Q está ausente, y R7 es H.
En algunas realizaciones, R6 es alquilo Ci-6, R7 es alquilo C1-6, Q está ausente, y L es C=O. En ciertas de estas realizaciones, R7 es etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2-(metilsulfonil)etilo.
En algunas realizaciones, L es C=O, Q está ausente, y R7 es aralquilo C1.6. Por ejemplo, R7 se puede seleccionar entre 2-feniletilo, fenilmetilo, (4-metoxifenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, y (4-fluorofenil)metilo.
En algunas realizaciones, L es C=O, Q está ausente, R6 es Ci-6alquilo, y R7 es arilo. Por ejemplo, R7 puede ser un fenilo sustituido o insustituido.
En algunas realizaciones, L es C=O, Q está ausente o O, n es 0 o1 , y R7 es — (CH2)ncarbociclilo. Por ejemplo, R7 puede ser ciclopropilo o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, L y A son C=O, Q está ausente, Z es O, n es un número entero de 1 a 8 (por ejemplo, 1 ), y R7 se selecciona entre R8ZA-alquil C-i-8-, R11Z-alquil Ci-8-, R8ZA-alquil C1-8-ZAZ-alquil C1-8-, (R8O)(R9O)P(=O)O— alquil d. 8-ZAZ-alquil C1-8-, (R80)(R90)P(=0)0— alquil C1-8-Z-alquil Ci-8-, y heterociclilMZAZ-alquil C-i-s-, en las que cada vez que aparece A es independientemente distinto a un enlace covalente. Por ejemplo, R7puede ser heterociclilMZAZ-alquil C1-8-, en el que heterociclilo es un oxodioxolenilo sustituido o insustituido o N(R12)(R13), en el que R12 y R 3 juntos son alquil Ci-6-Y— alquilo d. 6, tal como alquil C1.3- Y— alquilo Ci-3, formando de este modo un anillo.
En algunas realizaciones, L es C=O, Q está ausente, O, n es un número entero de 1 a 8, y R7 se selecciona entre (R8O)(R9O)P(=0)0— alquil C1-8, (R10)2Nalquilo Ci-8 (R 0)3N+(CH2)n— , y heterociclil-M-. En ciertas de estas realizaciones, R7 es—alquil C1-8N(R10)2 o—alquil C1-8N+(R 0)3, donde R10 es alquilo C-i-6. Por ejemplo, R7 is heterociclilM-, donde heterociclilo se selecciona entre morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino.
En algunas realizaciones, L es C=O, R6 es alquilo C1-6, Q se selecciona entre O y NH, y R7 se selecciona entre alquilo C-i-6, cicloalquil-M, aralquilo Ci-6 y heteroaralquiloCi-6. En algunas realizaciones, L es C=O, R6 es alquilo C1-6, Q se selecciona entre O y NH, y R7 es alquilo Ci-6, donde alquilo Ci-6 se selecciona entre metilo, etilo, y isopropilo. En algunas realizaciones, L es C=O, R6 es alquilo Ci-6, Q se selecciona entre O y NH, y R7 es aralquilo C-i-6, donde aralquilo is fenilmetilo. En algunas realizaciones, L es C=O, R6 es alquilo Ci-6, Q se selecciona entre O y NH, y R7 es heteroaralquilo Ci-6, donde heteroaralquilo is (4-piridil)metilo.
En algunas realizaciones, L está ausente o es C=O, y R6 y R7 juntos son alquil C-i-6-?— alquilo C-i-6. alquil C^-ZA-alquilo Ci-6, o alquil Ci-6-A, donde cada vez que aparece Z y A es independientemente otro que no es un enlace covalente, formando de este modo un anillo. En algunas realizaciones, L es C=O, Q e Y están ausentes, y R6 y R7 juntos son alquilo Ci.3-Y-alquilo d.3. En algunas realizaciones, L y Q están ausentes y R6 y R7 juntos son -alquilo Ci.3- Y— alquilo C-i-3. En algunas realizaciones, L es C=O, Q está ausentes, Y se selecciona entre NH y N— alquilo C1.6, y R6 y R7 juntos son alquilo C-i-3-Y-alquilo Ci-3. En algunas realizaciones, L es C=O, Y está ausente, y R6 y R7 juntos son alquilo C-i-3-Y-alquilo C-i-3. En algunas realizaciones, L y A son C=O, y R6 y R7 juntos son -alquilo C-i-2-ZA— alquilo C1-2. En algunas realizaciones, L y A son C=0 y R6 y R7 juntos son -alquilo C2-3- A.
Un compuesto de de fórmula (2) puede tener la estereoquímica siguiente: Otros ejemplos no limitantes de un compuesto de fórmula (2) se pueden encontrar en, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 7.232.818, que se incorpora en su totalidad en el presente d'ocumento por referencia. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (2) tiene una solubilidad baja en agua.
En algunas realizaciones, un inhibidor de proteasoma peptídico puede ser un compuesto de fórmula (3): en la que: X es oxígeno, NH, o N( alquilo C -6); Y es NH, N( alquilo d-6), O, o C(R9)2; Z es O o C(R9)2; R1 f R2, R3, y R4 son todos hidrógeno; cada R5, R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxíalquilo Ci-6, alcoxialquilo Ci-6, arilo y aralquilo Ci-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de un alquilo, amida, amina, ácido carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, éster de carboxilo, tiol y tioéter; m es un número entero de 0 a 2; y n es un número entero de 0 a 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, X es O. En algunas realizaciones, Y es N(alquilo Ci.6), O, o C(R9)2, En algunas realizaciones, Z es C(R9)2, En algunas realizaciones, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente entre alquilo C-i-6, hidroxialquilo C-i-6 y aralquilo C-i-6 y cada R9 es hidrógeno. Por ejemplo, R6 y R8 son independientemente alquilo C-i-6, R5 y R7 son independientemente aralquilo C-i. 6 y cada R9 es H. En algunas realizaciones, n es 0 o 1 , En algunas realizaciones, X es O y R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente entre alquilo C-i-6, hidroxialquilo Ci-6 y aralquilo C1-6. Por ejemplo, R6 y R8 son independientemente alquilo Ci-6 y R5 y R7 son independientemente aralquilo C-i-6.
En algunas realizaciones, X es O, R6 y R8 son ambos isobutilo, R5 es eniletilo, y R7 is fenilmetilo.
En algunas realizaciones, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxialquilo C-i-6, alcoxialquilo C-i.6, arilo y aralquilo Ci-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo, amida, amina, ácido carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, éster de carboxilo, tiol y tioéter. En algunas realizaciones, al menos uno de R5 y R7 es aralquilo CrC6 sustituido con alquilo tal como perhaloalquilo. Por ejemplo, R7 es aralquilo d-6 sustituido con trifluorometilo.
En algunas realizaciones, Y se selecciona entre N-alquilo, O, y CH2. En ciertas de estas realizaciones, Z es CH2, y m y n son ambas 0. En algunas realizaciones, Z es CH2, m es 0, y n ¡s 2 o 3. En algunas realizaciones, Z es O, m es 1 y n es 2.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (3) es un compuesto de fórmula (4). en la que: X es O, NH, o N-alquilo, preferiblemente O; R1, R2, R3, y R4 son todos hidrógeno; y R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C-i-6, hidroxialquilo C-|.6l alcoxialquilo Ci-6, arilo y aralquilo Ci-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo, amida, amina, ácido carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, éster de carboxilo, tiol y tioéter. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre alquilo d-e, hidroxialquilo d-6 y aralquilo Ci-6. Por ejemplo, R6 y R8 son independientemente alquilo Ci-6 y R5 y R7 son independientemente aralquilo C1-6.
En algunas realizaciones, X es O y R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente entre alquilo C-i-6, hidroxialquilo C-i-6 y aralquilo Ci-6. Por ejemplo, R6 y R8 son independientemente alquilo Ci-6 y R5 y R7 son independientemente aralquilo C-i-6.
En algunas realizaciones, X es O, R6 y R8 son ambos isobutilo, R5 es feniletilo, y R7 is fenilmetilo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula III tiene la estereoquímica siguiente: Ejemplos no limitantes de un compuesto de fórmula (3) y (4) se pueden encontrar en, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 7.417.042, que se incorpora en su totalidad en el presente documento por referencia. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (3) o (4) tiene una solubilidad baja en agua.
En algunas realizaciones, un inhibidor de proteasoma peptídico es un compuesto de fórmula (5): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula (5) también se conoce como carfilzomib.
Cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento se pueden aislar en forma amorfa o cristalina. La preparación y purificación de los compuestos cristalinos como se proporcionan en el presente documento se pueden realizar como se conoce en la técnica, por ejemplo como se ha descrito en la publicación de EE.UU. n° 2009/0105156, que se incorporar en su totalidad en el presente documento por referencia.
En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) es sustancialmente puro. En algunas realizaciones, el punto de fusión del compuesto cristalino de fórmula (5) está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 220 °C, de aproximadamente 205 a aproximadamente 215 °C, de aproximadamente 211 a aproximadamente 213 °C, o incluso a aproximadamente 212. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) puede tener un punto de fusión de aproximadamente 211 a aproximadamente 213 °C. En algunas realizaciones, el DSC de un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene una temperatura máxima endotérmica aguda de aproximadamente 211 °C, por ejemplo resultante de la fusión y descomposición de la forma cristalina del compuesto.
Un patrón de difracción en polvo de rayos X de un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene picos de difracción característicos expresados en grados 2teta (2T). Por ejemplo, un compuesto cristalino de fórmula (5) puede tener un pico característico expresado en grados 20a 6,10. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 20a 9,32. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 20a 10,10. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 29a 12,14. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 20a 13,94. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 20a 18,44. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 20a 20,38. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 20a 23,30. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende de 2 a 8 picos característicos expresados en grados 20 a 6,10, 9,32, 10,10, 12,14, 13,94, 18,44, 20,38, y 23,30. Por ejemplo, un compuesto cristalino de fórmula (5) puede tener un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 20 a 6,10, 9,32, 10,10, 12,14, 13,94, 18,44, 20,38, y 23,30.
En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 6,1. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 9,3. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 10,1. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 12,1. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 13,9. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 18,4. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 20,4. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 23,3. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende de 2 a 8 picos característicos expresados en grados 2T a aproximadamente 6,1 , 9,3, 10,1 , 12,1 , 13,9, 18,4, 20,4, y 23,3. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2T a aproximadamente 6,1 , 9,3, 10,1 , 12,1 , 13,9, 18,4, 20,4, y 23,3.
En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2T a 6,10; 8,10; 9,32; 10,10; 11 ,00; 12,14; 12,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21 ,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; y 39,46..
En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2T a 6,1 ; 8,1 ; 9,3; 10,1 ; 11 ,0; 12,1 ; 12,5; 13,6; 13,9; 17,1 ; 17,5; 18,4; 20,4; 21 ,0; 22,3; 23,3; 24,7; 25,9; 26,0; 27,8; 28,0; 28,2; 30,0; 30,5; 33,0; 33,2; 34,5; y 39,5.
El análisis de difracción en polvo de rayos X (XRPD) se realizó usando un difractómetro de polvo en rayos X Shimadzu XRD-6000 usando una radiación Cu Ka. El instrumento está equipado con un tubo de rayos X de enfoque largo. La tensión y la intensidad del tubo se fijaron en 40 kV and 40 mA, respectivamente. La divergencia y la dispersión se fijaron en 1o y el SLIT de recepción se fijó en 0,15 mm. La radiación de difracción se detectó mediante detector de centelleo NAI. Se usó un barrido continuo T-2T a 37min (0,4 s/0,02°) de 2,5 a 40° 2T. Un patrón de silicio se analizó para comprobar la alineación del instrumento. Los datos se recogieron y analizaron usando XRD-6100/7000 v.5,0. Las muestras se prepararon para análisis introduciéndolas en un soporte de aluminio con inserción de silicio.
En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) es una sal cristalina de un compuesto de fórmula (5). Por ejemplo, una sal cristal del compuesto de fórmula (5) se puede seleccionar del grupo que consiste en: sales citrato, tartrato, trifluoroacetato, metanosulfonato, toluenosulfonato, clorhidrato y bromhidrato. En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) es una sal de citrato. En algunas realizaciones, el sólido cristalino puede existir como un cocristal.
En algunas realizaciones, una sal citrato cristalina de un compuesto de fórmula (5) es sustancialmente pura. En algunas realizaciones, el punto de fusión de la sal citrato cristalina de un compuesto de Fórmula (5) está en el intervalo de aproximadamente 180 a aproximadamente 190°C, por ejemplo, de aproximadamente 184 a aproximadamente 188°C. En algunas realizaciones, el DSC de la sal citrato cristalina de un compuesto de Fórmula (5) tiene un máximo endotérmico agudo a aproximadamente 187 °C, que es el resultado de, por ejemplo, la fusión y descomposición de la forma cristalina.
En algunas realizaciones, un compuesto cristalino de fórmula (5) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende dos o más picos característicos expresados en grados 2T a 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21 ,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31 ,04; 31 ,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; y 39,48. Por ejemplo, una sal citrato cristalina de un compuesto de fórmula (5) puede tener un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2T a 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21 ,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31 ,04; 31 ,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; y 39,48.
Composiciones Farmacéuticas Los procedimientos proporcionados en el presente documento incluyen la fabricación y el uso de composiciones farmacéuticas, que incluyen cualquiera de los compuestos proporcionados en el presente documento. También se incluyen las propias composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden formular como se describe en la patente de EE.UU. n° . 7,737,112.
En el presente documento también se proporcionan procedimientos para formación de complejos con ciclodextrina para preparar una composición farmacéutica de un inhibidor del proteasoma peptídico (p. ej., un compuesto de fórmula (1 ) - (5) o una sal, solvato, hidrato, cocristal o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo). El procedimiento comprende una primera combinación que tiene un inhibidor del proteasoma peptídico, una ciclodextrina y agua, en el que la primera combinación es heterogénea y el inhibidor del proteasoma peptídico o la sal tiene una solubilidad baja en la primera combinación. El procedimiento comprende además alterar el pH de la primera combinación para formar una segunda combinación, en la que la solubilidad del inhibidor del proteasoma peptídico en la segunda combinación es mayor que la solubilidad del inhibidor del proteasoma peptídico en la primera combinación. Por ejemplo, el procedimiento puede incluir poner en contacto la primera combinación con un ácido para formar la segunda combinación. La segunda combinación puede seguir siendo heterogénea, aunque puede también facilitar un incremento suficiente de la solubilidad de modo que el proceso de formación de complejos se pueda iniciar y progresar. Esto puede permitir que se forme complejo con la mayoría del inhibidor, mientras es una mezcla heterogénea mediante formación de complejos parciales o completar la formación de complejos formando una solución heterogénea. En el caso de una mezcla en complejos heterogénea, una vez que se ha alcanzado una medida deseada de solubilización y la formación de complejos, el exceso de sólidos se puede eliminar mediante filtración para producir una solución homogénea.
La expresión "formación de complejo", como se usa en el presente documento, se refiere a la formación de un complejo de inclusión intermolecular, o una asociación intermolecular, en solución y entre uno o más inhibidores de proteasoma peptídico y una o más moléculas de ciclodextrina. La inclusión y o la asociación proporciona utilidad como mecanismo de aumentar sustancialmente la concentración del inhibidor (o inhibidores) que se puede alcanzar en la solución acuosa en comparación con la disolución de fase acuosa en un intervalo de pH similar sin el agente de formación de complejos (es decir, una o más moléculas de ciclodextrina).
Un estado en complejo o asociado es evidente cuando una concentración disuelta del inhibidor (o inhibidores) se puede medir mediante un procedimiento analítico convencional adecuado tal como HPLC, y la concentración supera sustancialmente la que se puede conseguir mediante la disolución del (o inhibidores) en agua son que haya ciclodextrina(s) presentes. La solución en complejo o asociada del inhibidor (o inhibidores) y la(s) ciclodextrina(s) se pueden preparar para superar la concentración en solución acuosa en la que y la(s) ciclodextrina(s) están ausentes, lo que es útil para formular un compuesto medicamentoso de un volumen de inyección y una dosis liberada convenientes. Además, la solución en complejo o asociada del inhibidor (o inhibidores) exhibe estabilidad física (o, como se ha descrito por otro lado, metaestabilidad), de modo que el inhibidor permanece en una solución homogénea (sin precipitación o cristalización de partículas sólidas) durante periodos de tiempo más prolongados que los típicos para las soluciones del inhibidor sin una ciclodextrina presente. Debido a esta duración extendida de la solución transparente restante, no se produce nucleación del cristal y la posterior depleción de la supersaturación para todas las condiciones prácticas de uso como formulación medicamentosa.
