CN102942582A - 一种恩替卡韦关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种恩替卡韦关键中间体的制备方法，本方法制备恩替卡韦关键中间体合成路线简单，操作方便，各材料来源广，廉价易得，生产成本低。本发明制备的恩韦替卡关键中间体收率高，产品质量好，极具市场开发前景。
Description
技术领域
本发明属于化药合成领域，具体涉及一种恩替卡韦关键中间体的制备方法。
背景技术
恩替卡韦是目前最有效的抗乙型肝炎化学新药，国际国内市场庞大。目前国内外报导合成恩替卡韦的相关文献很少，且大都为专利报导。早期报导的各种合成工艺方法普遍存在原料不易得到、成本高、得率低、反应复杂等缺陷，多不利于大规模的生产。而且由于该药物存在三个手性中心，合成难度大、周期长，恩替卡韦的专利期即将到期，因而探索一条低成本、高产率、适宜大规模工业生产的合成路线，成为目前研究的热点。
目前国内外恩替卡韦的合成路线主要有：
路线一：见图1 路线一合成路线。
该路线碳环部分通过自由基环化合成，如图1所示，以中间体1为起始原料，经过10步反应得到碳环部分的关键结构11，整个反应过程涉及到先开环再关环的过程，关环过程还涉及到手性构型的生成，特别是由中间体9反应得到中间体10，反应使用的催化剂价格贵，而且需要国外进口，而且反应的难度比较大，产物光学纯度非常低。而且起始原料不是常用的中间体，价格比较贵，自己合成需要花费大量的时间和费用。并且该路线整个路线步骤繁多，导致总产率非常低，基本不具备工业化生产条件。对于整个反应路线，缺陷非常明显，具体表现在:
(1)反应步骤太长，导致总产率低。
(2)反应中使用的多种催化剂不是常规试剂，购买困难，成本高，导致总成本高。
(3)反应涉及到关环反应和开环反应，这两个反应的难度较大，而且光学产率不高。
路线二：见图2 路线二合成路线。
该路线(如图2所示)以中间体1为起始原料，共经过5步反应制备得到五元碳环关键中间体6。表面上看，该合成路线较短，但是中间体1需要自己制备，而且制备的过程比较繁琐，反应步骤也较多，而且反应涉及到树脂，操作非常复杂，纯化难度也较大，导致最后产率较低，所以直接造成中间体1的制备成本较高，这样导致该路线的总的成本较高，产率低。而且这条路线也涉及到一些不常用的试剂，这也给合成带来了很多麻烦。
发明内容
本发明旨在提供一种合成路线简单，操作方便，收率高，产品质量好而且生产成本低的恩替卡韦关键中间体制备方法，该方法适应企业工业化生产，极具社会效益和经济效益。
为实现上述发明目的，本发明一种恩替卡韦关键中间体及其制备方法，其具体实施方案为：
本发明所述一种恩替卡韦关键中间体的制备方法，其特征在于该方法制备恩替卡韦包括(一)-二异松蒎基甲硼烷((一)-Ipc2BH)合成、环戊二烯钠合成、(1S,2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇合成、(1S,2R,3S,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇、(1S,2R,3S,5R)-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷、2-氨基-6-苄氧基嘌呤合成。
本发明所述方法，其特征在于 (IR)-(+)-a-蒎烯:甲硼烷的二甲硫醚的摩尔比为1:1—3:1，氮气保护下蒎烯分两次等量加料，反应温度-5℃-5℃，反应时间20-30h。
本发明所述方法，其特征在于环戊二烯单体:金属钠砂的摩尔比为1:1-2:1，反应温度-5-5℃，反应在严格无水无氧条件下完成，时间为1- 1.5h。
本发明所述方法，其特征在于中间体4(1S,2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇合成反应在严格无水无氧条件下完成，烷基化反应温度-45--30℃，时间为1.5h;硼氢化一氧化反应温度-60~10℃，反应时间20-30h。硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙脂1:1-3:1。
本发明所述方法，其特征在于 (1S,2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇:叔丁基过氧化氢的无水二氯甲烷溶液:乙酰丙酮氧钒的摩尔比为1:2:1-1:4:1，先室温下反应，反应时间1-4h;然后小于20℃下反应1-3h，再室温下反应1-2h。
本发明所述方法，其特征在于合成(1S,2R,3S,5R)-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷的反应在无水条件下完成，氢化钠:(1S,2R,3S,5R)-2-[（苄氧基)甲基]-6-氧杂二环 [3.1.0]己-3-醇:苄基溴的摩尔比为1:1:1，先室温反应2h，再40-50℃反应l-2h，加入苄基溴和四丁基碘化胺后室温反应1-3h，最后加入乙醇后反应1-15min。
本发明所述方法，其特征在于2-氨基-6-苄氧基嘌呤的反应，氢化钠:苄醇:2-氨基-6氯嘌呤的摩尔比为1:2:0.5，反应在无水条件下完成，先室温反应1-4h，加入2一氨基-6-氯嘌呤升温到60℃反应10-24h。
本发明所述方法，其特征在于制备的产物(1S，2R，3S，5R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇用硅胶柱层析纯化，梯度洗脱，洗脱剂石油醚，然后石油醚:乙酸乙脂=3:1-5:1。
