CN102424675B - 制备2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的方法 - Google Patents

制备2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成含氰基化合物的简便方法，具体是一种制备2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的方法。它包括以下步骤：（1）在催化剂作用下，芳醛与氰基乙酸酯加成制得2-氰基-3-芳基丙烯酸酯；（2）步骤（1）生成的产物分离纯化后，与1,3-环己二酮衍生物反应制得2-氨基-5-氧代-4-芳基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯衍生物；（3）步骤（2）得到的产物纯化后，与丙二腈在溶剂中催化制得2-氨基-3-氰基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃衍生物，柱色谱分离纯化。本发明反应条件温和、工艺路线短、产率高、成本低、无污染，其总收率可达70~80%。

Description

制备2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成含氰基化合物的简便方法，具体是一种制备2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的方法。
背景技术
氰基是有机合成中一种具有重要价值的官能团，可发生水解、加成等反应如，含氰基化合物是农药、医药、染料等的重要中间体。因此，氰基作为活性基团常被引入新化合物分子的设计与合成中。
1988年，哈荣霞等（CN86106303）公开了以羟乙腈为氰化试剂来合成含氰基的分散染料，羟乙腈由甲醛与氢化氰加成而制备。2007年，柳爱平（精细化工中间体, 2007, 4: 1~4）报道了以氰化钾作为氰基化试剂，CuI为催化剂用于芳基卤化物的氰化。2003年，张秋材、丁敏等（CN1442404）公开了将对羟基苯甲醛中醛基转化为氰基的方法，即将对羟基苯甲醛类化合物与盐酸羟胺反应，得到相应的对羟基苯甲醛肟，再经脱水可转变为氰基。2009年，王敬伟等（黑龙江医药，2009, 4: 499~500）报道了将化合物中的羧基转化为氰基的方法，即先由5-苯肽甲酸制得5-苯肽甲酰氯，再氨化得5-苯肽甲酰胺，最后脱水得到5-氰基苯肽。2009年，任运来等（河南科技大学学报, 2008, 4: 97~100）报道了以K3[Fe(CN)6]为氰化试剂，乙二胺/Cu(OAc)2·H2O为催化体系，用于芳卤的氰化反应制备有机腈。
发明内容    
本发明要解决的技术问题是：提供一种反应条件温和、工艺路线短、产率高、成本低、无污染的以丙二腈为氰化试剂的制备2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的方法。
本发明的2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的制备方法依次包括以下步骤：
（1）     在催化剂作用下，芳醛与氰基乙酸酯加成制得2-氰基-3-芳基丙烯酸酯；
（2）     步骤（1）生成的产物分离纯化后，与1,3-环己二酮衍生物反应制得2-氨基-5-氧代-4-芳基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯衍生物；
（3）     步骤（2）得到的产物纯化后，与丙二腈在溶剂中催化制得2-氨基-3-氰基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃衍生物，柱色谱分离纯化。 
合成路线如下：
Figure 2011103477396100002DEST_PATH_IMAGE002
所述步骤（1）中所用溶剂为甲醇、乙醇或二者的混合溶剂，反应温度40~80℃。
所述步骤（2）和（3）中所用的溶剂为乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷中的一种，反应温度40~80℃。
所述步骤（1）和（2）中产物重结晶溶剂为50~95%乙醇-水溶液。
所述步骤（3）中柱色谱分离条件：正己烷/乙酸乙酯=3:1（V/V），供核磁测试样品经制备色谱方法得到。
所述步骤（1）中芳醛与氰基乙酸酯物料摩尔比为1:1，所用催化剂为氟化钾和L-脯氨酸中的一种。
所述步骤（2）中1,3-环己二酮衍生物与2-氰基-3-芳基丙烯酸酯物料摩尔比为1:1，步骤（2）中的催化剂为弱有机碱如吡咯烷、吡啶、哌嗪、哌啶中的一种。
所述步骤（3）中丙二腈与2-氨基-5-氧代-4-芳基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯物料摩尔比为1.1~1.8:1，步骤（3）中的催化剂为吡咯烷、吡啶、哌嗪、哌啶中的一种。
本发明反应条件温和、工艺路线短、产率高、成本低、无污染，其总收率可达70~80% 。
具体实施方式
实施例1
2-氨基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-腈
将2-氨基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后，倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率70%，熔点248~250℃。MS (ESI)：266（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 1.94(m, 2H, 7-CH2), 2.26(m, 2H, 8-CH2), 2.60(m, 2H, 6-CH2), 4.17(s, 1H, 4-H), 6.97-7.27(m, 7H, Ph-H + NH).
实施例2
2-氨基-3-氰基-7,7-二甲基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-7,7-二甲基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-7,7-二甲基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率75%，熔点218~220℃。MS (ESI)：294（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 0.95（s, 3H, 7-CH3）, 1.03(s, 3H, 7-CH3), 2.06-2.27(m, 2H, 8-CH2), 2.57(s, 2H, 6-CH2), 4.16(s, 1H, 4-H), 6.97-7.27(m, 7H, Ph-H + NH).
实施例3
2-氨基-3-氰基-5-氧代-4,7-二苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-5-氧代-4,7-二苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-5-氧代-4,7-二苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-腈，收率70%，熔点162~164℃。MS (ESI)：342（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 2.49(m, 2H, 8-CH2), 2.62-2.71(m, 2H, 6-CH2), 3.04(m, 1H, 7-H), 4.22(s, 1H, 4-H), 6.99-7.35(m, 12H, Ph-H + NH).
实施例4
2-氨基-3-氰基-4-（4-氯苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-4-（4-氯代苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-4-（4-氯代苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率75%，熔点202~204℃。MS (ESI)：328（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 0.94（s, 3H, 7-CH3）, 1.03(s, 3H, 7-CH3), 2.07-2.27(m, 2H, 8-CH2), 2.57(s, 2H, 6-CH2), 4.19(s, 1H, 4-H), 7.06-7.35(m, 6H, Ph-H + NH).
实施例5
2-氨基-3-氰基-4-（4-氯代苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-4-（4-氯代苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-4-（4-氯代苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率75%，熔点254~256℃。MS (ESI)：376（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 2.49(m, 2H, 8-CH2), 2.61-2.70(m, 2H, 6-CH2), 3.03(m, 1H, 7-H), 4.24(s, 1H, 4-H), 7.07-7.38(m, 11H, Ph-H + NH).
实施例6
2-氨基-3-氰基-4-（2-氯代苯基）-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-4-（2-氯代苯基）-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-4-（2-氯代苯基）-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率73%，熔点198~200℃。MS (ESI)：300（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 1.94(m, 2H, 7-CH2), 2.17-2.23(m, 2H, 8-CH2), 2.61(m, 2H, 6-CH2), 4.69(s, 1H, 4-H), 7.01-7.36(m, 6H, Ph-H + NH).
实施例7
2-氨基-3-氰基-4-（2-氯苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-4-（2-氯苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-4-（2-氯苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率75%，熔点212~214℃。MS (ESI)：328（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 1.04（d, 6H, 7-CH3）, 2.04-2.27(m, 2H, 8-CH2), 2.57(m, 2H, 6-CH2), 4.68(s, 1H, 4-H), 7.03-7.37(m, 6H, Ph-H + NH).
实施例8
2-氨基-3-氰基-4-（2-氯苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-4-（2-氯代苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-4-（2-氯代苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率70%，熔点198~200℃。MS (ESI)：376（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 2.49(m, 2H, 8-CH2), 2.58-2.79(m, 2H, 6-CH2), 2.94-3.04(m, 1H, 7-H), 4.75(s, 1H, 4-H), 7.07-7.39(m, 9H, Ph-H ).
实施例9
2-氨基-3-氰基-4-（3-硝基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-4-（3-硝基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-4-（3-硝基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率74%，熔点202~204℃。MS (ESI)：339（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 1.04（d, 6H, 7-CH3）, 2.08-2.29(m, 2H, 8-CH2), 2.57(m, 2H, 6-CH2), 4.41(s, 1H, 4-H), 7.18-8.08(m, 6H, Ph-H + NH).
实施例10
2-氨基-3-氰基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃
将2-氨基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（5 mmol）和丙二腈（6 mmol）加入10 mL溶剂中，加入1滴催化剂，于一定温度下反应，TLC检测反应进程。冷却后倒入100 mL冰水中，搅拌，抽滤，所得固体通过柱层析分离（洗脱剂：V正己烷: V乙酸乙酯=3:1）纯化得白色固体2-氨基-3-氰基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃，收率75%，熔点186~188℃。MS (ESI)：354（M+）；1H NMR（DMSO-d 6, 300 MHz）δ: 1.03（d, 6H, 7-CH3）, 2.07-2.28(m, 2H, 8-CH2), 2.57(m, 2H, 6-CH2), 3.70(s, 6H, OCH3), 4.12(s, 1H, 4-H), 6.63-6.95(m, 5H, Ph-H + NH)。