Muchos fármacos de compuestos orgánicos de molécula pequeña tienen una solubilidad dependiente de Ph. Es frecuente que un intervalo de pH adecuada para administrar un fármaco (tal como mediante inyección cuando el intervalo de pH tolerable se considera de 3-10,5 para administración intravenosa) no es el mismo pH con el que se puede encontrar suficiente solubilidad del fármaco en solución acuosa (por ejemplo, a o por debajo de pH 2). Para permitir un nivel de concentración farmacéuticamente útil de un fármaco en solución a un intervalo de pH aceptable y tolerable para administración (p. ej., mediante inyección), la formación de complejos o asociación del fármaco con ciclodextrina(s) tal como se reivindica en el presente documento en un procedimiento práctico. Puede aumentar la concentración en solución que se puede conseguir dentro del intervalo de pH tolerable para administración. Dicho incremento en la concentración podría ser, por ejemplo, de inicialmente 1-100 microgramos por mililitro sin ciclodextrina(s), aumentada hasta 500 - 10.000 microgramos por mililitro con ciclodextrina(s). Por consiguiente, la formación de complejos o asociación es una tecnología que permite que un compuesto de otro modo poco hidrosoluble se solubilice suficientemente y se desarrolle como un compuesto farmacéuticamente útil. Los expertos en la técnica entiende que la cantidad de ciclodextrina(s) requerida para conseguir una concentración y una estabilidad física deseadas puede variar. De acuerdo con esto, la cantidad de ciclodextrina se puede determinar en base a una combinación individual usando procedimientos muy conocidos.
Para las moléculas de fármaco básicas, la solubilidad suele aumentar a pH menores. Esto también presenta estabilidad y cambios en la vida de almacenamiento en algunos casos si se usa sin agentes de formación de complejos o de asociación, tales como ciclodextrina(s). Por ejemplo, se puede conseguir una solubilidad suficiente disminuyendo el pH de una solución con un ácido, no obstante dicha reducción de pH puede conducir a reacciones de degradación de las condiciones ácidas. Véase en la Tabla 1 datos de solubilidad acuosa intrínseca para carfilzomib, que muestran algún incremento moderado de la solubilidad al disminuir el Ph.
Tabla 1: Solubilidad acuosa de carfilzomib como función del pH sin ciclodextrinas Existen numerosas vías de reacción de degradación mediada por ácido para fármacos de molécula pequeña y moléculas biológicas, tal como hidrólisis de amidas en fragmentos peptídicos inactivos más pequeños o abertura hidrolítica de _ los restos epóxidos funcionales. Los productos de la degradación mediada por ácido pueden carecer de actividad farmacológica y pueden ser compuestos genotóxicos o tóxicos incluso a niveles de rastros. Los compuestos para formación de complejos o de asociación en condiciones de pH en los que se evita una degradación significativa expande más la utilidad de las ciclodextrinas para facilitar el desarrollo clínico y comercial de compuestos que tienen características de estabilidad dependiente de Ph.
Con el fin de equilibrar las necesidades de competencia de evitar las reacciones secundarias de la degradación mediada por ácido que se produce a un pH bajo con incremento de la velocidad de la formación de complejos mediante disminución del pH, se encontró una única condición de pH. Sorprendentemente, el pH de una solución acuosa alcanzada mediante la adición de ciertas concentraciones de ácidos, por ejemplo ácido cítrico (pH de aproximadamente de 2,5 a 3,0), se encontró que era suficiente para disminuir el pH para iniciar la formación de complejos sin iniciar niveles significativos de reacciones secundarias de degradación. En este estado, el inhibidor se solubilizó parcialmente mediante la condición de pH, pero no completamente. Como resultado, existía una mezcla heterogénea (p. ej., una pasta) del inhibidor parcialmente disuelta en la solución acuosa de ciclodextrina y ácido cítrico, existiendo parcialmente como partículas sólidas (cristales) del inhibidor. Con el tiempo (normalmente de varias horas a un día), la fracción disuelta del inhibidor formará complejos o se asociaría con la ciclodextrina. Este procedimiento permitiría que más partículas sólidas del inhibidor se disolvieran y formaran complejos. Con el tiempo se puede producir transferencia de masa desde el inhibidor inicialmente en fase sólida, al inhibidor en fase disuelta, a un estado de complejo disuelto de la ciclodextrina-inhibidor. Más normalmente, la formación de complejos con ciclodextrina se consigue mediante la formación de una solución homogénea del compuesto que se va a formar complejos. Para carfilzomib, la formación de una solución homogénea requeriría un pH muy bajo, en el que se producirían reacciones de degradación, como aquéllas en las que el cloruro de hidrógeno de ácido fuerte forma potenciales impurezas genotóxicas. En ese caso, fue práctico y útil realizar el procedimiento de formación de complejos en un estado heterogéneo en la condición de pH más suave de 2,5 - 3,0 usando ácido cítrico, un ácido carboxílico débil. Una vez que se ha alcanzado la concentración diana del inhibidor en complejo, se terminó el procedimiento de formación de complejos de la pasta eliminando mediante filtración todas las partículas sólidas no disueltas del inhibidor. La solución homogénea resultante se pudo ajustar después para el pH según fuera necesario hasta un intervalo de pH adecuado para administración intravenosa (p.ej., pH 3,5 usando hidróxido sódico acuoso). Además, la solución homogénea en complejos de pH ajustado se pudo diluir con agua hasta la concentración exacta deseada para la siguiente etapa de la fabricación del producto y para garantizar que la fuerza indicada del medicamento era precisa.
El efecto combinado de la concentración de ciclodextrina y el pH durante la formación de complejos tiene una capacidad de solubilización mayor que si la técnica se usa sola. Las extensiones de la solubilización son relativamente independientes de la temperatura, lo que es cómodo para mantener las condiciones en frío durante la fabricación más preferibles para la fabricación de productos estériles y minimizando cualquier reacción de degradación de temperatura acelerada.
Una segunda combinación incluye complejos de un inhibidor de proteasoma peptídico y ciclodextrina(s)- Dichos complejos han mejorado la solubilidad en agua sobre el inhibidor de proteasoma peptídico solo. Por ejemplo, se pueden obtener soluciones homogéneas de un compuesto de fórmula (5) (carfilzomib) a un pH farmacéuticamente útil (p. ej., aproximadamente 3,5) y a concentraciones más altas (p. ej., aproximadamente 5 mg/ml) que se podrían obtener sin ciclodextrina y los procedimientos de formación de complejos entre el compuesto y la ciclodextrina proporcionados en el presente documento.
Además, para aumentar la solubilidad de un inhibidor de proteasoma peptídico en solución, las formulaciones preparadas mediante los procedimientos proporcionados en el presente documento tienen como resultado soluciones farmacéuticas que tienen una sorprendente estabilidad. Aunque es posible esperar que las concentraciones altas del inhibidor de proteasoma alcanzadas mediante los procedimientos de procesamiento proporcionados en el presente documento no sean termodinamicamente estables, se ha demostrado que las soluciones no están afectadas por la temperatura de almacenamiento (p. ej., las soluciones pueden ser estables de -20 °C a 25 °C), ciclos de congelación y descongelación y liofilización y reconstitución. La estabilidad de las soluciones supersaturadas de inhibidor de proteasoma peptídico y ciclodextrina en complejo es suficiente para tolerar los ajustes de pH tras la formación del complejo sin precipitación. Esta estabilidad de la solución permite el uso del material en complejos en un intervalo de pH aceptable para inyección, estabilidad del producto y otros fines farmacéuticos. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas preparadas mediante los procedimientos que se proporcionan en el presente documento pueden, para usos farmacéuticos, considerarse soluciones supersaturadas que no precipitan o disminuyen su concentración en un grado significativo durante su uso en cualquier número de aplicaciones médicas (p. ej., una composición farmacéutica final puede ser estable durante un periodo de al menos 1-5 días y potencialmente más prolongado).
Una primera combinación se puede preparar añadiendo una forma sólida del inhibidor de proteasoma peptídico a una solución acuosa de una o más ciclodextrinas. En algunas realizaciones, cuando el inhibidor de proteasoma peptídico es un compuesto de fórmula (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la concentración de una o más ciclodextrinas en la solución es de menos de aproximadamente 1 % a potencialmente tan alta como el límite de solubilidad de las ciclodextrina(s), por ejemplo de aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, a efectos de fabricación, la concentración de una o más ciclodextrinas en solución es de aproximadamente 15 % a aproximadamente 30 %. En algunas realizaciones, para los fines de reconstitución del producto farmacológico terminado como solución para administración terapéutica o listo para la posterior dilución antes de la administración, la concentración de una o más ciclodextrinas en solución es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 %. por ejemplo aproximadamente 10 %. Tras la dilución, esta concentración se pudo reducir más según se estime adecuado para inyección u otras vías de liberación de fármaco. La proporción molar de la una o más ciclodextrinas en la solución con el compuesto de fórmula (5) es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100. En algunas realizaciones, esta proporción existe como exceso molar de la ciclodextrina para desplazar el equilibrio de la estabilidad de la formación de complejos para preferir el estado en complejo en lugar del estado sin complejos. Por ejemplo, la proporción molar (moles de ciclodextrina divididos por los moles del inhibidor de proteasoma) es de aproximadamente 10 a aproximadamente 20. En algunas realizaciones, la proporción peso/peso de ciclodextrina con el inhibidor de proteasoma es de aproximadamente 30 a aproximadamente 60. La espumación excesiva de las soluciones de ciclodextrina puede ser una complicación de los procedimientos de fabricación sólidos. Sorprendentemente, la adición del inhibidor de proteasoma a la solución acuosa de ciclodextrina(s) puede controlar la espumación de la solución en la primera combinación.
En algunas realizaciones, una primera combinación consiste esencialmente por un inhibidor de proteasoma peptídico, una ciclodextrina y agua.
La forma sólida del inhibidor de proteasoma peptídico añadido a la solución de ciclodextrina y agua puede ser una forma cristalina del compuesto cinco se describe en el presente documento (p. ej., el compuesto puede ser polimórfico o un polimorfo específico como se ha descrito en el presente documento). En algunas realizaciones, la forma sólida del inhibidor de proteasoma peptídico es amorfa.
La primera combinación es heterogénea (p. ej., una suspensión o pasta). Dicha solución se puede caracterizar por el porcentaje en peso total de sólidos y la distribución del tamaño de partícula de la solución. Por ejemplo, cuando el inhibidor de proteasoma peptídico es un compuesto de fórmula (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la primera combinación puede tener un porcentaje en peso de sólidos totales de aproximadamente 1 % a aproximadamente 45 % (p. ej., aproximadamente 1 % a aproximadamente 40 %; de aproximadamente 1 % a aproximadamente 35%; de aproximadamente 1% a aproximadamente 30%;de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%;de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%;de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15%;de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10%;de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%;de aproximadamente 10% a aproximadamente 45%;de aproximadamente 12% a aproximadamente 45%;de aproximadamente 15% a aproximadamente 45%;de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%;de aproximadamente 25% a aproximadamente 45%;de aproximadamente 30% a aproximadamente 45%;de aproximadamente 35% a aproximadamente 45%;de aproximadamente 5% a aproximadamente 35%;de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%;de aproximadamente 15% a aproximadamente 37%; and de aproximadamente 18% a aproximadamente 36%). En algunas realizaciones, la primera combinación puede tener un porcentaje en peso de sólidos de aproximadamente 20 % a aproximadamente 33 %. En algunas realizaciones, la primera combinación puede tener un porcentaje en peso de sólidos de aproximadamente 30% a aproximadamente 33 %. Durante la evolución en el tiempo de la fabricación, la proporción de sólidos disueltos frente a la proporción de no disueltos puede variar en función de la solubilidad y la extensión de la formación de complejos. Inicialmente, la una o más ciclodextrinas son muy solubles en agua y el inhibidor es moderadamente soluble, de modo que permanece e su mayoría como una mezcla o pasta heterogénea.
En algunas realizaciones, la primera combinación tiene una distribución del tamaño de partícula con partículas primarias de diámetro variable de menos de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 300 micrómetros o más (p. ej., de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 200 pm; de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 150 pm; de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 125 pm; de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 100 pm; de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 50 pm; de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm; de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 300 pm; de aproximadamente 25 pm a aproximadamente 300 pm; de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 300 pm; de aproximadamente 60 pm a aproximadamente 300 pm; de aproximadamente 75 pm a aproximadamente 300 pm; de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 300 pm; de aproximadamente 125 pm a aproximadamente 300 pm;de aproximadamente150 pm a aproximadamente 300 pm;de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 300 pm;de aproximadamente 225 pm a aproximadamente 300 pm;de aproximadamente 250 pm a aproximadamente 300 pm;de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 150 pm;de aproximadamente 25 pm a aproximadamente 200 pm;de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 125 pm;de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 100 pm;de aproximadamente 75 pm a aproximadamente 225 pm; y de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 200 pm). Las partículas primarias pueden existir como partículas pequeñas o como aglomerados compuestos por una o más partículas primarias. Los aglomerados de partículas primarias pueden tener tamaños sustancialmente más grandes que las partículas primarias. De este modo, es útil incorporar un dispositivo de mezcla de alta energía, tal como un mezclador de alta cizalladura (a menudo configurado como un mezclador estático rotatorio), además de un mezclador propulsor de suspensión general. El mezclador de alta energía en el curso del tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 90 minutos (p. ej.,de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 80 minutos; de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 75 minutos; de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 60 minutos; de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 45 minutos; de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos; de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 90 minutos; de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 90 minutos; de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos; de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 90 minutos; de aproximadamente 50 minutos a aproximadamente 90 minutos; de aproximadamente 75 minutos a aproximadamente 90 minutos; de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 75 minutos; de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 70 minutos; de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 70 minutos; de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 75 minutos; andde aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 45 minutos), por ejemplo, en el curso del tiempo, aproximadamente 60 minutos romperán los aglomerados grandes en partículas primarias dispersas en la solución de ciclodextrina. El mezclado adicional puede ayudar a romper las partículas primarias en fragmentos más pequeños de las partículas primarias. Este diseño del proceso facilita un procedimiento sólido en el que el (los) sistema(s) de mezclados aclanzan partículas primarias esencialmente dispersas de una distribución por tamaño que varía de menos de aproximadamente 1 micrómetro hasta aproximadamente 30 micrómetros, por ejemplo hasta aproximadamente 10 micrómetros, con independencia de la distribución por tamaño y de los grados de aglomeración de los sólidos del inhibidor del proteasoma. Por tanto, la variabilidad de un lote a otro de la distribución por tamaño de las partículas del inhibidor del proteasoma no es significativa para el rendimiento del procedimiento, ya que el (los) sistema(s) de mesclado reducen los aglomerados y las partículas primarias normalmente en el intervalo de la distribución por tamaño preferible. Por ejemplo, la primera combinación puede tener una distribución por tamaño de partícula inicial de menos de aproximadamente 1 micrómetro hasta aproximadamente 10.000 micrómetros, hasta una distribución por tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1 micrómetro hasta aproximadamente 30 micrómetros tras la aplicación de la etapa de mezclado de energía alta.
En algunas realizacionés, la primera combinación carece sustancialmente de disolvente orgánico. Por ejemplo, el agua en la primera combinación puede ser agua para inyectables (WFI). En algunas realizaciones, la primera combinación carece sustancialmente de tampón (p. ej., la primera combinación carece de un tampón ácido o de un tampón básico).
El procedimientos puede comprender además mezcla la primera combinación antes de alterar el pH de la primera combinación, tal como mediante el uso de un mezclador de alta cizalladura y un propulsor regular. El mezclador general se puede operar a, por ejemplo, cualquier velocidad de rotación suficiente para mantener la suspensión de partículas fuera del fondo del tanque de mezclado. La velocidad de mezclado es una función de la geometría del tanque y del propulsor entre otros factores y los expertos en la técnica la determinan suficientemente a través del aspecto visual de la pasta o solución de mezcla. Asimismo, la velocidad de alta cizalladura depende de, por ejemplo, el diámetro del elemento de mezclado, la geometría del estator, la anchura del hueco y otros factores. La entrada de energía en la pasta se puede determinar mediante cálculos teóricos o mediante mediciones empíricas. Como alternativa, el experto en la técnica puede determinar la velocidad de mezclado de alta cizalladura necesaria y la duración de las operaciones a velocidad alta mediante observación microscópica de las muestras de pasta siguiendo varias combinaciones de velocidades de mezclado y tiempo. Una vez que se ha reducido la desaglomeración y las partículas primarias, el exceso de velocidad de mezclado de alta cizalladura y del tiempo se puede aplicar sin que sea perjudicial para el procedimiento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el mezclado puede incluir agitar la primera combinación a una velocidad de aproximadamente 500 rpm a aproximadamente 10.000 rpm. Por ejemplo, la mezcla de alta cizalladura se puede llevar a cabo a una velocidad de aproximadamente 2.000 rpm a aproximadamente 3.500 rpm. Para diámetros de tanque y de mezclador más pequeños y más grandes, las velocidades relevantes se pueden modificar significativamente- La mezcla de la primera combinación se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 AC a aproximadamente 30 °C (p. ej., de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25 °C; de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C; de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C; de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C; de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 22 °C¡ and de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C). En algunas realizaciones, la mezcla de la primera combinación se lleva a cabo durante un tiempo suficiente para alcanzar una distribución del tamaño por partícula que varía desde menos de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 30 micrómetros en la primera combinación. La mezcla de la primera combinación se lleva a cabo durante un periodo de tiempo suficiente de aproximadamente 30 minutos a, por ejemplo, aproximadamente 60 minutos.