本发明所述方法，其特征在于制备的产物(1S,2R,3S,5R)-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙脂=5:1。
本发明所述方法，其特征在于制备的产物2-氨基-6-苄氧基嘌呤重结晶纯化，重结晶母液乙酸乙脂:甲醇的摩尔比为2:l-4:1。
与现有技术相比，本发明的优点有：
1.本发明合成路线各种原料国内外都已实现商品化，价格相对比较便宜，购买也十分方便，起始原料环戊二烯价格非常便宜，直接选择廉价易得的原料而剔除繁琐的环化步骤显然是非常经济的。
2.本发明经过5步反应就得到了碳环部分的关键中间体(1S，2R，3S，5R)-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷，反应步骤大大减少，缩短了反应周期，很大程度上提高了整个反应的收率。
3.整个路线的各步反应都比较典型，易于操作，适合工业化生产。
说明书附图说明：
图1：路线一合成路线；
图2：路线二合成路线；
图3：本发明恩替卡韦合成路线图。
具体实施方式
下面的实施仅为了更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例
恩替卡韦的合成：图3 本发明恩替卡韦合成路线图。
（1）(一)-二异松蒎基甲硼烷((一)Ipc2BH)的制备
取干燥后的250ml二口烧瓶，氮气置换完瓶中空气后，氮气保护整个反应过程，加入约95ml无水四氢呋喃，用一次性注射器取甲硼烷的二甲硫醚(BMS)8.5ml(0.05mol)在氮气保护下加入到三口烧瓶中，磁力搅拌下，冰水浴冷却反应液到O℃，注射器缓慢滴13.5ml(0.05mol)(1R)-(+)-a一蒎烯，滴加完毕后停止搅拌，于0℃下静置12h;再次滴加 13.5ml(0.05mol)(1R)-(+)-a-蒎烯，滴加完毕后停止搅拌，于0℃下再次静置12h，在烧瓶壁析出大量白色晶体，用双头针在氮气保护下吸出烧瓶中四氢呋喃，用适量无水乙醚洗涤固体三次，固体在25℃下真空干燥12h，得到白色固体，产率62%。
（2）环戊二烯钠的制备
在100ml单口烧瓶中加入3Oml环戊二烯二聚体，缓慢升温到180℃左右，常压下蒸馏，收集37℃馏分，用冰盐浴冷却馏出液，在馏出液中加入少量无水氯化钙作为干燥剂，收集得到约10mll无色透明环戊二烯
(3) 中间体4(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇的制备
取干燥过后的250ml三口烧瓶加入4ml(0.03mol)苄基氯甲基醚、25ml无水四氢呋喃，氮气保护，磁力搅拌，用干冰的丙酮溶液冷却反应液温度到-60℃以下，待烧瓶内温度稳定后，用一次性注射器吸取上面制备的环戊二烯钠，滴加到反应瓶中，超过20ml滴加完毕，然后升温到-45℃左右反应1h;降温到-60℃以下，将上面制备得到的 8.87g(0.03mol)(一)-二异松蒎基甲硼烷与40ml无水四氢呋喃形成悬浮液，转移到上面的反应瓶中，于此温度下搅拌反应lh，缓慢升温到O℃~5℃，反应液于此温度下搅拌18h;减压蒸掉一半溶剂，并补加40ml无水乙醚，冰水浴冷却反应液到0℃左右，待反应液温度稳定后缓慢加入10ml(0.03mol)3mol/L的氢氧化钠水溶液，保证滴加过程反应液温度不超过5℃，然后缓慢滴加 10ml(0.03mol)30%的过氧化氢水溶液，保证滴加过程反应液温度不超过12℃，反应液于O℃~10℃下剧烈搅拌反应lh，分出有机层，水层用适量乙醚萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(梯度洗脱，洗脱剂先是石油醚，然后换为石油醚:乙酸乙脂=3:1)，得到苍白色油状物1.29g。产率21%。
(4) 中间体5 (1S，2R，3S，5R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇的制备
叔丁基过氧化氢无水溶液的配制:取20ml70%的叔丁基过氧化氢溶液与34ml二氯甲烷混合，小心摇动烧瓶使混合充分，静置分层，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用。取干燥的100ml三口烧瓶，加入1.1g(0.0l6mol)中间体4(1S,2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇、15 mg(0.16mol)乙酰丙酮氧钒和5ml无水二氯甲烷，氮气保护，磁力搅拌，超过40min滴加上面制备的 3.4ml 3mol/L叔丁基过氧化氢的二氯甲烷溶液，控制温度不超过30℃，搅拌3h，冷却反应液至0℃，超过lh滴加6ml饱和亚硫酸钠水溶液，控制反应液内温在20℃以下，滴加完毕后在室温下搅拌2h，分出有机层，水层用适量二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙脂=4:1)，得到黄色油状物2.4g，产率73%。。
(5) 中间体6 (lS,2R,3S,5R)-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷的制备
