CN102083837B - 硫酸氢氯吡格雷晶型i的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯吡格雷的制备方法，更具体地，涉及通过向氯吡格雷游离碱的乙酸丁酯溶液中加入稀硫酸来制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的改进方法。

Description

硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法
本发明涉及一种氯吡格雷的制备方法，更具体地，涉及通过向氯吡格雷游离碱的乙酸丁酯溶液中加入稀硫酸来制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的改进方法。 
本发明也公开了一种在低级烷基酯型溶液存在下实施的外消旋氯吡格雷游离碱拆分为其活性异构体的方法。 
硫酸氢氯吡格雷也称作下式的重硫酸氯吡格雷或硫酸氢甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯， 
Figure BDA0000040067380000011
它是一种血小板聚集的抑制剂。它是包含在Sanofi-Aventis抗凝血剂/血栓溶解药 
Figure BDA0000040067380000012
中的活性药物成分。 
在Sanofi US 4,847,265(US′265)中第一次描述了硫酸氢氯吡格雷，据称与已知的外消旋型相比，它具有特殊的治疗特性。(+)-S-对映体比外消旋混合物具有更好的治疗指数，因为左旋异构体几乎不显示血小板聚集抑制活性，而其毒性高于右旋异构体。 
US′265披露了一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，包括在丙酮中用旋光活性酸例如樟脑磺酸形成外消旋氯吡格雷碱的非对映异构盐，然后进行盐的连续重结晶，直至得到具有恒定旋光力的产物。然后通过与适当的碱反应，将该盐转化成游离的旋光活性碱，并通过与浓硫酸反应转化为其硫酸氢盐。 
在随后的Sanofi US 6,429,210(US′210)中描述了硫酸氢氯吡格雷多晶型，其要求保护稳定的晶型II。此外，US′210指出，US′265 所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法会产生一种晶型，命名为晶型I。 
因此，根据US′265，晶型I是通过将右旋氯吡格雷碱溶解于丙酮并在20℃下向该溶液中加入等摩尔量的硫酸来制备的。溶剂部分蒸发，冷却残留物并过滤分离沉淀。 
在现有技术中已经披露了制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的几种替代方法。 
WO 2003/051362(Teva Pharm.Ind.LTD)披露了一种通过将无定形硫酸氢氯吡格雷与醚特别是乙醚和甲基叔丁醚接触来获得晶型I的方法。 
WO 2004/048385(Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne)描述了一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其中制备晶型I包括将(S)-氯吡格雷碱与浓硫酸反应，然后通过加入选自脂肪和环醚以及异丁基甲基酮的溶剂从该介质中沉淀出该盐。 
WO 2005/003139(Egis Gyogyszergyar Rt.)披露了一种硫酸氢氯吡格雷多晶型I的制备方法，其在由氯吡格雷碱形成硫酸氢盐的方法中需要使用两种不同的溶剂。该方法包括将氯吡格雷碱溶解于“A”型溶剂优选二氯甲烷或丙酮中，加入硫酸并将所得混合物加入到包含硫酸氢氯吡格雷多晶型I作为混悬液的“B”型溶剂优选二异丙基醚、环己烷或乙酸乙酯的混合物中。 
WO 2005/016931(Krka，Torvara Zdravil，D.D.，Novo Mesto)披露了一种硫酸氢氯吡格雷的晶型I和晶型II的制备方法，一种无定形硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷的2-丙基硫酸盐、氯吡格雷的高氯酸盐的制备方法和制备这些化合物的方法。 
WO 2005/063708(Cadila Healthcare)描述了一种硫酸氢氯吡格雷的晶型I的制备方法，包括在含或不含水的一种或多种选自C6-C12醇的适当溶剂中用稀或浓硫酸处理氯吡格雷碱。 