La alteración del pH de la primera solución puede incluir incrementar o disminuir el pH de la primera solución mediante la adición de un ácido o una base. En algunas realizaciones, cuando el inhibidor de proteasoma peptídico es un compuesto de fórmula (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el pH de la primera combinación es de aproximadamente 4 a aproximadamente 7. En algunas realizaciones, se añade un ácido para alterar el pH, tal como un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Ejemplos no limitantes de ácidos incluyen ácido láctico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido úrico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido tartárico, glicina clorhidrato, bisulfato (existente, por ejemplo, como una sal de sodio, potasio o amonio), y ácido fosfórico o sales de fosfato. En algunas realizaciones, el ácido es un ácidos orgánico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido cítrico. Un ácido adecuado puede tener uno o más valores de pKa, con una primera pKa de aproximadamente 6 a aproximadamente +5, Por ejemplo, el ácido tiene una primera pKa en el intervalo de aproximadamente +1 a aproximadamente +4,5. En algunas realizaciones, el ácido pH tiene una primera pKa en el intervalo de aproximadamente +1 ,5 a aproximadamente +3,5. Véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Eds. P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Verlag Helvética Chimica Acta (Switzerland) 2002, 336-341 , que se incorpora como referencia en su totalidad en el presente documento.
En algunas realizaciones, para compuestos en los que la solubilidad y la formación de complejos están, de hecho, potenciadas por el incremento del pH, el pH se altera mediante la adición de una base, por ejemplo una base inorgánica o una base orgánica. Ejemplos no limitantes de bases inorgánicas incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y las sales carbonato o bicarbonato de sodio, potasio, o amonio. Ejemplos no limitantes de bases orgánicas incluyen piridina, metil amina, trietil amina, imidazol, bencimidazol, histidina, y una base de fosfaceno. Una base orgánica puede tener una pkb o una primera pkb de aproximadamente -6 a aproximadamente +10. La pKa o pKb pertinente del ácido o la base, respectivamente, tienen que estar en un intervalo suficiente para alcanzar algún incremento de la solubilidad del inhibidor. En algunas realizaciones, él ácido o la base se añaden en forma de una solución acuosa (p. ej., una solución acuosa de un ácido).
La alteración del pH de la primera solución tiene como resultado la formación de una segunda combinación en la que el inhibidor de proteasoma peptídico es más soluble que en la primera combinación. Por ejemplo, un inhibidor de proteasoma peptídico puede ser de al menos aproximadamente 10% más soluble (p. ej., de al menos aproximadamente 100%, de al menos aproximadamente 150%, de al menos aproximadamente 200%, de al menos aproximadamente 250%, de al menos aproximadamente 400%, de al menos aproximadamente 500%, de al menos aproximadamente 1.000%, de al menos aproximadamente 1.250%, de al menos aproximadamente 1.500%, de al menos aproximadamente 2.000%, de al menos aproximadamente 2.500%, de al menos aproximadamente 3.000%, de al menos aproximadamente 4.000%, de al menos aproximadamente 5.000%, de al menos aproximadamente 5.500%, de al menos aproximadamente 6.000%, de al menos aproximadamente 7.500%, de al menos aproximadamente 8.000%, de al menos aproximadamente 9.000%, y de al menos aproximadamente 10.000% más soluble) en la segunda combinación frente a la solubilidad- del inhibidor en la primera combinación.
Sin quedar ligado a teoría alguna, la alteración del pH de la primera combinación inicia la formación de complejos de la una o más ciclodextrinas y el inhibidor de proteasoma peptídico. El incremento de la formación de complejos altera el equilibrio de la solución, desencadenando una formación de complejos adicional y, en última instancia, tiene como resultado la solubilización del inhibidor de proteasoma peptídico. Tras la adición del aditivo, la segunda combinación se puede mezclar durante un tiempo suficiente para alcanzar una mezcla heterogénea con complejos del inhibidor suficientemente solubilizados, o una tercera combinación homogénea en la que todo el inhibidor está en complejos y nada queda como sólidos sin disolver. Por ejemplo, la concentración del inhibidor de proteasoma en la tercera combinación puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 18 mg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg/ml, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 mg/ml. En algunas realizaciones, el pH de la tercera combinación está entre aproximadamente 1 ,5 y aproximadamente 4, por ejemplo entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3,5 o entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 3,5. Considerando los casos en los que se puede conseguir una formación de complejos suficiente sin disolver necesariamente y formar complejos con la totalidad de la masa del inhibidor presente como una pasta, puede ser útil terminar el proceso de formación de complejos una vez que se ha alcanzado una concentración diana. En estos casos se puede alcanzar una solución homogénea de la concentración deseada del inhibidor mediante filtración del exceso del contenido sólido del inhibidor. Esto deja al inhibidor y ciclodextrina(s) en complejos en una solución funcionalmente estable, incluso cuando el equilibrio dinámico de la formación de complejos y la solubilización puede implicar un estado no termodinámicamente estable.
La formación de complejos del inhibidor del proteasoma peptídico en la tercera combinación es de al menos aproximadamente 50% (p. ej., al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 94%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 99%). En algunas realizaciones, la formación de complejos del inhibidor del proteasoma peptídico en la tercera combinación es de al menos aproximadamente 99%. Concebiblemente, para algunas combinaciones de concentración de ciclodextrina, concentración de inhibidor, pH y tiempo de formación de complejos, se puede preparar una solución de complejo del 100 % del inhibidor, en la que la mezcla se convierte en homogénea.
En algunas realizaciones, el procedimiento descrito anteriormente se realiza en un único vaso. Por ejemplo, mezclar la pasta para complejos en el procedimiento se puede realizar usando un mezclador de alta cizalladura de estilo de sonda (p. ej., un homogeneizador) dentro de un tanque de mezclado con camisa de temperatura controlada.
En el presente documento se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el procedimiento comprende proporcionar una primera composición de un compuesto de fórmula (5), una ciclodextrina y agua, en el que la primera combinación es heterogénea el compuesto o sal tiene una solubilidad baja en la primera combinación. En algunas realizaciones, la ciclodextrina es SBECD y el agua es WFI. El procedimiento comprende además poner en contacto la primera combinación con un ácido para formar una segunda combinación, en la que el compuesto es más soluble en la segunda combinación que en la primera combinación. En algunas realizaciones, el ácido es ácido cítrico (por ejemplo, una solución acuosa de ácido cítrico).
Un ejemplo no limitante del procedimiento incluye proporcionar una primera combinación que incluye agua (p. ej., WFI), SBECD y el compuesto de fórmula (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un vaso. En algunas realizaciones, el agua y el SBECD se mezclan antes de la adición del compuesto. La primera combinación se puede mezclar hasta obtener una solución heterogénea (por ejemplo, de aproximadamente 30 a aproximadamente 90 minutos, de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 minutos, y de aproximadamente 50 a aproximadamente 70 minutos). En algunas realizaciones, la primera combinación se mezcla durante aproximadamente 60 minutos. Si el compuesto se aglomera en la primera combinación, el tamaño de partícula para cualquier compuesto aglomerado se puede reducir. Una vez obtenida una mezcla heterogénea (por ejemplo, una pasta), se añade un ácido (por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido cítrico) a la primera combinación para preparar una segunda combinación. En algunas realizaciones, el ácido se añade como una solución acuosa. Después, la mezcla puede continuar hasta preparar una tercera combinación homogénea o, durante periodos de tiempo restantes, hasta que queda una mezcla heterogénea con una extensión deseada de formación de complejos y solubilización. En algunas realizaciones, la mezcla de la tercera combinación se realiza durante un tiempo que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, por ejemplo, hasta 18 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de la segunda combinación se realiza durante aproximadamente 12 horas. Por ejemplo, la mezcla se puede realizar durante aproximadamente seis horas. En algunas realizaciones, una concentración del compuesto en la tercera combinación varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg/ml (por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 mg/ml, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 mg/ml, de aproximadamente 5 mg/ml). En algunas realizaciones, el procedimiento se usa para preparar una solución del compuesto para inyección. En otras realizaciones, el procedimiento se usa para preparar una solución para liofilización como un producto farmacéutico terminado que se puede almacenar, transportar y reconstituir con agua u otro vehículo cuando está listo para inyectar a un paciente.
Las composiciones farmacéuticas obtenidas como productos estériles usando los procedimientos descritos en el presente documento se fabrican típicamente aplicando técnicas asépticas y esterilización por filtración antes de llenar la unidad de envasado principal (p. ej, viales de cristal), a menos que la preparación implique una etapa de esterilización y no se produzca contaminación antes de usar.
La composición de inhibidor de proteasoma peptídico disuelta en tampón acuoso o en una solución acuosa, por ejemplo, tras esterilización mediante filtración, puede, opcionalmente, liofilizarse (en un contenedor sin contaminantes e inviolable) y reconstituirse en un diluyente acuoso adecuado justo antes de usar. . En algunas realizaciones, el diluyente es agua estéril para inyección (WFI). En algunas realizaciones, el diluyente es un tampón estéril (p. ej., un tampón citrato). En algunas realizaciones, el diluyente comprende ácido cítrico.
En las composiciones proporcionadas en el presente documento, una fuente de control del pH es un tampón. Normalmente, un tampón está presente como un ácido o una base y su base o ácido conjugado, respectivamente. En una realización, el intervalo de las sales tampón es de 100 mM. Por ejemplo, el intervalo de las sales tampón puede ser 5-50 mM (por ejemplo, aproximadamente 10 mM (en formulaciones sólidas, la cantidad de tampón se selecciona para producir esta concentración tras la reconstitución/dilución)). La concentración de tampón y el pH de la solución se puede seleccionar para dar un equilibrio óptimo entre la solubilidad y la estabilidad.
Ejemplos de tampones adecuados incluyen mezclas de ácidos débiles y sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio) de la base conjugada de ácidos débiles como tartrato sódico y citrato sódico. En algunas realizaciones, el tampón es citrato sódico/ácido cítrico.
La solubilización de fármacos poco hidrosolubles mediante formación de complejos con ciclodextrina se ha estudiado extensamente. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cítricos constituidos por 6, 7 u 8 unidades de glucosa (a-CD, ß-CD y ?-CD) unidos por enlaces a-1 ,4. Los diámetros internos de a-CD, ß-CD y ?-CD son, aproximadamente, 5Á, 6Á y 8Á, respectivamente. La cavidad interior es relativamente hidrofóbica debido a los grupos CH2 y éter, mientras que la exterior, constituida por grupos hidroxilo primarios y secundarios, es más polar. El agua dentro de la cavidad tiende a ser sustituida por más moléculas no polares. La capacidad de las ciclodextrinas para formar complejos de inclusión no covalente con moléculas que caben parcialmente dentro de su cavidad no polar conduce a la solubilización del fármaco.
Dos derivados ß-CD hidrosolubles de interés farmacéutico son sulfobutil éter beta-ciclodextrina (SBECD) e hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPCD), cuya seguridad y buena tolerancia se ha demostrado para ambos. Tanto SBECD (nombre de la marca Captisol®) como HPCD (nombre de la marca Kleptose®) se usan en productos intravenosos disponibles comercialmente.
Las ciclodextrinas, como se proporcionan en el presente documento, incluyen alfa, Beta y gamma-ciclodextrina. En una realización, la una o más ciclodextrinas son una ß-ciclodextrina sustituida o no sustituida, presente en, por ejemplo, 5-35 % (p/v). En algunas realizaciones, la cantidad de ciclodextrina es de aproximadamente 25 % (p/v). En una realización determinada, la cantidad de ciclodextrina en una formulación adecuada para inyección es de aproximadamente 10% (p/v). En otra realización, la una o más ciclodextrinas son una ß-ciclodextrina sustituida. Las ciclodextrinas sustituidas incrementan la solubilidad de la ciclodextrina y mitigan los efectos tóxicos asociados con las ciclodextrinas insustituidas. Ejemplos de ß-ciclodextrinas sustituidas incluyen las sustituidas con uno o más grupos hidrofílicos, tales como monosacárido (por ejemplo, glucosilo, maltosilo), carboxialquilo (por ejemplo, carboxilmetilo, carboxietilo), sustituidas con hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo) y beta-ciclodextrina sustituida con sulfoalquiléter. ß-ciclodextrinas particularmente adecuadas incluyen hidroxipropil beta ciclodextrina (HPBCD) y sulfobutiléter beta-ciclodextrina (SBECD). En algunas realizaciones, la ciclodextrina es SBECD. Sin embargo, se entiende que, normalmente, cualquier sustitución en la ciclodextrina, incluida la sustitución mediante grupos hidrofóbicos tales como alquilos, mejorarán su solubilidad acuosa alterando la red de uniones de hidrógeno dentro de la matriz de cristal de la ciclodextrina sólida, disminuyendo de este modo la energía de la matriz del sólido. No se cree que el grado de sustitución sea crítico; no obstante, en algunas realizaciones, el grado de sustitución es al menos 1 % y, normalmente, de 2 % a 10 %, tal como 3 % a 6 %.
En algunas realizaciones se pueden usar una o más ciclodextrinas. Por ejemplo, se puede usar una mezcla de dos o más ciclodextrinas para formar complejos con un inhibidor de proteasoma peptídico proporcionado en el presente documento. En algunas realizaciones, captisol y kleptose se pueden usar para formar complejos con un inhibidor de proteasoma peptídico tal como carfilzomib.
Los inventores han descubierto que puede ser ventajoso minimizar la cantidad de iones cloruro (u otros aniones nucleofílicos) en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, al menos una de la una o más ciclodextrinas (añadida a la primera combinación) es una ciclodextrina con bajos niveles de cloruro. Como se usa en el presente documento, una "ciclodextrina con bajos niveles de cloruro" se refiere a una ciclodextrina que tiene menos o igual de 0,05 % en peso/peso de cloruro sódico o si una(s) fuente(s) de cloruro distintas a (o además de) cloruro sódico está/están presentes, una ciclodextrina con bajos niveles de cloruro" se refiere a una ciclodextrina que tiene un contenido en iones cloruro inferior o igual a la cantidad de cloruro que estaría presente en una ciclodextrina que tiene 0,05 % en peso/peso de cloruro sódico. En algunas realizaciones, la ciclodextrina con bajos niveles de cloruro es una SBECD de niveles bajos de cloruro. La determinación de la concentración de cloruro se puede determinar mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica (p. ej., para ciclodextranos obtenidos comercialmente de la especificación de producto del fabricante, por ejemplo mediante técnicas gravimétricas, por ejemplo mediante técnicas potenciométricas).
En algunas realizaciones, la cantidad de ion cloruro presente es suficientemente baja como para proporcionar una vida de almacenamiento de 2 años cuando se almacena a 2-8 °C.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 2,0.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 1 ,5.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 1 ,2.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 1 ,0.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,9.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,8.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,7.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,6.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,5.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,4.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,3.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,2.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,1.
En algunas realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto en la primera combinación es de 0.2 a 1.2 (p. ej., 0,3 a 1 ,2, p. ej., de 0,2 a 0,4, p. ej., de 0,3 a 0,4, p. ej., 0,32).
En realizaciones, la proporción molar entre el ion cloruro y el compuesto descritos en él presente documento también puede estar presente en la segunda y/o la tercera combinación.
En los procedimientos descritos en el presente documento, las composiciones proporcionadas en el presente documento (p. ej., soluciones de ciclod extrina, primeras combinaciones, segundas combinaciones, terceras combinaciones y composiciones farmacéuticas) tienen concentraciones bajas de cualquier ion nucleofílico fuerte (p. ej., iones cloruros, iones bromuros, iones fluoruros e iones yoduros). Por ejemplo, una solución puede tener una concentración de iones nucleofílicos de hasta, e incluido, 8,5x10"3 M. En algunas realizaciones, las soluciones que tienen iones nucleofílicos bajos se pueden adquirir comercialmente o se pueden preparar usando tecnología conocida en la técnica, incluidos, por ejemplo, nanofiltración, ultrafiltración, diafiltración, cromatografía de intercambio iónico, osmosis inversa y electrólisis.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta, e incluido, 8,5x10"3M de un ion nucleofílico. En algunas realizaciones, el ion nucleofílico está presente como una sal, por ejemplo, una sal de sodio, pero la sal nucleofílica podría existir en solución con otros cationes distintos a sodio (p. ej., cationes de hidrógeno, potasio, magnesio y calcio). En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta 8,5x10"3M de un ion nucleofílico. Por ejemplo, una composición farmacéutica comprende menos de 8,5*10"3 M de un ion nucleofílico.