Claims (3)

1.一种2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征是：
将2-氨基-5-氧代-4-芳基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯衍生物与丙二腈在溶剂中催化制得2-氨基-3-氰基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃衍生物，柱色谱分离纯化；
所述2-氨基-5-氧代-4-芳基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯衍生物和制得的2-氨基-3-氰基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃衍生物选自以下各组物质：
2-氨基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-腈、
2-氨基-7,7-二甲基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-7,7-二甲基-5-氧代-4-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃、
2-氨基-5-氧代-4,7-二苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-5-氧代-4,7-二苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃、
2-氨基-4-（4-氯代苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-4-（4-氯苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃、
2-氨基-4-（4-氯代苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-4-（4-氯代苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃、
2-氨基-4-（2-氯代苯基）-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-4-（2-氯代苯基）-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃、
2-氨基-4-（2-氯苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-4-（2-氯苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃、
2-氨基-4-（2-氯代苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-4-（2-氯苯基）-5-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃、
2-氨基-4-（3-硝基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-4-（3-硝基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃、
2-氨基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯和2-氨基-3-氰基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征是：所述的溶剂为乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷中的一种，反应温度40～80℃。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征是：丙二腈与2-氨基-5-氧代-4-芳基-5,6,7,8-四氢-4H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯物料摩尔比为1.1～1.8:1，催化剂为吡咯烷、吡啶、哌嗪、哌啶中的一种。
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