WO 2005/104663(Ipca Lab.LTD)披露了，特别是将外消旋氯吡格雷拆分成其旋光对映体以及在溶剂中将右旋氯吡格雷碱转化成其已知多晶型I或多晶型II的方法，其中所述溶剂选自甲基丙基酮、甲 基异丙基酮、二乙酮或它们的混合物、乙酸乙酯和甲基丙基酮的混合物、乙酸乙酯和甲基异丙基酮的混合物、乙酸乙酯和二乙酮的混合物或乙酸乙酯。特别地，制备没有晶型II的可检测地污染的晶型I，包括在室温下将(+)-氯吡格雷碱溶解于乙酸乙酯中，冷却至18℃，加入浓硫酸，条件是温度保持在18°-30℃的范围内；同时在45℃-50℃的温度下用相同的溶剂乙酸乙酯制备没有晶型I可检测地污染的晶型II。 
WO 2005/012300(Wockhardt LTD)描述了一种(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法，包括在酯类溶剂特别是乙酸酯溶液中将(+)-(S)-氯吡格雷与硫酸溶液接触足够长的时间，以形成(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷晶型I并分离产物。所选择的溶剂是乙酸乙酯，硫酸在室温下加入且接触步骤是在回流温度下进行的。 
WO 2004/020443(Leciva)描述了一种晶型I形式的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其中该化合物是从游离碱或盐形式的氯吡格雷的下列溶剂的溶液中分离出来的，所述溶剂选自伯、仲或叔C1-C5醇系列、它们与C1-C4羧酸的酯或其任选的混合物。特别是在实施例2中，在回流温度下将硫酸氢氯吡格雷溶解于乙酸丁酯，通过冷却从溶液中沉淀出晶型I。在实施例5和6中，将氯吡格雷碱溶解于乙酸丁酯中，所得溶液冷却至0-5℃，用晶型I的结晶培养；然后加入浓硫酸，在5-15℃的温度下搅拌该结晶混合物，过滤并干燥，得到晶型I。 
本发明人已经发现，WO′443中所述的方法具有一些程序上的缺点，明显妨碍了该方法的大规模工业化。特别地，他们观察到，根据WO′443所提供的建议，在低温下加入浓硫酸来重复形成盐，所得固体是以树胶状和粘稠状物质出现的，这就不能方便地搅拌，只能在反应混合物的温度升高至室温且延长所述树胶状物质的搅拌时间后，才可以回收无定形形式的混合物和包含晶型I的结晶形式。 
此外，根据WO′663申请，在高温下将硫酸氢氯吡格雷盐溶解于溶剂并冷却沉淀晶型I的方法变型会产生晶型II或晶型IV或它们与晶型I的混合物。 
鉴于上述情况，显然难以得到基本上不含其他结晶和/或固体形式的纯晶型I：结晶方法会受到反应条件和实施其的介质的强烈影响，这就使相同方法的哪怕微小的改变都会在所提供晶型的定向方面引起不可预测的变化。 
考虑到上述情况，需要工业规模的硫酸氢氯吡格雷晶型I的可替代的可靠且可重现的制备方法，它会产生纯净状态的确定的结晶结构并提供高的对映体纯度。 
现在，本发明人已经惊奇地发现了一种制备硫酸氢氯吡格雷的改进方法，其克服了现有技术的缺点，并能以良好的收率得到所需晶型I。 
因此，本发明的一个目的是一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法，其特征在于所述晶型是在40-65℃的温度下，通过加入稀硫酸从甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯的乙酸丁酯溶液中沉淀出来的。 
根据本发明，结晶是在有机溶剂即乙酸丁酯，优选乙酸正丁酯存在下发生的。 
在本发明的一个实施方案中，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，包括在室温下将右旋氯吡格雷碱溶解于乙酸丁酯，将溶液的温度升高至40-65℃的范围，通过向该热溶液中加入稀硫酸以从其中沉淀出结晶产物。 
优选在保持温度在沉淀的范围内的同时进行稀硫酸向乙酸丁酯溶液中的缓慢加入/滴加。 
在本发明一个优选的实施方案中，稀硫酸向右旋氯吡格雷碱的乙酸丁酯溶液中的加入实施了约1小时。 
术语“稀硫酸”是指通过用乙酸丁酯稀释浓硫酸，直至硫酸在该溶液中达到范围为10-15％重量的浓度。 
在“缓慢加入/滴加”的定义下，意味着分小份加入的工业操作。 
术语“室温”是指范围为18-25℃的温度。 
根据本发明，相对于右旋氯吡格雷碱，硫酸的摩尔比是约1.0。 
在本发明一个优选的实施方案中，晶型I是通过缓慢加入稀硫酸而从右旋氯吡格雷碱的乙酸正丁酯热(40-65℃)溶液中沉淀出来的。 
所述稀硫酸优选是在进行上一步其中形成硫酸氢氯吡格雷晶型I的成盐步骤前才制备的。 
任选地，可以通过用少量纯晶型I的结晶对包含氯吡格雷游离碱的溶液种晶种来支持硫酸氢氯吡格雷晶型I的沉淀，以促进所需晶型的沉淀。 
优选地，在加入稀硫酸前，在40-65℃的温度下接种该溶液。 
根据本发明，沉淀反应的温度范围是40-65℃。 
优选地，该反应是在45-60℃的温度下进行的；更优选地，该反应是在50-55℃的温度下进行的。 
一般而言，沉淀反应后是控制冷却阶段，以加速产物的分离。 