En los procedimientos descritos en el presente documento, las composiciones proporcionadas en el presente documento (p. ej., soluciones de ciclodextrina, primeras combinaciones, segundas combinaciones, terceras combinaciones y composiciones farmacéuticas) tienen concentraciones bajas de iones cloruro. Por ejemplo, una solución puede tener una concentración de iones cloruro de hasta, incluyendo, 0,03% (p/v) (por ejemplo, de 0 a 0,03%; de 0,01 a 0,03%; de 0,015 a 0,03%; de 0,02 a 0,03%; de 0,025 a 0,03%; de 0 a 0,025%; de 0 a 0,2%; de 0 a 0,01 %; de 0,005% a 0,025%; y de 0,015% a 0,025%). En algunas realizaciones, las soluciones que tienen niveles bajos de iones nucleofílicos se pueden adquirir comercialmente o se pueden preparar usando tecnología conocida en la técnica, incluidos, por ejemplo, nanofiltración, ultrafiltración, diafiltración, cromatografía de intercambio iónico, osmosis inversa y electrólisis.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta, e incluido 0,03 % (p/v) de un ion cloruro. En algunas realizaciones, el ion cloruro está presente como una sal, por ejemplo, cloruro sódico, por la sal de sodio podría existir en solución con otros cationes distintos a sodio (p. ej., cationes de hidrógeno, potasio, magnesio y calcio). En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta 0,03 % (p/v) de un ion cloruro. Por ejemplo, una composición farmacéutica compriende menos de 0,03 % (p/v) de un ion cloruro.
En los procedimientos descritos en el presente documento, las composiciones proporcionadas en el presente documento (p. ej., soluciones de ciclodextrina, primeras combinaciones, segundas combinaciones, terceras combinaciones y composiciones farmacéuticas) tienen concentraciones bajas de cloruro sódico. Por ejemplo, una solución puede tener una concentración de cloruro sódico de hasta, incluyendo, 0,05% (p/v) (p. ej., de 0 a 0,05%; de 0,01 a 0,05%; de 0,015 a 0,05%; de 0,02 a 0,05%; de 0,025 a 0,05%; de 0,03 a 0,05%; de 0,04 a 0,05%; de 0 a 0,045%; de 0 a 0,04%; de 0 a 0,035%; de 0 a 0,03%; de 0 a 0,025%; de 0 a 0,2%; de 0 a 0,01 %; de 0,01% a 0,04%; de 0,025% a 0,045%; y de 0,02% a 0,03%) En algunas realizaciones, las soluciones que tienen niveles bajos de cloruro sódico se pueden adquirir comercialmente o se pueden preparer usando tecnología conocida en la técnica, incluidos, por ejemplo, nanofiltración, ultrafiltración, diafiltración, cromatografía de intercambio iónico, osmosis inverse y electrolysis.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta, e incluido, 0,05 % (p/v) de cloruro sódico. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta 0,05 % (p/v) de cloruro sódico. Por ejemplo, una composición farmacéutica comprises menos de 0,05% (p/v) de cloruro sódico.
En algunas realizaciones, una solución de ciclodextrina que tiene concentraciones bajas de cualquier ion nucleofílíco fuerte (p. ej., ion cloruro, ion bromuro, ion fluoruro e ion toduro) se usa para formular un inhibidor de proteasoma peptídico (por ejemplo, un compuesto de fórmula (1 ) to (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del msimo) proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, soluciones de ciclodextrinas usadas para formular un inhibidor de proteasoma peptídico pueden tener una concentración de iones nucleofílicos de hasta, e incluido, 8,5x10"3 M. Dichas soluciones se pueden adquirir comercialmente o se pueden preparer usando tecnología conocida en la técnica, incluidos, por ejemplo, nanofiltración, ultrafiltración, diafiltración, cromatografía de intercambio iónico, osmosis inverse y electrolysis.
En algunas realizaciones, una solución de una o más ciclodextrinas usadas para formular un inhibidor de proteasoma peptídico comprende hasta, e incluido, 8,5x10"3M de un ion nucleofílíco. En algunas realizaciones, el ion nucleofílíco está presente como una sal, por ejemplo, una sal de sodio, pero la sal nucleofílica podría existir en solución con otros cationes distintos a sodio (p. ej., cationes de hidrógeno, potasio, magnesio y calcio). En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta 8,5x10"3M de un ion nucleofílico. Por ejemplo, una composición farmacéutica comprises menos de 8,5x10"3 M de un ion nucleofílico.
En algunas realizaciones, una solución de ciclodextrina que tiene concentraciones bajas de iones cloruro se usa para formular un inhibidor de proteasoma peptídico (por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) to (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del msimo) proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, soluciones de ciclodextrinas usadas para formular un inhibidor de proteasoma peptídico pueden tener una concentración de iones cloruro de hasta, incluyendo, 0,03% (p/v) (p. ej., de 0 a 0,03%; de 0,01 a 0,03%; de 0,015 a 0,03%; de 0,02 a 0,03%; de 0,025 a 0,03%; de 0 a 0,025%; de 0 a 0,2%; de 0 a 0,01 %; de 0,005% a 0,025%; y de 0,015% a 0,025%).. Dichas soluciones se pueden adquirir comercialmente o se pueden preparar usando tecnología conocida en la técnica. Por ejemplo nanofiltración, ultrafiltración, diafiltración, cromatografía de intercambio iónico, osmosis inverse y electrólisis.
En algunas realizaciones, una solución de una o más ciclodextrinas usadas para formular un inhibidor de proteasoma peptídico comprende hasta, e incluido, 0,03 % (p/v) de un ion cloruro. En algunas realizaciones, el ion cloruro está presente como una sal, por ejemplo, cloruro sódico, per la sal de sodio podría existir en solución con otros cationes distintos a sodio (p. ej., cationes de hidrógeno, potasio, magnesio y calcio). En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta 0,03 % (p/v) de un ion cloruro. Por ejemplo, una composición farmacéutica comprises menos de 0,03 % (p/v) de un ion cloruro.
En algunas realizaciones, una solución de ciclodextrina que tiene concentraciones bajas de cloruro sódico se usa para formular un inhibidor de proteasoma peptídico (por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) to (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del msimo) proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, las soluciones de ciclodextrina usadas para formular un inhibidor de proteasoma peptídico pueden tener una concentración de cloruro sódico de hasta, incluyendo 0,05% (p/v) (p. ej.,de 0 a 0,05%; de 0,01 a 0,05%; de 0,015 a 0,05%; de 0,02 a 0,05%; de 0,025 a 0,05%; de 0,03 a 0,05%; de 0,04 a 0,05%; de 0 a 0,045%; de 0 a 0,04%; de 0 a 0,035%; de 0 a 0,03%; de 0 a 0,025%; de 0 a 0,2%; de 0 a 0,01%; de 0,01 % a 0,04%; de 0,025% a 0,045%; y de 0,02% a 0,03%). Dichas soluciones se pueden adquirir comercialmente o se pueden preparar usando tecnología de desalinización. conocida en la técnica. Por ejemplo nanofiltración, ultrafiltración, diafiltración, cromatografía de intercambio iónico, osmosis inverse y electrólisis.
En algunas realizaciones, una solución de una o más ciclodextrinas usadas para formular un inhibidor de proteasoma peptídico comprende hasta, e incluido, 0,05% (p/v) de cloruro sódico. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento comprende hasta 0,03% (p/v) de cloruro sódico. Por ejemplo, una composición farmacéutica comprises menos de 0,03% (p/v) de cloruro sódico.
Además de producir soluciones estables altamente concentradas de un inhibidor de protéasoma peptídico, las formulaciones preparadas mediante los procedimientos proporcionados en el presente documento se pueden conseguir sin degradación química ni las limitacones de estabilidad de otros procedimientos de formulación y formación de complejos. Por ejemplo, los procedimientos proporcionados en el presente documentoevitan el uso de ácidos fuertes (p. ej., HCI) para disminuir el pH durante la formación de complejos. Aunque la disminución del pH de la formulación hasta un valor menor de 2 puede facilitar la disolución del inhibidor de proteasoma peptídico y producir una solución homogénea antes de la formación de complejos, la acidez de la solución puede tener como resultado la degradación del inhibidor de proteasoma peptídico. Además, el inhibidor de proteasoma peptídico contiene un grupo funcional de cetoepóxido y el inhibidor es susceptible a la hidrólisis mediante iones nucleofílicos fuertes, tales como iones cloruro. La hidrólisis del anillo epóxido y la abertura nucleofílica catalizada con ácido del resto epóxido es una vía de degradación de compuestos. Por ejemplo, la degradación de un compuesto de fórmula (5) tiene como resultado la formación de una impureza producto de degradación de la clorohidrina (CDP). En base a su estructura, este degradante se clasifica como alquilador, de modo que las autoridades reguladoras globales lo consideran una impureza potencialmente genotóxica. En algunas realizaciones, los iones cloruros pueden también degradar el epóxido resultante en la formación de un aducto de clorohidrina. Como se muestra en el Ejemplo 2, ña reducción de los niveles de cloruro en una formulación de un compuesto de fórmula (5) puede minimizar o elimina dichas vías de hidrólisis, lo que tiene como resultado mayor estabilidad y calidad del producto. No obstante, usando los procedmientos proporcionados en el presente documento, se evitan dichos ácidos fuertes e iones nucleofílicos y, por tanto, la degradación del inhibidor de proteasoma peptídico en dichos productos de degradación se puede reducer significativamente y, en algunos casos, se puede incluso eliminar.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para inyección incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles (cuando sean hidrosolubles) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los vehículos adecudos incuyen agua estéril para inyectables, tampones estériles, tales como tampón citrato, agua basteriostática y Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida de modo que se pueda introducir con facilidad en las jeringuillas. La composición debe ser estable en las condiciones de la fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede conseguir mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenes, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol y cloruro sódico en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede efectuar incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Se pueden preparar soluciones inyectables estériles mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente adecuado con uno o una combinación de ingredientes enumerados en lo que antecede, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados en lo que antecede. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son secado por congelación (liofilización), que da un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución del mismo previamente filtrada para esterilizar.
Las composiciones orales incluyen en general un diluyente inerte o un vehículo comestible. Para el fin de la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina. Las composiciones orales también se pueden preparar usando un vehículo líquido para usar como colutorio. Se pueden incluir como parte de la composición compuestos de unión o materiales coadyuvantes farmacéuticamente compatibles. Los comprimidos, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un ligante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz, un lubricante tal como estearato de magnesio o o esterales; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato metílico o sabor a naranja.
Para la administración mediante inhalación, los compuestos se pueden liberar en forma de un pulverizador en aerosol a partir de un recipiente o dispensado presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador. Dichos procedimientos incluyen los descritos en la patente de EE.UU. N° 6,468,798.
La administración sistémica de un compuesto terapéutico como se describe en el presente documento también puede ser por vía transmucosa o transdérmica. Para la administración transmucosal o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera que se va a permear. En general, estos penetrantes se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, detergentes, sales de bilis y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosal se puede conseguir mediante el uso de pulverizadores nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, salvas, geles o cremas, como en general se conocen en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden preparar en forma de supositorios (p. e]., con bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para liberación rectal.
Además, la administración intranasal es posible, como se describe en, ínter alia, Hamajima y col., Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998). También se pueden usar liposomas (p. ej., como se describe en la patente de EE.UU. n° 6,472,375) y microencaspulación. También se pueden usar sistemas de liberación de micropartículas biodegradables que pueden actuar como objetivos (p. ej., como se describe en la patente de EE.UU. n° 6.471 .996).
En una realización, los compuestos activos se preparan con transportadores que protegerán los compuestos activos frente a la rápida eliminación del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluidos implantes y sistemas de liberación microencapsulada. Se pueden usar polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Dichas formulaciones se pueden preparar usando técnicas estándar o se pueden obtener comercialmente en Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones de liposomas (incluidos los liposomas dirigidos a células seleccionadas con anticuerpos monoclonales frente a antígenos virales) también se pueden usar transportadores farmacéuticamente aceptables. Éstos se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo como se describe en la patente de EE.UU. n° 4.522.811.
La composición farmacéutica puede administrarse de una vez o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas para administrar a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que se va a trata y se puede determinar empíricamente usando protocolos de ensayo o mediante extrapolación de datos de ensayo in vivo o in Vitro. Cabe destacar que los valores de concentraciones y dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Debe entenderse además que, para cualquier paciente concreto, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y los intervalos de concentración indicados en el presente documento son únicamente ejemplos y no están destinados a limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Las formas de dosificación o composiciones que contienen un compuesto como se describe en el presente documento se pueden preparar en el intervalo de 0,005% a 100% equlibrando a partir del vehículo no tóxico. Los procedimientos para la preparación de estas composiciones se conocen en la técnica. Las composiciones contempladas pueden contener de 0,001 %-100 % de principio activo, en una realización de 0,1-95 %, en otra realización 75-85 %.
Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un contenedor, envase o dispensador junto con instrucciones de administración.
Procedimientos de uso Las consecuencias biológicas de la inhibición del proteasoma son numerosas. La inhibición del proteasoma se ha sugerido como prevención y/o tratamiento de una multitud de enfermedades, incluidas, entre otras, enfermedades proliferativas, enfermedades neurotóxicas/degenerativas, Alzheimer, afecciones isquémicas, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, infecciones por parásitos, afecciones asociadas con acidosis, degeneración macular, afecciones pulmonares, enfermedades de emaciación muscular, enfermedades fibróticas, enfermedades óseas y de crecimiento de vello. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas para compuestos específicos del proteasoma muy potentes, tales como la clase de moléculas de epoxi cetona, proporcionan un medio de administración de un fármaco a un paciente y el tratamiento de estas afecciones.
A nivel celular, se ha comunicado acumulación de proteínas poliubiquitinadas, cambios morfológicos celulares y apoptosis tras el tratamiento de células con varios inhibidores de proteasoma. La inhibición del proteasoma también se ha sugerido como posible estrategia terapéutica antitumoral. El hecho de que la epoxomicina se identificó inicialmente en una exploración para compuestos antitumorales valida el proteasoma como una diana quimioterapéutica antitumoral. Por consiguiente, estas composiciones son útiles para tratar el cáncer.
En modelos tanto in vitro como in vivo se ha mostrado que las células malignas, en general, son susceptibles a la inhibición del proteasoma. De hecho, la inhibición del proetasoma ya se ha validado como estrategia terapéutica para el tratamiento del mieloma múltiple. Esto podría deberse, en parte, a la dependencia de las células malignas altamente proliferativas del sistema del proteasoma para eliminar rápidamente proteínas (Rolfe y col., J. Mol. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360). Por tanto, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar cánceres que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del proteasoma peptídico como se proporciona en el presente documento.