取干燥后的100ml三口烧瓶氮气置换其中的空气，迅速称取0.22g氢化钠(60%分散在矿物油中)和llml无水四氢呋喃加入到烧瓶中，氮气保护，磁力搅拌，超过20min滴加1.19(0.005mol)中间体5的6ml无水四氢呋喃溶液，室温下搅拌2h，再升温至40℃搅拌3h，冷却反应液到室温后，加入 0.7ml(0.006mol)苄基溴和18mg四丁基碘化铵，继续室温搅拌3h，然后加入0.8ml无水乙醇，搅拌15min，减压蒸掉溶剂，分别加入乙醚和水各20ml洗涤，分出醚层，水层用适量乙醚萃取三次，合并醚层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙脂=5:l)，得到淡黄色油状物1.05g，产率69%。
（6）嘌呤部分 2-氨基-6-苄氧基嘌呤的制备
首先取干燥的500ml三口烧瓶，用氮气置换瓶中空气，迅速称取6.4g(0.16mol)氢化钠(60%分散在矿物油中)放入瓶中，加入350ml无水二氧六环，氮气保护，磁力搅拌，缓慢滴加16.4ml(0.32mol)苄基醇，室温下搅拌4h，加入12.7g(0.075mol)2-氨基-6-氯嘌呤，升温到60℃反应24h，冰水浴降至室温，搅拌下缓慢加入1500ml水，过滤，滤液用冰醋酸调苄pH=6左右，马上析出粉末状固体，放置48h待固体不在析出为止，抽滤，得到固体粗产物，重结晶纯化(重结晶母液:乙酸乙脂:甲醇二2:1)，得到淡黄色粉末状固体12.5g，产率68.7%。
Claims (10)
1.一种恩替卡韦关键中间体的制备方法，其特征在于该方法制备恩替卡韦包括(一)-二异松蒎基甲硼烷((一)-IPC2BH)合成、环戊二烯钠合成、(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇合成、(1S，2R，3S，5R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇、(1S，2R，3S，5R)-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷、2-氨基-6-苄氧基嘌呤合成。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于 (IR)-(+)-a-蒎烯:甲硼烷的二甲硫醚的摩尔比为1:1—3:1，氮气保护下蒎烯分两次等量加料，反应温度-5℃-5℃，反应时间20-30h。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于环戊二烯单体:金属钠砂的摩尔比为1:1-2:1，反应温度-5-5℃，反应在严格无水无氧条件下完成，时间为1- 1.5h。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于中间体4(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇合成反应在严格无水无氧条件下完成，烷基化反应温度-45--30℃，时间为1.5h;硼氢化一氧化反应温度-60~10℃，反应时间20-30h，
硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙脂1:1-3:1。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于 (1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇:叔丁基过氧化氢的无水二氯甲烷溶液:乙酰丙酮氧钒的摩尔比为1:2:1-1:4:1，先室温下反应，反应时间1-4h;然后小于20℃下反应1-3h，再室温下反应1-2h。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于 合成(1S，2R，3S，5R)-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷的反应在无水条件下完成，氢化钠:(1S，2R，3S，5R)-2-[（苄氧基)甲基]-6-氧杂二环 [3.1.0]己-3-醇:苄基溴的摩尔比为1:1:1，先室温反应2h，再40-50℃反应l-2h，加入苄基溴和四丁基碘化胺后室温反应1-3h，最后加入乙醇后反应1-15min。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于2-氨基-6-苄氧基嘌呤的反应，氢化钠:苄醇:2-氨基一6氯嘌呤的摩尔比为1:2:0.5，反应在无水条件下完成，先室温反应1-4h，加入2一氨基-6-氯嘌呤升温到60℃反应10-24h。
8.根据权利要求5所述方法，其特征在于制备的产物用硅胶柱层析纯化，梯度洗脱，洗脱剂石油醚，然后石油醚:乙酸乙脂=3:1-5:1。
9.根据权利要求6所述方法，其特征在于制备的产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙脂=5:1。
10.根据权利要求6所述方法，其特征在于制备的产物重结晶纯化，重结晶母液乙酸乙脂:甲醇的摩尔比为2:l-4:1。
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| CN115819422A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-21 | 淄博矿业集团有限责任公司 | 恩替卡韦中间体制备新工艺方法及分析方法 |
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