Como se usa en la presente memoria, el término "cáncer" incluye, ente otros, tumores sólidos y de la sangre. Cáncer se refiere a enfermedades de la sangre, los huesos, órganos, tejido cutáneo y el sistema vascular, incluidos, entre otros, cánceres de la vejiga urinaria, sangre, huesos, cerebro, cuello del útero, tórax, colon, endometrio, esófago, ojos, cabeza, ríñones, hígado, pulmones, ganglios linfáticos, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, rector, renal, piel, estómago, testículos, garganta y útero. Cánceres específicos incluyen, entre otros, leucemia (leucemia linfocítica aguda (LCA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas), neoplasias de linfocitos B maduros (linfoma linfocítico pequeño, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítíco (tal como macroglobulinemia de Waldenstróm), linfoma de la zona marginal esplénica, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, enfermedades del depósito de inmunoglobulinas monoclonales, enfermedades de la cadena pesada, linfoma de células B de la zona marginal extranodal (linfoma MALT), linfoma de células B de la zona marginal nodal(NMZL), linfoma folicular, linfoma de las células del manto, linfoma de células B difusas, linfoma de células N grandes mediastínico (tímico), linfoma de células B grandes intravascular, linfoma de derrame primario y linfoma/leucemia de Burkitt), neoplasias de células T y asesinas naturales (NK) maduras (leucemia prolinfocítica de células T, leucemia linfocítica granular de células T grandes, leucemia agresiva de células NK, leucemia/linfoma de células T del adulto, linfoma de células T/NK extranodal, linfoma de células T de tipo enteropatía, linfoma de células T hepatoesplénico, linfoma blástico de células NK, micosis fungoides (síndrome de Sezary), linfoma de células grandes anaplásicas cutáneas primarias, papulosis linfomatoide, linfoma de células T angioimmunoblásticas, linfoma de células T periféricas no especificado y linfoma de células grandes anaplásicas), linfoma de Hodgkin (esclerosis nodular, de celularidad mixta, rico en linfocitos, con depleción o sin depleción de linfocitos, predominante en linfocitos nodulares), mieloma (mieloma múltiple, mieloma indolente, mieloma durmiente), enfermedad mieloproliferativa crónica, enfermedad mieloproliferativa / mielodisplásica, síndromes mielodisplásicos, trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencia, neoplasias de células histiocíticas y dendríticas, mastocitosis, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosarcoma, tumor de células gigantes malignas, enfermedad ósea mieloma, osteosarcoma, cáncer de mama (dependiente de hormonas, independiente de hormonas), trastornos ginecológicos (cervical, endometrial, de las trompas de Falopio, enfermedad troforblástica, ovarios, peritoneal, uterino, vaginal y vulvar), carcinoma de células básales (CCB), carcinoma de células escamosas (CCE), melanoma maligno, dermatofibrosarcoma protuberans, carcinoma de células de Merkel, sarcoma de Kaposi, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, tumor neuropeitelial disembrioplástico, oligodendrogliomas, ependimoma, glioblastoma multiforme, gliomas mixtos, oligoastrocitomas, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma, teratoma, mesotelioma maligno (mesotelioma peritoneal, mesotelioma pericárdico, mesotelioma pleural), tumor neuroendocrino gastro-entero-pancreático o gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor endocrino pancreático carcinoide (PET), adenocarcinoma colorrectal, carcinoma colorrectal, tumor neuroendocrino agresivo, adenocarcinom leiomiosarcomamucinoso , adenocarcinoma de células de Signet Ring, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, hemangioma, adenoma hepático, hiperplasia focal nodular (hiperplasia regenerativa nodular , hamartoma), carcinoma pulmonar amicrocítico (NSCLC) (carcinoma pulmonar de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma pulmonar macrocítico), carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma del tiroides, cáncer de próstata (resistente a hormonas, independiente de andrógenos, insensible a horminas) y sarcomas de tejidos blandos (fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, dermatofibrosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma leiomiosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma sinovial, tumor/neurofibrosarcoma maligno de la vaina de nervios perféricos, osteosarcoma extraesquelético).
En algunas realizaciones, un inhibidor de proteasoma peptídico como s eproporciona en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, se puede administrar para tratar el mieloma múltiple en un paciente. Por ejemplo, el mieloma múltiple puede incluir mieloma múltiple resistente y/o resistente.
Muchos tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides se caracterizan por un incremento de la proliferación celular o de un tipo de célula concreta. Las enfermedades mieloproliferativas crónicas (EMPC) son trastornos de células madre hematopoyéticas clónales que se caracterizan por la proliferación en la médula ósea de uno o más de los linajes mieloides, que tiene como resultado un incrmento de granulocitos, glóbulos rojos y/o palquetas en sangre periféricoa. Como tal, el uso de un inhibidor de proteasoma para el tratamiento de estas enfermedades es atractivo y se está estudiando (Cilloni y col., Haematologica (2007) 92: 1124-1229). Las EMPC pueden incluir leucemia mielógena crónica, leucemia neutrofílica crónica, leucemia esonifílica crónica, policitemia avera, mielofibrosis idiopática crónica, trombocitemia esencial y enfermedades mieloproliferativas crónicas no clasificables. En el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar EMPC que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor del proteasoma divulgado en el presente documento.
Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, tales como leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mieloide atípica crónica, leucemia mielomonocítica juvenil y enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas no clasificables, se caracterizan por hipercelularidad de la médula ósea debido a la proliferación en uno o más de los linajes mieloides. La inhibición del proteasoma con una composición descrita en el presente documento puede servir para tartar estas enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas proporcionando a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la composición.
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) se redieren a un grupo de trastornos de las células madre hematopoyéticas caracterizados por displasia y hematopoyesis ineficaz de una o más de las líneas de células mieloides principales. Dirigir a NF-kB un inhibidor del proteasoma en estas neoplasias hematológicas induce apoptosis, de modo que mata las células malignas (Braun y col. Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758). En el presente documento también se proporciona un procedimiento para tratar los SMD que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. Los SMD incluyen anemia resistente, anemia resistente con sideroblastos en anillo, citopenia resistente con displasia multilinaje, anemia resistente con exceso de blastos, síndrome mielodisplásico inclasificable y síndrome mielodisplásico asociado con anomalía cromosómica aislada de del(5q).
La mastocitosis es una proliferación de mastocitos y su posterior acumulación en uno o más sistemas de órganos. La mastocitosis incluye, entre otras, mastocitosis cutánea, mastocitosis sistémica indolente (MSI), mastocitosis sistémica con enfermedad de linaje celular no mastocítico hematológico clonal asociado (SM-AHNMD), mastocitosis sistémica agresiva (MSA), leucemia de mastocitos (LMC), sarcoma de mastocitos (SMC) y mastocitoma extracutáneo. En el presente documento también se proporciona un procedimiento para tratar la mastocitosis que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto divulgado en el presente documento a un paciente con diagnóstico de mastocitosis.
El proteasoma regula NF-??, que a su vez regula los genes implicados en la respuesta inmunitaria y d einflamación. Por ejemplo, NF- ? es necesario para la expresión el gen ? de la cadena ligera de las inmunoglobulinas, el gen de la cadena a del receptor de la IL-2, el gen del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y una serie de genes de citoquinas que codifican, por ejemplo, IL-2, IL-6, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y el IFN-ß (Palombella / col., Ce// (1994) 78:773-785). Por tanto, en en el presente documento se proporcionan procedimientos de afectar al nivel de expression de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFa, IFN-ß o de cualquiera de las otras proteínas mencionadas anteriormente, comprendiendo cada procedimiento administrar a un paciente una cantidad eficaz de una composición del inhibidor de proteasoma divulgado en el presente documento.
En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratar una enfermedad autoinmunitaria en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrio en el presente documento. En el presente documento, una "enfermedad autoinmunitaria" es una enfermedad o trastorno que surge de y está dirigida contra los propios tejidos de un individuo. Ejemplos of enfermedades o trastornos autoinmunitarios incluyen, pero sin limitación, respuestas inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias de la piel, incluidas la psoriasis y la dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica); esclerodermia sistémica y esclerosis; respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria del intestino (tal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa); síndrome de dificultad respiratoria (incluyendo síndrome de dificultad respiratoria del adulto, SDRA); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveítis; colitis; glomerulonefritis; afecciones alérgicas tales como eccema y asma y otras afecciones que implican infiltracuón de células T y respuestas inflamatorias crónicas; aterosclerosis; definciencia de adhesión leucocitaria; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico (LES); diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1 o diabetes mellitus dependente de insulina); esclerosis múltiple; síndrome de Reynaud; tiroiditis autoinmunitaria; encefalomielitis alérgica; síndrome de Sjorgen; diabetes de inicio juvenil y respuestas inmunitarias asociadas con hipersesnsbilidad aguda o retardada mediada por las citoquinas y los linfocitos T que normalmente se encuentran en la tuberculosis, la sarcoidosis, la polimiositis, la granulomatosis y la vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison); enfermedades que impican diapedesis leucotitaria, trastornoinflamatorio del sistema nervioso central (SNC), síndrome de lesión orgánica múltiple; anemia hemolítica (incluyendo, pero sin limitación crioglobulinemia o anemia a la prueba de Coombs); miastenia gravis; enfermedades mediadas por el complejp antígeno-anticuerpo; enfermedad de la membrana basal anti-glomerular; síndrome antifosfolípidos; neuritis alérgica, enfermedad de Graves; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; penfigoide ampolloso; poliendocrinopatías autoinmunitarias; enfermedad de Reiter; síndrome del hombre rígico, enfermedad de Beheet; arteritis de células gigantes; nefritis del complejo inmunitario; nefropatía por IgA; polineuropatías por IgM; púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) o trombocitopeniaautoinmunitaria.
El sistema inmunitario explora células autólogas que estén infectadas por virus, hayan sufrido una transformación oncogénica o presenten péptidos no familiares sobre su superficie. La proteolisis intracelular genera péptidos pequeños para su presentación a los linfocitos T para inducir respuestas inmunitarias medidas por el MHC de clase i. Por tanto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de usar un inhibidor del proteasoma proporcionado en el presente documento como agente inmunomodulador para inhibir o alterar la presentación antigénica en una célula, que comprende exponer la célula (o administrar a un paciente) al compuesto descrito en el presente documento-Realizaciones específicas incluyen un procedimiento de tratar enfermedades relacionadas con injertos o transplantes, como la enfermedad de injerto contra huésped en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento. El término "injerto", como se usa en el presente documento, se refiere a material biológico derivado de un donante para su transplante en un receptor. Los injertos incluyen material diverso como, por ejemplo, células aisladas, como las células de los islotes, tejidos tales como la membrana amniótica de un neonato, médula ósea, células precursoras hematopoyéticas, y tejido ocular, tales como tejido corneal, y órganos como la piel, el corazón, el hígado, el bazo, el páncreas, el lóbulo tiroideo, los pulmones, los ríñones, órganos tubulares (p. ej., el intestino, los vasos sanguíneos o el esófago). Los órganos tubulares se pueden usar para sustituir porciones dañadas de esófago, vasos sanguíneos o conducto biliar. Los injertos de piel se pueden usar, no solo para quemaduras sino también como vendaje de intestino dañado o para cerrar ciertos defectos com la hernia diafragmática. El injerto deriva de cualquier fuente de mamífero, incluido un ser humano, sea de cadáveres o de donantes vivos. En algunos casos, el donante y el receptor son el mismo paciente. En algunas realizaciones, el injerto es médula ósea o un órgano como el corazón y el donante del injerto y el huésped son compatibles para los antígenos HLA de clase II.
Las neoplasias histiocíticas y dendríticas derivan de fagocitos y de células accesorias, que tienen papeles importantes en el procesamiento y presentación de los antígenos a los linfocitos. La depleción del contenido en proteasoma en las células dendríticas se ha demostrado que altera sus respuestas inducidas por antígenos (Chapatte y col. Cáncer Res. (2006) 66:5461-5468). En algunas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento se puede administrar a un paciente con neoplasia histiocítica o de células dendríticas. Las neoplasias histiocíticas o de células dendríticas incluyen sarcoma histiocítico, histiocitosis de las células de Langerhans, sarcoma de las células de Langerhans, sarcoma/tumor de células dendríticas interdigitantes, sarcoma/tumor de células dendríticas foliculares y sarcoma de células dendríticas no especificadas.
Se ha demostrado que la inhibición del proteasoma es beneficioso para tratar enfermedades en las que un tipo de célula está proliferando y trastornos ¡nmunitarios; por tanto, en algunas realizaciones se proporciona el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas (LFD) asociadas con trastornos ¡nmunitarios primarios (PID) que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto divulgado a un paciente que lo necesite. Las situaciones clínicas más habituales de inmunodeficiencia asociada con un incremento de la incidencia de trastronos linfoproliferativos, incluidas neoplasias de células T y linfomas, son síndromes de inmunodeficiencia primaria y otros trastornos ¡nmunitarios primarios, infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), inmunosupresión yatrogénica en pacientes que han recibido aloinjertos de órganos sólidos o de médula ósea e inmunosupresión yatrogénica asociada con el tratamiento con metotrexato. Otras PID normalmente asociadas con LDP, entre otras, son ataxia telangiectasia (AT), síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), inmunodeficiencia variable común (IDVC), inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP), síndrome de Nijmegen breakage (NBS), síndrome de hiper-IgM y síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (SLAI).
La inhibición del proteasoma también se ha asociado con la inhibición de la activación de NF-?? y la estabilización de los niveles de p53. Por tanto, las composiciones proporcionadas en el presente documento también se pueden usar para inhibir la activación de NF-?? y estabilizar los niveles de p53 en cultivo celular. Dado que NF-?? es un regulador clave de la inflamación, es una diana atractiva para la intervención terapéutica antiinflamatoria. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con inflamación, incluyendo, aunque sin limitación, EPOC, psoriasis, asma, bronquitis, enfisema y fibrosis quística.
Las composiciones descritas se pueden usar para tratar afecciones mediadas directamente por la función proteolítica del proteasoma tales como desgaste muscular o mediadas indirectamente a través de proteínas que se procesan por el proteasoma tales como NF-??. El proteasoma participa en la eliminación rápida y el procesamiento postraduccional de proteínas (por ejemplo, enzimas) implicadas en la regulación celular (por ejemplo, ciclo celular, transcripción génica y rutas metabólicas), comunicación intercelular y la respuesta inmunitaria (por ejemplo, presentación de antígenos). Los ejemplos específicos descritos más adelante incluyen proteína ß-amiloide y proteínas reguladoras tales como cíclinas y factor de transcripción NF-KB.
En algunas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento se puede usar para el tratamiento de enfermedades y afecciones neurodegenerativas, incluyendo, aunque sin limitación, apoplejía, daño isquémico al sistema nervioso, trauma neural (por ejemplo, daño cerebral percusivo, lesión de médula espinal y daño traumático al sistema nervioso), esclerosis múltiple y otras neuropatías mediadas por el sistema inmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre y sus variantes, neuropatía axonal motora aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y Síndrome de Fisher), complejo de demencia VIH/SIDA, axonomía, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, meningitis bacteriana, parasitaria, fúngica y viral, encefalitis, demencia vascular demencia multiinfarto, demencia por cuerpos de Lewy, demencia de lóbulo frontal tal como enfermedad de Pick, demencias subcorticales (tales como Huntington o parálisis supranuclear progresiva), síndromes de atrofia cortical focal (tales como afasia primaria), demencias tóxicas metabólicas (tales como hipotiroidismo crónico o deficiencia de B12) y demencias provocadas por infecciones (tales como sífilis o meningitis crónica).
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por depósitos extracelulares de proteína ß-amiloide (ß-??) en placas seniles y vasos cerebrales. ß-?? es un fragmento peptídico de 39 a 42 aminoácidos obtenido a partir de un precursor de proteína amiloide (APP). Se conocen al menos tres isoformas de APP (695, 751 y 770 aminoácidos). El corte y empalme alternativo de ARNm genera las isoformas; el procesamiento normal influye en una parte de la secuencia de ß-??, evitando de ese modo la generación de ß-??. Se cree que el procesamiento de proteína anormal mediante el proteasoma contribuye a la abundancia de ß-?? en el cerebro con Alzheimer. La enzima de procesamiento de APP en ratas contiene aproximadamente diez subunidades diferentes (22 kDa-32 kDa). La subunidad de 25 kDa tiene una secuencia N-terminal de X-GIn-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, que es idéntica a la subunidad ß[?ß macropaína humana (Kojima, S. y col., Fed Eur. Biochem. Soc, (1992) 304: 57-60). La enzima de procesamiento de APP escinde en el enlace Gln15-Lys16; en presencia del ión calcio, la enzima también escinde en el enlace Met-1— Asp1 y en los enlaces Asp1— Ala2 para liberar el dominio extracelular de ß-??.
Por lo tanto, una realización es un procedimiento para tratamiento de enfermedad de Alzheimer, que incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento. Tal tratamiento incluye reducir el índice de procesamiento de ß-??, reducir el índice de formación de placas de ß-??, reducir el índice de generación de ß-?? y reducir los signos clínicos de enfermedad de Alzheimer.
En el presente documento hay procedimientos de tratar la caquexia y enfermedades degenerativas del músculo. El proteasoma degrada muchas proteínas en reticulocitos en maduración y fibroblastos en crecimiento. Encélulas privadas de insulina o suero, el índice de proteólisis casi se duplica. Inhibir el proteasoma reduce la proteólisis, reduciendo de ese modo tanto la pérdida de proteína muscular como la carga de nitrógeno en los ríñones o hígado. Los inhibidores del proteasoma peptídico proporcionados por el presente documento son útiles para tratar afecciones como cáncer, enfermedades infecciosas crónicas, fiebre, desuso muscular (atrofia) y denervación, lesión del nervio, ayuno, insuficiencia renal asociada con acidosis e insuficiencia hepática. (Véase, por ejemplo, Goldberg, Patente de Estados Unidos N° 5.340.736. Los procedimientos de tratamiento incluyen: reducir el índice de degradación de proteína muscular en una célula; reducir el índice de degradación de proteína intracelular; reducir el índice de degradación de proteína p53 en una célula e inhibir el crecimiento de cánceres relacionados con p53. Cada uno de estos procedimientos incluye poner en contacto una célula (in vivo o in vitro, por ejemplo, un músculo en un paciente) con una cantidad eficaz de una composición farmacéutica desvelada en el presente documento.
La fibrosis es la formación excesiva y persistente de tejido cicatricial que se produce como resultado del crecimiento hiperproliferativo de fibroblastos y está asociada con la activación de la ruta de señalización de TGF-ß. La fibrosis implica la deposición extensa de matriz extracelular y se puede producir dentro de prácticamente cualquier tejido o a través de varios tejidos diferentes. Normalmente, el nivel de proteína de señalización intracelular (Smad) que activa la transcripción de genes diana tras la estimulación de TGF-pDestá regulado por la actividad de proteasoma. Sin embargo, la degradación acelerada de los componentes de señalización de TGF-pDse ha observado en cánceres y otras afecciones hiperproliferativas. Por tanto, las composiciones de la presente invención son útiles para un procedimiento para tratar afecciones hiperproliferativas tales como retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, gloméruloesclerosis, nefropatía de IgA, cirrosis, atresia biliar, insuficiencia cardiaca congestiva, esclerodermia, fibrosis inducida por radiación y fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad vascular de colágeno, sarcoidosis, enfermedades pulmonares intersticiales y trastornos pulmonares extrínsecos). El tratamiento de víctimas de quemaduras con frecuencia se ve obstaculizado por la fibrosis, por tanto, en algunas realizaciones un inhibidor proporcionado en el presente documento se puede administrar por vía tópica o sistémica de los inhibidores para tratar quemaduras. El cierre de heridas después de cirugía con frecuencia está asociado con cicatrices desfigurantes, que se pueden evitar mediante la inhibición de fibrosis. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un procedimiento para la prevención o reducción de formación de cicatrices.
Otra proteína procesada por el proteasoma es NF-DB, un miembro de la familia de proteína Reí. La familia Reí de proteínas activadoras transcripcionales se puede dividir en dos grupos. El primer grupo requiere el procesamiento proteolítico e incluye p50 (NF-DB1 , 105 kDa) y p52 (NF-D2, 100 kDa). El segundo grupo no requiere procesamiento proteolítico e incluye p65 (RelA, Reí (c-Rel) y RelB). Tanto los homo como los heterodímeros pueden estar formados por miembros de la familia Reí; NF- ?, por ejemplo, es un heterodímero p50-p65. Después de la fosforilación y ubiquitinación de ??? y p105, las dos proteínas se degradan y procesan, respectivamente, para producir NF-?? activa que se transporta del citoplasma al núcleo. La p105 ubiquitinada también se procesa mediante proteasomas purificados (Palombella y col., Cell (1994) 78: 773-785). La NF-?? activa forma un complejo potenciador estereoespecífico con otros activadores transcripcionales y, por ejemplo, HMG l(Y), que inducen expresión selectiva de un gen particular.
NF-?? regula los genes implicados en la respuesta inmune e inflamatoria y los acontecimientos mitóticos. Por ejemplo, NF- ? es necesario para la expresión el gen ? de la cadena ligera de las inmunoglobulinas, el gen de la cadena a del receptor de la IL-2, el gen del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y una serie de genes de citoquinas que codifican, por ejemplo, IL-2, IL-6, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y el IFN-ß (Palombella y col., Cell (1994) 78:773-785). Algunas realizaciones incluyen procedimientos de afectar al nivel de expression de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFa, IFN-ß o de cualquiera de las otras proteínas mencionadas anteriormente, en el que cada procedimiento incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de una composición del inhibidor de proteasoma divulgado en el presente documento. Los complejos que incluyen p50 son mediadores rápidos de respuestas inflamatorias e inmunes agudas (Thanos, d. y Maniatis, T., Cell (1995) 80: 529-532).
NK- B también participa en la expresión de los genes de adhesión celular que codifican E-selectina, P Selectina, ICAM y VCAM-1 (Collins, T, Lab. Invest. •(1993) 68: 499-508). En algunas realizaciones, un un procedimiento para inhibir la adhesión celular (por ejemplo, la adhesión celular mediada por E-selectina, P-Selectina, ICAM o VCAM-1 ), incluyendo poner en contacto una célula con (o administrar a un paciente) una cantidad eficaz de una composición farmacéutica desvelada en el presente documento.
Las lesiones de isquemia y reperfusión dan como resultado hipoxia, una afección en la que existe una deficiencia de oxígeno que llega a los tejidos del organismo. Esta afección provoca degradación aumentada ? -?a, dando como resultado, por lo tanto, la activación de NF-??. Se ha demostrado que la gravedad de la lesión que se produce como resultado en la hipoxia se puede reducir con la administración de un inhibidor de proteasoma. Por tanto, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar una afección isquémica o lesión de reperfusión que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. Los ejemplos de tales afecciones o lesiones incluyen, aunque sin limitación, síndrome coronario agudo (placas vulnerables), enfermedad oclusiva arterial (oclusiones cardiaca, cerebral, arterial periférica y vascular), aterosclerosis (esclerosis coronaria arteriopatía coronaria), infartos, insuficiencia cardiaca, pancreatitis, hipertrofia de miocardio, estenosis y reestenosis.
NF- ? también se une específicamente al potenciador/promotor de VIH. Cuando se compara con el Nef de mac239, la proteína reguladora de VIH Nef de pbj 14 difiere en dos aminoácidos en la región que controla la unión de proteína quinasa. Se cree que la proteína quinasa señaliza la fosforilación de ???, desencadenando la degradación de kB através de la ruta de ubiquitina-proteasoma. Después de la degradación, NF-?? se libera en el núcleo, potenciando de esa manera la transcripción de VIH (Cohén, J., Science, (1995) 267:960). En el presente documento se proporciona un procedimiento para inhibir o reducir infección por VIH en un paciente y un procedimiento para disminuir el nivel de expresión génica viral, incluyendo cada procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una composición desvelada en el presente documento.
Las infecciones virales contribuyen a la patología de muchas enfermedades. Las afecciones cardíacas como la miocarditis continua y la miocardiopatía dilatada se han relacionado con el coxsackievirus B3. En un análisis comparativo de micromatriz del genoma entero de corazones de ratones infectados, las subunidades específicas del proteasoma se regularon por incremento de forma uniforme en corazones de ratones que desarrollaron miocarditis crónica (Szalay y col., Am J Pathol 168:1542-52, 2006). Algunos virus usan el sistema ubiquitina-proteasoma en la etapa de entrada del virus, en la que el virus se libera del endosoma hacia el citosol. El virus de la hepatitis de ratón (MHV) pertenece a la familia de Coronaviridae, que también incluye el síndrome respiratorio agudo grave (SDRA) por coronavirus. Yu and Lai (J Virol 79:644-648, 2005) demostraron que el tratamiento de células infectadas por el MHV con un inhibidor del proteasoma tuvo como resiultado una disminución de la replicación viral que se correlaciona con un menor título viral en comparación con el de las células no traadas. El virus de la hepatitis B humana (HBV), miembro de la familia de virus Hepadnaviridae también requiere para propagarse proteínas de la cubierta codificadas por el virus. La inhibición de la vía de degradación del proteasoma produce una reducción significativa de la cantidad de proteínas de la cubierta secretadas (Simsek y col, J Virol 79:12914-12920, 2005). Además del HBV, otros virus de la hepatitis (A, C, D y E) también pueden usar la vía de degradación de ubiquitina-proteasoma para secreción, morfogénesis y patogenia. En consecuencia, en ciertas realizaciones, se proporciona un procedimiento para tratar la infección viral, como el SDRA o las hepatitisA, B, C, D y E, que comprende poner en contacto una célula con (o administrar a un paciente) una cantidad eficaz de un compuesto desvelado en el presente documento.
La sobreproducción de citoquinas inducidas por lipopolisacárido (LPS) tales como TNFa se considera que es central a los procesos asociados con choque séptico. Adicionalmente, generalmente se acepta que la primera etapa en la activación de las células mediante LPS es la unión de LPS a receptores de membrana específicos. Las subunidades a- y ß del complejo de proteasoma 20S se han identificado como proteínas de unión a LPS, sugiriendo que la transducción de señal inducida por LPS puede ser una diana terapéutica importante en el tratamiento o prevención de sepsis (Qureshi, N. y col., J. Immun. (2003) 171 : 1515-1525). Por lo tanto, en ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento se pueden usar para la inhibición de TNF-a para prevenir y/o tratar choque séptico.
La proteolisis intracelular genera péptidos pequeños para su presentación a los linfocitos T para inducir respuestas inmunitarias medidas por el MHC de clase i. El sistema inmunitario explora células autólogas que estén infectadas por virus, hayan sufrido una transformación oncogénica. Una realización es un procedimiento para inhibir la presentación de antígeno en una célula, incluyendo exponer la célula a una composición descrita en el presente documento. Una realización adicional es un procedimiento para suprimir el sistema inmune de un paciente (por ejemplo, inhibir el rechazo de trasplante, alergia, asma), que incluye administrar al paciente una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento. Las composiciones proporcionadas en el presente documento también se pueden usar para tratar enfermedades autoinmunes tales como lupus, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias intestinales tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
Otra realización es un procedimiento para alterar el repertorio de péptidos antigénicos producidos por el proteasoma u otros Ntn con actividad multicatalítica.
Por ejemplo, si la actividad PGPH de proteasoma 20S se inhibe selectivamente, se producirá un conjunto diferente de péptidos antigénicos por el proteasoma y se presentarán en moléculas de MHC en la superficie de las células que los que se producirían y presentarían sin ninguna inhibición enzimática, o con, por ejemplo, inhibición selectiva de la actividad similar a quimiotripsina del proteasoma.
Determinados inhibidores de proteasoma bloquean tanto la degradación como el procesamiento de NF- ? ubiquitinada in vitro e in vivo. Los inhibidores de proteasoma también bloquean la degradación de ???-a y la activación de NF-KB (Palombella, y col., Cell (1994) 78:773-785; y Traenckner, y col., EMBO J. (1994) 13:5433-5441 ). En algunas realizaciones, se proporciona un procedimiento para inhibir la degradación de ???-a que incluye poner en contacto la célula con una composición descrita en el presente documento. Una realización adicional es un procedimiento para reducir el contenido celular de NF-?? en una célula, músculo, órgano o paciente, que incluye poner en contacto la célula, músculo, órgano o paciente con una composición descrita en el presente documento.
Otros factores de transcripción eucariotas que necesitan el procesamiento proteolítico incluyen el factor de transcripción general TFIIA, la proteína accesoria del virus del herpes simplex VP 16 (factor de célula huésped), la proteína del factor regulador de IFN 2 inducible por virus y la proteína de unión del elemento regulador de esteral unido a membrana 1 .
En el presente documento también se proporcionan procedimientos para influir los ciclos celulares eucariotas dependientes de ciclina, incluyendo la exposición a una célula (in vitro o in vivo) a una composición desvelada en el presente documento. Las ciclinas son proteínas implicadas en el control del ciclo celular. El proteasoma participa en la degradación de ciclinas. Los ejemplos de ciclinas incluyen ciclinas mitóticas, ciclinas G1 y ciclina B. La degradación de ciclinas posibilita a una célula salir de una fase del ciclo celular (por ejemplo, mitosís) y entrar a otra (por ejemplo, división). Se cree que todas las ciclinas están asociadas con proteína quinasa p34cdc2 o quinasas relacionadas. La señal de dirección de proteólisis se localiza en los aminoácidos 42-RAALGNISEN-50 (caja de destrucción). Existe evidencia de que la ciclina se convierte en una forma vulnerable bajo una ubiquitina ligasa o que una ligasa específica de ciclina se activa durante la mitosis (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79: 13-21 ). La inhibición del proteasoma inhibe la degradación de ciclina, y, por lo tanto, inhibe la proliferación celular, por ejemplo, en cánceres relacionados con ciclinas (Kumatori y col., proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. (1990) 87: 7071-7075). En el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa en un paciente (por ejemplo, cáncer, psoriasis, o reestenosis), que incluye administrar al paciente una cantidad eficaz de una composición desvelada en el presente documento. En el presente documento también se proporciona un procedimiento de tratar la inflamación relacionada con ciclina en un paciente, incluyendo la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento.
Realizaciones adicionales incluyen procedimientos para influir sobre la regulación dependiente de proteasoma de oncoproteínas y los procedimientos para tratar o inhibir el crecimiento del cáncer, incluyendo cada procedimiento exponer a una célula {in vivo, por ejemplo, en un sujeto o in vitro) a una composición desvelada en el presente documento, Las proteínas E6 obtenidas de HPV-16 y HPV-18 estimulan la conjugación dependiente de ATP y de ubíquitina y la degradación de p53 en lisados de reticulocitos brutos. El oncogen recesivo p53 se ha demostrado que se acumula a la temperatura no permisiva en una línea celular con una E1 termolábil mutada. Los niveles elevados de p53 pueden conducir a apoptosis. Los ejemplos de proto-oncoproteínas degradadas por el sistema de ubíquitina incluyen c-Mos, c-Fos y c-Jun. Una realización es un procedimiento para tratar apoptosis relacionada con p53, incluyendo administrar a un paciente una cantidad eficaz de una composición desvelada en el presente documento, En otra realización, Las composiciones desveladas son útiles para el tratamiento de una infección parasitaria, tal como infecciones causadas por parásitos protozoarios. El proteasoma de estos parásitos se considera que está implicado principalmente en la diferenciación celular y las actividades de replicación (Paugam y col., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Adicionalmente, se ha demostrado que las especies de entamoeba pierden la capacidad de enquistación cuando se exponen a inhibidores de proteasoma (Gonzales, y col., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec N°: 139-140). Las composiciones desveladas son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en seres humanos provocadas por un parásito protozoario seleccionado entre Plasmodium sps. (incluyendo P falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale, que provoca la malaria), Trypanosoma sps. (incluyendo T. cruzi, que provoca enfermedad de Chagas y T. brucei que provoca enfermedad del sueño africano), Leishmania sps. (que incluye L amazonesis, L. donovani, L. infantum, L mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (un protozoario que se conoce que provoca la neumonía en pacientes de SIDA y otras inmunosupresiones), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens y Giardia lamblia. En determinadas realizaciones, las composiciones desveladas son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en animales y ganado provocadas por un parásito protozoario seleccionado entre Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona y Neurospora crassa. Otros compuestos útiles como inhibidores de proteasoma en el tratamiento de enfermedades parasitarias se describen en el documento WO 98/10779, que s eincorpora en el presente documento en su totalidad.
En ciertas realizaciones, las composiciones desveladas inhiben la actividad del proteasoma irreversiblemente en un parásito. Tal inhibición irreversible ha demostrado inducir la interrupción de la actividad enzimática sin recuperación en glóbulos rojos y glóbulos blancos. En algunas de estas realizaciones, la semivida larga de las células sanguíneas puede proporcionar protección prolongada con respecto a la terapia frente a exposiciones recurrentes a parásitos. En algunas de estas realizaciones, la semivida larga de las células sanguíneas puede proporcionar protección prolongada con respecto a la quimioprofilaxis frente a infección futura.
Los procariotas tienen lo que es equivalente a la partícula de proteasoma 20s. No obstante, la composición de la subunidad de la partícula 20s de procariotas es más simple que la de los eucariotas, tiene la capacidad de hidrolizar enlaces peptídicos de un modo similar. Por ejemplo, el ataque nucleofílico sobre el enlace peptídico se produce a través del residuo de treonina en el extremo N de las subunidades ß. En algunas realizaciones se proporciona un procedimiento para tratamiento de las infeccones procarioticas, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de una composición inhibidora del proteasona divulgada en el presente documento. Las infecciones procarioticas pueden incluir enfermedades producidas por micobacaterias (como tuberculosis, lepra o úlcera de Buruli) o arqueobacterias.
También se ha demostrado que los inhibidores que se unen al proteasoma 20S estimulan la formación de hueso en cultivos de órganos óseos. Adicionalmente, cuando tales inhibidores se han administrado sistémicamente a ratones, determinados inhibidores de proteasoma aumentaron los índices de volumen óseo y de formación ósea por encima del 70% (Garrett, I. R y col., J. Clin. Invest. (2003) 11 1 : 1771-1782), sugiriendo de ese modo que la maquinaria ubiqutina-proteasoma regula la diferenciación de osteoblastos y la formación ósea. Por lo tanto, las composiciones desveladas pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con pérdida ósea, tales como osteoporosis.
En el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o afección seleccionada de cáncer, enfermedad autoinmunitaria, afección relacionada con injerto o transplante, enfermedad neurodegenerativa, afección asociada con fibrosis, afecciones relacionadas con isquemia, infecciones (virales, parasitarias o procarióticas) y enfermedades asociadas con la pérdida de hueso, que comprende administrar un inhibidor del proteasoma como se proporciona en el presente documento. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (5).
El tejido óseo es una fuente excelente de factores que tienen la capacidad de estimular las células óseas. Por tanto, los extractos de tejido óseo bovino contienen no sólo proteínas estructurales que son responsables de mantener la integridad estructural del hueso, sino también factores de crecimiento óseo biológicamente activos que pueden estimular a las células óseas a proliferar. Entre estos últimos factores existe una familia de proteínas descrita recientemente denominadas proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Todos estos factores de crecimiento tienen efectos sobre otros tipos de células, así como sobre las células óseas, incluyendo Hardy, M. H., y col., Trans Genet (1992) 8: 55-61 describen evidencias de que las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) se expresan de forma diferencial en folículos pilosos durante el desarrollo. Harris, S. E., y col., J Bone Miner Res (1994) 9: 855-863 describen los efectos de TGF-DDsobre la expresión de BMP-2 y otras sustancias en células óseas. La expresión de BMP-2 en folículos maduros también ocurre durante la maduración y después del periodo de proliferación celular (Hardy, y col. 1992, mencionadoanteriormente). Por tante, los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden ser útiles para la estimulación del crecimiento de folículos pilosos.
Finalmente, las composiciones desveladas también son útiles como agentes de diagnóstico (por ejemplo, en kits de diagnóstico o para uso en laboratorios clínicos) para seleccionar proteínas (por ejemplo, enzimas, factores de transcripción) procesadas por las Ntn hidrolasas, incluyendo el proteasoma. Las composiciones desveladas también son útiles como reactivos de investigación para unirse específicamente a la subunidad X/ B1 o cadena aDe inhibir las actividades proteolíticas asociadas con la misma. Por ejemplo, se puede determinar la actividad de (y los inhibidores específicos de) otras subunidades del proteasoma.
La mayoría de las proteínas celulares están sujetas a procedimientos proteolíticos durante la maduración o activación. Los inhibidores enzimáticos desvelados en el presente documento se pueden usar para determinar si un proceso o producción celular, del desarrollo o fisiológico está regulado por la actividad proteolítica de una Ntn hidrolasa particular. Un procedimiento de este tipo incluye obtener un organismo, una preparación de células intactas o un extracto celular; exponer el organismo, la preparación celular o el extracto de células a una composición desvelada en el presente documento; exponer el organismo, la preparación celular o el extracto celular expuesto al compuesto a una señal y supervisar el procedimiento o resultado. La selectividad elevada de los compuestos desvelados en el presente supervisar el procedimiento o resultado. La selectividad elevada de los compuestos desvelados en el presente documento permite la eliminación rápida y precisa o la implicación de la Ntn (por ejemplo, el proteasoma 20S) en un proceso celular, de desarrollo o fisiológico dado.
Administración Las composiciones preparadas como se ha descrito en el presente documento se pueden administrar de diversas formas, dependiendo del trastorno que se tiene que tratar y de la edad, condición y peso corporal del paciente, como se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, cuando las composiciones se tienen que administrar por vía oral, las mismas se pueden formular como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral, las mismas se pueden formular como inyecciones (intravenosa, intramuscular o subcutánea), preparaciones de infusión de goteo o supositorios. Para aplicación mediante la vía de la membrana mucosa oftálmica, las mismas se pueden formular como colirios o ungüentos oculares. Estas formulaciones se pueden preparar mediante medios convencionales junto con los procedimientos descritos en el presente documento y, si se desea, el ingrediente activo se puede mezclar con cualquier aditivo convencional o excipiente, tal como un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un correctivo, un agente solubilizante, una ayuda de suspensión, un agente emulsificante o un agente de revestimiento adicionalmente a una ciclodextrina y a un tampón. Aunque la dosis variará dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, la naturaleza y gravedad del trastorno que se tiene que tratar o prevenir, la vía de administración y la forma del fármaco, en general, una dosis diaria de 0,01 a 2000 mg del compuesto se recomienda para un paciente humano adulto y ésta se puede administrar en una dosis única o en dosis divididas. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma de dosificación única generalmente será esa cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, las composiciones pretendidas para uso parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa o subcutánea) incluyen una ciclodextrina sustituida. Las composiciones administradas a través de otras vías, particularmente la vía oral, incluyen una ciclodextrina sustituida o no sustituida El tiempo de administración exacto y/o la cantidad de la composición que producirá los resultados más eficaces en función de la eficacia del tratamiento de un paciente dado dependerá de la actividad, farmacocinética y biodisponibilidad de un compuesto particular, la condición fisiológica del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo y fase de la enfermedad, condición física general, respuesta a una dosis dada y tipo de medicación), vía de administración, etc. Sin embargo, las directrices anteriores se pueden usar como la base para ajustar el tratamiento con más precisión, por ejemplo, determinar el tiempo y/o la cantidad óptimos de administración, lo cual necesitará no más que experimentación de rutina que consiste en supervisar al paciente y ajustar la dosis y/o el tiempo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivos u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación líquido o sólido. Cada vehículo tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1 ) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y ß-ciclodextrina sustituida o no sustituida; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja;(10) glicoles, tales como propilenglicol; (11 ) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógeno; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21 ) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son no pirógenas, es decir, no inducen elevaciones de temperatura significativas cuando se administran a un paciente.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición ácidas inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas del inhibidor o los inhibidores. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final del inhibidor o inhibidores o sometiendo a reacción por separado un inhibidor o inhibidores purificados en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de ese modo. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y sales de aminoácido y similares. (Véase, por ejemplo, Berge y col. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19.) En algunas realizaciones, los inhibidores del proteasoma peptídico proporcionados en el presente documento pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. En estos casos, La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de un inhibidor(s). Asimismo, estas sales se pueden preparar in situ sales de adición básicas durante el aislamiento y la purificación de los inhibidores (I) o, por separado, haciendo reaccionar los inhibidores purificados en su forma de ácido libre con con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Sales de metales alcalinos o alcalino tórreos representativas incluyen sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperacina y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., supra).
Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1 ) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tal como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, obleas, sobres, pildoras, comprimidos, pastillas (usando una base aromatizada, tal como sacarosa o goma arábiga o de tragacanto), polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como colutorios y similares, en las que cada uno contiene una cantidad predeterminada de un inhibidor(es) como ingrediente activo. Una composición también puede administrarse en forma de un bolo, elíxir o pasta.
En las formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, pastillas, grageas, polvos, granulos y similares), los principios activos se mezclan con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1 ) cargas o expansores, tales como almidones, ciclodextrinas, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silicio; (2) algutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y cabronato sódico; (5) agentes retardantes de la solución, tal como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolón y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismo; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las composiciones farmacéuticas pueden también comprender agentes tampón. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las pastillas comprimidas se pueden preparar usando un aglutinante (p. ej., gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (p. ej., glicolato almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica), agentes de superficie activa o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del inhibidor(s) en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invenció, tales como pastillas, cápsulas, pildoras y gránulos, pueden, opcionalmente, rasurarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usar. Estas composiciones pueden también contener, opcionalmente, agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen los principios activos solos o, preferentemente, en una porción determinada del tracto gastrointestinal, opcionalmente de un modo retardado. Ejemplos de incluir composiciones que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también pueden estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyente inerte de uso habitual en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular aceites de algodón, aceite de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol,, alcohol de tetrahidrofurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los inhibidor(s) activos, puede contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar como supositorio, que se puede preparar mezclando los principios activos con uno o másinhibidor(es) con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y libera el agente activo.
Las formulaciones que son adecuadas para administración vaginal incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen dichos vehículos como los conocidos en la técnica que son adecuados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un inhibidor(s) incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo se pueden mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que se requiera.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del inhibidores), excipientes, tales como grasas animales y vegetales, grasas, aceites, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de un inhibidor(es), excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano.
Un inhibidor del proteasoma se puede administrar mediante aerosol. Esto se consigue preparando un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contengan la composición. Se podría usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarbono). En algunas realizaciones, los nebulizadores sónicos se prefieren debido a que los mismos minimizan la exposición del agente a la rotura, lo cual podría dar como resultado la degradación del compuesto.
Normalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una solución acuosa o suspensión del agente junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizantes varían con los requerimientos de la composición particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, ésteres de sorbitán, lecitina, Cremóforos), co-d ¡solventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcares. Los aerosols generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar liberación controlada de un inhibidores) en el cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispersando el agente en el medio adecuado. Los potenciadotes de la absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del inhibidor(es) en la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el del inhibidores) en una matriz o gel polimérico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más inhibidores del proteasoma peptídicos, en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles u otras formas sólicas que se pueden reconstituir en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de usar, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos, que convierten a la formulación en isotónica con la sangre del receptor al que está destinada o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen agua para inyección (p. ej., agua estéril para inyección), etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), tampones (ta, como tampón citrato) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas normalmente incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye tampones, agua estéril para inyección, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. En algunas realizaciones, un vehículo farmacéuticamente aceptable es un tampón (p. ej., tampón citrato). En algunas realizaciones, un vehículo farmacéuticamente aceptable es agua estéril para inyección. En realizaciones, un vehículo farmacéuticamente aceptable comprende ácido cítrico.
Estas composiciones pueden también contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes de ajuste de la tonocidad, tales como azúcares y similares, en las composiciones. Además, una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede efectuar mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y/o gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, la absorción retardada de un fármaco administrado parenteralmente se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas depto inyectables se fabrican formando matrices en microcapsulares del inhibidores) en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción entre el fármaco y el polímero, y la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones depot inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejido corporal.
Las preparaciones de agentes se pueden proporcionar por vía oral, por vía parenteral, por vía tópica o por vía rectal. Las mismas, por supuesto, se proporcionan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, las mismas se administran en forma de comprimidos o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción ocular, ungüento, supositorio, infusión; por vía tópica mediante loción o ungüento y por vía rectal mediante supositorios. En algunas realizaciones, la administración es oral.
Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en el presente documento, significan modos de administración distintos a la administración enteral y tópica, normalmente mediante inyección, e incluye, sin limitaciones, la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal y la infusión.
Las frases "administración sistémica" o "administrado por vía sistémica", "administración periférica" y "administrado por vía periférica", como se usa en el presente documento, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material de forma distinta a directamente en el sistema nervioso central, de modo que entra en el sistema del paciente y, por tanto, está sujeto al metabolismo y a otros procesos similares, por ejemplo administración subcutánea.
Los inhibidores del protrasoma peptídicos descritos en el presente documento se puede administrar a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier vía adecuada de administración, incluyendo por vía oral, por vía nasal, como mediante, por ejemplo, una pulverización, por vía rectal, por vía intravaginal, por vía parenteral, por vía ¡ntracisternal y por vía tópica, como por medio de polvos, ungüentos o gotas, incluyendo por vía bucal y por vía sublingual.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, el inhibidor, que se puede usar en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que es eficaz para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente concreto, composición y modo de administración sin que sea tóxico para el paciente.
La concentración de un compuesto desvelado en una mezcla farmacéuticamente aceptable variará dependiendo de varios factores, incluyendo la dosis del compuesto que se tiene que administrar, las características farmacocinéticas del compuesto o los compuestos empleados y la vía de administración. En general, las composiciones de la presente invención se pueden proporcionar en solución acuosa que contiene aproximadamente del 0,1-10% p/v de un compuesto desvelado en el presente documento, entre otras sustancias, para administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, proporcionados en 1-4 dosis divididas. Cada dosis dividida puede contener el mismo compuesto o compuestos diferentes de la invención. La dosis será una cantidad eficaz dependiendo de varios factores que incluyen la salud general de un paciente y la formulación y la vía de administración del compuesto o los compuestos seleccionados.
En otra realización, la composición farmacéutica es una solución oral o una solución parenteral. Otra realización es una preparación liofilizada que se puede reconstituir antes de la administración. Como un sólido, esta formulación puede incluir también comprimidos, cápsulas o polvos.
En el presente documento también se proporciona una terapia conjunta en la que se administran uno o más agentes terapéuticos diferentes con la composición de inhibidor del proteasoma peptídico. Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
En determinadas realizaciones, una composición de la invención se administra de forma conjunta con uno o más inhibidores de proteasoma diferentes.
En determinadas realizaciones, una composición se administra de forma conjunta con un quimioterapéutico. Los quimioterapéuticos adecuados pueden incluir, productos naturales tales como alcaloides de vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente L-asparagina y priva las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretaminas, ciclosfosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquil sulfonatos (busulfán), nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina ((fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina); inhibidores de aromatasa (anastrozol, exemestano y letrozol); y complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiúrea, mitotano, aminoglutetimida; inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) (tricostatina, butirato de sodio, apicidan, ácido hidroxámico suberoil anilida); hormonas (es decir, estrógeno) y agonistas de hormonas tales como agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (goserelina, leuprolide y triptorelina). Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina o cualquier análogo o variante derivada de los anteriores.
En determinadas realizaciones, una composición de la invención se puede administrar en conjunto con una citoquina. Las citoquinas incluyen, pero sin limitación, Interferón- ? -a y -ß, Interleuquinas 1-8, 10 y 12, factor Estimulante de Colonias de Monocitos y Granulocitos (GM-CSF), TNF TNF-a y TGF-ß.
In certain embodiments, a pharmaceutical composition provided herein is conjointly administered with a steroid. Suitable steroids may include, but are not limited to, 21-acetoxypregnenolone, alclometasone, algestone, amcinonide, beclomethasone, betamethasone, budesonide, chloroprednisone, clobetasol, clocortolone, cloprednol, corticosterone, cortisone, cortivazol, deflazacort, desonide, desoximetasone, dexamethasone, diflorasone, diflucortolone, difuprednate, enoxolone, fluazacort, flucloronide, flumethasone, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocortin butyl, fluocortolone, fluorometholone, fluperolone acétate, fluprednidene acétate, fluprednisolone, flurandrenolide, fluticasone propionate, formocortal, halcinonide, halobetasol propionate, halometasone, hydrocortisone, loteprednol etabonate, mazipredone, medrysone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone furoate, paramethasone, prednicarbate, prednisolone, prednisolone 25-diethylaminoacetate, prednisolone sodium phosphate, prednisone, prednival, prednylidene, rimexolone, tixocortol, triamcinolone, triamcinolone acetonide, triamcinolone benetonide, triamcinolone hexacetonide, and salts and/or derivatives thereof.
En determinadas realizaciones, una composición de la invención se puede administrar de forma conjunta con un esteroide. Los esteroides adecuados pueden incluir, aunque sin limitación, 21-aceoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, butil fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, tabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, prednisolona fosfato de sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonidA triamcinolona, benetonida triamcinolona, hexacetonida triamcinolona y sales y/o derivados de los mismos.
Ejemplos Ejemplo 1. Preparación de una suspensión de principio activo carfilzomib (CFZ-API) en sulfobutiléter beta-ciclodextrina (SBECD) Este ejemplo describe la preparación de una suspensión de CFZ-API en SBECD en un tamaño de lote de 400 I. Los tamaños de lote más pequeños se realizaron en proporciones equivalentes de los constituyentes, como a 290 I, 90 I y 1-3 I de tamaño de lote.
En un tanque con camisa enfriado de acero inoxidable de 525 I controlado a 2 °C-8 °C se preparó una suspensión de 2.0 kg de carfilzomib-API (CFZ-API), 246 kg de agua para inyección (WFI) y 100 kg de sulfobutiléter beta-ciclodextrina (SBECD. Específicamente, en el tanque con camisa enfriado de acero inoxidable de 525 I controlado a 2 °C-8 °C se disolvieron 100 kg de SBECD en 246 kg de WFI. Después se preparó la suspensión de Carfilzomib usando 2,0 kg de CFZ-API. La mezcla se realizó usando un mezclador con propulsor para mantener la suspensión de los sólidos de CFZ-API y disolver la SBECD. En el mismo vaso se usó un mezclador de alta cizalladura con estator-rotor de estilo sonda (homogeneizador) además del propulsor de baja cizalladura. El mezclador de alta cizalladura se operó durante aproximadamente 1 hora, lo que dio una suspensión uniforme y reducción del tamaño de partícula para todas las partículas principales más grandes o aglomeraciones de API. Una vez obtenida la suspensión se añadieron 1 ,96 kg de ácido cítrico y una solución acuosa al 16 %. Después se disminuyó el pH de la solución induciendo solubilización parcial del CFZ-API, seguido de la formación de complejos debido a la presencia de SBECD. La mezcla continuó durante otras 24 horas con el propulsor y el mezclador de alta cizalladura y se obtuvo una concentración disuelta de CFZ-API superior a 5,1 mg/ml. La suspensión que contenía más de 5,1 mg/ml del complejo CFZ-API disuelto se filtró con un filtro de aclaración de 0,45 micrómetros, después se diluyó con precisión hasta una concentración disuelta de 5,0 mg/ml y se ajustó el pH con una solución 1 N de hidróxido sódico para alcanzar un pH 3,5. La solución se esterilizó mediante filtración con dos filtros de esterilización de 0,2 micrómetros secuenciales, después se cargó en viales de 12,36 m cada uno, que contenían 61 ,8 mg por vial de CFZ-API. Los viales se taparon parcialmente y se cargaron en un liofilizador y se liofilizaron en 103 horas usando una temperatura de congelación de -45 °C, temperatura de secado primario de -15 °C y de secado secundario de + 30 °C- Los viales liofilizados se taparon del todo y se cerraron, después se almacenaron a la temperatura de estabilidad del producto de 2 °C - 8 °C durante hasta dos años antes de usar. Cuando se usó, el vial se reconstituyó con agua estéril para inyección, para dar una solución reconstituida de 2 mg/ml para inyectar, con un pH de 3,5 y una tonicidad aceptable para inyectar directamente en los pacientes. Como alternativa, la solución reconstituida se diluyó más en una bolsa intravenosa para dilución adicional e infusión sin inducir precipitación.
Como se muestra en la Figura 1 , el proceso de formación de complejos con la pasta tiene como resultado un incremento de la solubilización de CFZ-API en el tiempo (más de 5 miligramos por mililitro, que es considerablemente más alta que la solubilidad acuosa intrínseca de CFZ-API, que es inferior a 10 microgramos por mililitro). Además, el proceso es menos dependiente de las propiedades fisicoquímicas de CFZ-API (p. ej. el tamaño de partícula, el área de superficie, el grado de aglomeración, la forma polimórfica etc.). Al contrario que la mayoría de las producciones o ensayos farmacéuticos, la tasa de disolución (o tasa de solubilización) en este proceso es independiente del tamaño de partícula del API (véase, por ejemplo, la Figura 2), ya que el proceso libera una extensión de solubilización equivalente durante el periodo de tiempo de 24 horas para que se produzcan los complejos, con independencia de si el API tenía inicialmente un tamaño de partícula medio grande o pequeño (21 ,1 micrómetros y 7,5 micrómetros, respectivamente). Además, se determinó que en el proceso descrito anteriormente, las concentraciones mayores de SBECD aumentaban la solubilidad de CFZ-API (véase la Figura 3). Por último, se ha observado que la solubilidad de los complejos CFZ/SBECD era eficazmente independiente de la temperatura de procesamiento o almacenamiento (véase, por ejemplo, la Figura 4, en la que la extensión solubilizada se muestra como una función de la concentración de SBECD a ph. 3,5 para dos temperaturas de 5 °C y 25 °C sin mostrar diferencias evidentes). Por tanto, se prefieren temperaturas de procesamiento menores (2 °C -8 °C) para minimizar el potencial de cualquier reacción de degradación inducida térmicamente que se pueda producir. En otros procesos, con mayor frecuencia se necesitan temperaturas mayores para incrementar la solubilidad, no obstante, en este proceso, se consigue mayor solubilidad aumentando la concentración de ciclodextrina y/o el pH en lugar de aumentando la temperatura, lo que permite minimiza en este proceso los degradantes térmicos.
Ejemplo 2. Efecto del ion cloruro sobre la estabilidad de Caríilzomib Se realizó un diseño estadístico multivariado de los experimentos para evaluar los factores que controlan el nivel del producto de degradación clorohidrina como función de los parámetros de procesamiento y el tiempo de almacenamiento durante seis meses. La formación de complejos se realizó en la proporción y parámetros dados en el Ejemplo 1 , con las modificaciones siguientes: (i) el proceso de formación de complejos se realizó a un tamaño de lote de 2 I; (ii), el pH final de la solución antes de cargar el vial se varió por motivos experimentales de 3,0 a 4,0; (iii) se introdujo cloruro sódico en la SBECD en algunos experimentos para crear una condición de niveles altos de cloruro sódico; (iv) el contenido en agua del producto final liofilizado en viales tapados se 'produjo en condiciones de niveles altos y bajos de cloruro sódico mediante terminación prematura y tapado de los viales para crear una condición de contenido en agua residual más alto.
Materiales Tabla 2. Materiales Fabricante Artículo Cambridge Major Sustancia farmacológica Carfilzomib Laboratories Procedimientos.
Procedimiento de formación de complejos La solución de carfilzomib en complejos para solución a granel para inyección pre-liofilización incluyó 5 mg/ml de carfilzomib, 250 mg/ml de Captisol® (SBECD) y 4,86 mg/ml de ácido cítrico, el pH se ajustó con hidróxido sódico acuoso. La mezcla de las soluciones a granel para liofilización siguió el procedimiento detallado en el ejemplo 1 con las siguientes manipulaciones para crear soluciones con diferentes características específicas: 1. Se ajustó el pH a 3,0 y 4,0 2. Se introdujo cloruro sódico en el Captisol® para crear una condición de "alto contenido de cloruro" Captisol® fabricado por Cydex, sucursal de Ligand, tiene una gama de análisis de productos estándar para cloruro sódico de 0,05% a 0,2% (p/v). Un lote de Captisol® estaba disponible para experimentación, que tenía un contenido en cloruro bajo de solo 0,05 % (p/v) como cloruro sódico. Por lote se requirieron 400 g de este Captisol® para realizar el proceso a una escala de 2 I del procesamiento de formación de complejos (en las mismas proporciones y parámetros generales que el Ejemplo 1 ). Para crear la condición de "alto contenido de cloruro" se añadieron 0,6 g de NaCI a 399,4 g de Captisol®, que, por tanto, imitó lo que contendría un lote de Captisol® con 0,2 % de cloruro.
Liofilización: Con el fin de generar dos (2) condiciones del contenido en humedad en los viales liofilizados finales se liofilizaron dos (2) conjuntos de 61 ,8 mg/vial (de CFZ-API). El primer ciclo generó el conjunto de la muestra "seca" de los viales que contenían aproximadamente 0,6 % de agua residual según los parámetros de liofilización del Ejemplo 1. Para el segundo conjunto de muestras, la liofilización se finalizó y los viales se taparon antes en la fase de secado secundaria para generar los viales de la condición "húmeda", con un contenido de humedad residual de 2,4 % de agua por vial inicialmente.
Como control se preparó un (1 ) lote de placebo que contenía 250 mg/ml de Captisol® y 4,86 mg/ml de ácido cítrico, con el pH ajustado a 3,5 con NaOH.
Ensayos analíticos: La solución a granel de carfilzomib en complejos se analizó durante la fabricación mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) para cuantificar con precisión la concentración de la sustancia farmacológica carfilzomib disuelto y en complejos. Después, se añadió agua para diluir con precisión la solución a granel en complejos Tras esta etapa de dilución se usó de nuevo HPLC para garantizar la consecución de una concentración diana de 5,0 mg/ml. Las muestras de las tres (3) soluciones a granel finales se analizaron para determinar la potencia y ensayos de confirmación de la pureza mediante HPLC. Las muestras para estabilidad se analizaron tras seis meses de almacenamiento a 5 °C y 25 °C mediante HPLC para determinar la potencia y la pureza. Se usó el método colorimetrico de KarI Fischer para determinar el contenido en agua en el producto farmacológico liofilizado.
Tratamiento de datos: Se usó Stat-Ease DX7 para analizar los resultados.
Resultados.
Los resultados de la formación de un producto de degradación clorhidrina (CDP) a 6 meses para 5 °C y 25 °C se resumen en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3. Resultados para la formación de CDP tras 6 meses a 5 °C y 25 °C Los análisis ANOVA (Tablas 4 y 5) para CDP muestran que el contenido en es el factor principal en la formación de CDP. Un contenido mayor en cloruro conduce a mayores niveles de CDP. Incluso al contenido bajo de cloruro (0,05 % (p/v)), se sigue observando formación de clorohidrina, pero a una concentración aceptablemente baja frente a 0,2 % de cloruro. Además, el producto farmacológico que contiene niveles bajos de iones cloruro mostró una formación inaceptable de producto clorohidrina a 25 °C tras 6 meses de almacenamiento. La Figura 5 ilustra la relación entre CDP y la interacción de dos factores del contenido en agua y cloruro. La línea superior es el contenido alto en cloruro y la línea inferior es el contenido bajo en cloruro. El eje x representa el contenido en agua, con 0,7 % a la izquierda y 2 % a la derecha. A niveles de cloruro mayores aumentan los niveles de producción de CDP. Este incremento es más uniforme y evidente en condiciones de contenido en agua más altos, como se puede ver por la pendiente de la curva superior. A niveles bajos de cloruro, hay una pequeña diferencia entre las condiciones de contenido en agua alto o bajo.
Tabla 4. Análisis ANOVA- CDP (RRT 0,86) a 6 meses, 5 °C Respuesta 1 CDP (RRT0.87) PA 6M 5C ANOVA para un modelo factorial seleccionado Tabla de análisis de la varianza [suma parcial de los cuadrados - Tipo III] Suma de Media Valor valor p Fuente cuadrados df cuadrados F Prob > F Modelo 0,028 1 0,028 6,88 0,0394 significativo C-Cont. cloruro 0,028 1 0,028 6,88 0..0394 Tabla 5. ANOVA - CDP (RRT 0.86) a 6 Meses, 25°C Respuesta 1 CDP (RRT0.87) PA 6M 25C ANOVA para un modelo factorial seleccionado Tabla de análisis de la varianza [suma parcial de los cuadrados · Tipo III] Suma de Media Valor valor p Fuente cuadrados df cuadrados F Prob > F Modelo 4,81 3 1 ,60 14,42 0,0130 B-Con, aguat 2,05 1 2,05 78,43 0,0127 C-Cont, cloruro 2,05 1 2,05 18,43 0,0127 BC 0,71 1 0,71 6,42 0,0644 Ejemplo 3: Efecto de los ácidos clorhídrico y cítrico sobre el producto de degradación clorhidrinas Se realizó un estudio para determinar el impacto del uso de ácido clorhídrico en el proceso de formación de complejos comparando los niveles de impureza del producto de degradación CDP en el tiempo de almacenamiento con el lote producido sin HCI y almacenado durante el mismo periodo de tiempo. Durante la producción, el pH de todos los lotes se ajustó al final del proceso a 3,5 usando hidróxido sódico.
Como se presenta en la Tabla 6, los lotes producidos con la adición de HCI (2, 3, y 4) mostraron una clara formación del producto de degradación clorhidrina (CDP) durante el tiempo de almacenamiento, mientras que a la temperatura de almacenamiento recomendada 5 °C, el CDP estaba en gran parte por debajo del límite de indicación de la HPLC (0,1 %) o no se detectó en los lotes 1 y 5 (en los que no se usó HCI). Claramente, más contenido en cloruro procedente del HCL como ácido para iniciar la formación de complejos tuvo como resultado más formación de CDP (y niveles inaceptables del mismo). Por tanto, el uso del ácido cítrico, ácido más débil, solo para iniciar la formación de complejos en SBECD minimizó la formación de CDP.
Tabla 6. Resultados para la formación de CDP (% ÁREA) a 5 °C y 25 °C Ejemplo 4.
La solubilidad de carfilzomib como función de la concentración se SBECD ciclodextrina se determinó en soluciones acuosas que contenían ácido cítrico 30 mM), a pH 1 ,5 y pH 3,5, y a temperaturas que incluyen 5°C y 25°C. El perfil de solubilidad se muestra en la Figura 6. No se observaron diferencias significativas en la solubilidad entre las temperaturas alta y baja analizadas. Los experimentos en condiciones ácidas por debajo de los valores de pH objetivo y se titularon a un pH de 1 ,5 y 3,5 usando solución de hidróxido sódico acuoso. Las mediciones de la concentración solubilizada fueron las de las muestras analizadas tras 24 horas de tiempo para equilibrar.
OTRAS REALIZACIONES Debe entenderse que aunque la divulgación se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, con la anterior descripción se pretende ilustrar, y no limitar, el alcance de la divulgación, que está definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones entran dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (55)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, en el que el procedimiento comprende: (i) proporcionar una primera combinación que comprende: (a) un compuesto: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una o más ciclodextrinas ("CD"); Y (c) agua; en el que la una primera combinación es heterogénea y el compuesto o sal tiene una solubilidad baja en la primera combinación; y (ii) poner en contacto la primera combinación con un ácido para formar una segunda combinación, en la que el compuesto es más soluble en la segunda combinación que en la primera combinación.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la primera combinación carece sustancialmente de disolvente orgánico.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la primera combinación carece sustancialmente de tampón.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la segunda combinación comprende un complejo del compuesto y la una o más ciclodextrinas.
5. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que e ácido se añade en forma de una solución acuosa.
6. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que al menos una de la una o más ciclodextrinas es HPBCD o SBECD.
7. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que al menos una de la una o más ciclodextrinas es una ciclodextrina con niveles bajos de cloruro.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la ciclodextrina con niveles bajos de cloruro es una SBECD con niveles bajos de cloruro.
9. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la proporción molar de iones cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,32.
10. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que proporcionar una primera combinación (etapa (i)) comprende añadir el compuesto a una solución de la una o más ciclodextrinas y el agua.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el compuesto es un sólido cristalino.
12. El procedimiento de la reivindicación 11 , en el que la forma cristalina del compuesto tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende de 2 a 8 picos característicos expresados en grados 2T a 6,10, 9,32, 10,10, 12,14, 13,94, 18,44, 20,38^ 23,30.
13. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el procedimiento comprende además mezclar la primera combinación antes de poner en contacto la primera combinación con un ácido.
14. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que (i) y (ii) se realizan ambas en un único vaso.
15. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el procedimiento comprende además mezclar la segunda combinación durante un tiempo suficiente para conseguir una tercera combinación homogénea.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la concentración disuelta y en complejo del compuesto en la tercera combinación es de 1 mg/ml a 20 mg/ml.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la concentración disuelta y en complejo del compuesto en la tercera combinación es de 4 a 8 mg/ml.
18. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el pH de la tercera combinación es de 2 a 4.
19. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el procedimiento comprende además la tercera combinación.
20. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el procedimiento comprende además liofilizar la tercera combinación para proporcionar un liofilizado.
21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que el procedimiento comprende además mezclar el liofilizado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. El procedimiento de la reivindicación 21 , en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende agua estéril para inyectables.
23. El procedimiento de la reivindicación 22, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende además ácido cítrico.
24. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1.
25. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7.
26. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9.
27. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15.
28. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20.
29. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21.
30. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, en el que el procedimiento comprende: (i) proporcionar una primera combinación que comprende: (a) un compuesto: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) SBECD; y (c) agua para inyectables; en el que la una primera combinación es heterogénea y el compuesto o sal tiene una solubilidad baja en la primera combinación; y (ii) poner en contacto la primera combinación con una solución acuosa de ácido cítrico para formar una segunda combinación, en la que el compuesto es más soluble en la segunda combinación que en la primera combinación.
31. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que la primera combinación carece sustancialmente de disolvente orgánico.
32. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que la primera combinación carece sustancialmente de tampón.
33. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que la segunda combinación comprende un complejo del compuesto y SBECD.
34. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que SBECD es SBECD con bajos niveles de cloruro.
35. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que la proporción molar de iones cloruro y el compuesto en la primera combinación no es superior a 0,32.
36. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que proporcionar una primera combinación (etapa (i)) comprende añadir el compuesto a una solución de la una o más ciclodextrinas y el agua.
37. El procedimiento de la reivindicación 36, en el que el compuesto es un sólido cristalino.
38. El procedimiento de la reivindicación 37, en el que la forma cristalina del compuesto tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende de 2 a 8 picos característicos expresados en grados 2T a 6,10, 9,32, 10,10, 12,14, 13,94, 18,44, 20,38, y 23,30.
39. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que el procedimiento comprende además mezclar la primera combinación antes de poner en contacto la primera combinación con un ácido.
40. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que (i) y (ii) se realizan ambas en un único vaso.
41. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que el procedimiento comprende además mezclar la segunda combinación durante un tiempo suficiente para conseguir una tercera combinación homogénea.
42. El procedimiento de la reivindicación 41 , en el que la concentración disuelta y en complejo del compuesto en la tercera combinación es de 1 mg/ml a 20 mg/ml.
43. El procedimiento de la reivindicación 42, en el que la concentración disuelta y en complejo del compuesto en la tercera combinación es de 4 a 8 mg/ml.
44. El procedimiento de la reivindicación 41 , en el que el pH de la tercera combinación es de 2 a 4.
45. El procedimiento de la reivindicación 41 , en el que el procedimiento comprende además la tercera combinación.
46. El procedimiento de la reivindicación 41 , en el que el procedimiento comprende además liofilizar la tercera combinación para proporcionar un liofilizado.
47. El procedimiento de la reivindicación 46, en el que el procedimiento comprende además mezclar el liofilizado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
48. El procedimiento de la reivindicación 47, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende agua estéril para inyectables.
49. El procedimiento de la reivindicación 48, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende además ácido cítrico.
50. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30.
51. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 34.
52. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 35.
53. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 41.
54. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 46.
55. Una composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47.
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