在加入硫酸和所得混悬液期间，将硫酸氢氯吡格雷晶型I沉淀搅拌数小时。 
根据本发明的一个实施方案，当完成硫酸的缓慢加入/滴加时，将在乙酸丁酯中的混悬液搅拌数小时，优选1-4小时，同时保持在沉淀的范围内的温度，即40-65℃的温度。 
可替代地，加热该混悬液至稍高温度(约90℃)并在该温度下保持数小时。 
然后通过常规方法分离所形成的产物；例如，将该混悬液冷却至室温，优选至范围为18-22℃的温度，过滤，任选用沉淀溶剂洗涤，最后干燥。 
本发明的另一个目的是一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法，包括： 
-将氯吡格雷碱溶解于乙酸丁酯； 
-将所得溶液升温至40-65℃的温度； 
-用纯硫酸氢氯吡格雷晶型I种晶； 
-缓慢加入稀硫酸， 
-在40-65℃的温度下保持所得混悬液； 
-冷却并过滤。 
如前所述，获得晶型I的现有技术的方法不易放大，例如至工业规模。 
相反，当根据本发明进行晶型I的制备时，直接且有效地形成了纯净的结晶固体，得到了适合常规分离最终产物的混悬液。 
事实上，本发明的结晶溶剂的选择以及主要是温度范围能够获得旋光和结晶纯的晶型I，能够在生产车间以工业规模稳定地重复生产。 
因此，本发明的方法目的是提供由右旋氯吡格雷游离碱开始的一种结晶纯硫酸氢氯吡格雷晶型I的简单且容易工业化的可替代的制备方法，所述游离碱本身又易于通过本领域已知的常规方法获得。 
氯吡格雷碱，即甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯可以通过例如，根据US′265所公开的技术拆分相应的外消旋氯吡格雷碱，即甲基(±)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯来制备。 
可以根据已知方法制备外消旋氯吡格雷碱，例如，如US 4,529,596所述，在有机溶剂存在下缩合噻吩并吡啶衍生物和乙酸邻氯苯酯。 
在本发明的另一个方面，硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法还包括在低级烷基酯型溶剂存在下，从R-(-)-10-樟脑磺酸中选择性结晶外消旋氯吡格雷碱，得到对映体纯的右旋氯吡格雷碱。 
低级烷基酯型溶剂是指乙酸酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等。 
氯吡格雷碱是通过在低级烷基酯型溶剂优选乙酸乙酯存在下相应的外消旋化合物与旋光活性的樟脑磺酸的反应制备的。 
如果必要，可以根据已知方法用有机溶剂进一步精制粗氯吡格雷的樟脑磺酸盐非对映体盐。适当的溶剂是卤化溶剂、酯类溶剂或其混合物。 
在本发明一个优选的实施方案中，用二氯甲烷∶乙酸乙酯混合物精制所述盐。 
然后根据常规方法中和其中手性中心具有所需旋光构型的非对映樟脑磺酸盐，得到所述右旋氯吡格雷碱。 
一般而言，通过在有机溶剂存在下用弱碱例如碱性碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液处理所述盐来释放该游离碱。 
在本发明一个优选的实施方案中，氯吡格雷的樟脑磺酸盐溶解于水和乙酸丁酯的混合物。然后加入碳酸氢钠水溶液，得到右旋氯吡格雷游离碱，将其萃取并浓缩成残渣。 
从工业观点来看，本发明的方法提供了一种非常有效的拆分方法。所需对映体易于以良好的收率和较高的对映体过量从反应混合物中分离出来。 
低级烷基酯型溶剂的使用允许在同一结晶步骤中拆分外消旋氯吡格雷碱。 
此外，在两个步骤(中和和结晶)中都使用乙酸丁酯能够达到减少方法的时间和成本的好处。 
因此，很容易可以看出，相对于本领域已经描述的那些，本发明的方法是有利的。 
本发明的方法目的的一个实际实施方案包括，通过在乙酸乙酯存在下用旋光活性的樟脑磺酸选择性结晶来拆分外消旋氯吡格雷碱，得到相应的非对映体盐；在水∶乙酸丁酯混合物中用碳酸氢钠水溶液中和所述非对映樟脑磺酸盐，得到右旋氯吡格雷游离碱；将所述旋光活性碱溶解于乙酸丁酯，将所得溶液升温至40-65℃的温度；用纯硫酸氢氯吡格雷晶型I种晶；缓慢加入通过用乙酸丁酯稀释浓硫酸直至硫酸的浓度达到10-15wt％的范围而制备的稀硫酸；将所得混悬液保持在40-65℃的温度下数小时，优选1-4小时；冷却并过滤。 
下面参考附图来解释本发明。 
图1显示的是根据本发明的方法制备的硫酸氢氯吡格雷晶型I的X-射线粉末衍射图。 
图2显示的是根据本发明的方法制备的硫酸氢氯吡格雷晶型I的IR谱。 
技术人员将会明白，根据样品制备技术、样品放置方法和所使用 具体设备，X-射线粉末衍射峰的相对强度可以不同。 
应当理解，尽管结合其实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员知晓可以实施其他实施方案而不脱离本发明的精神。 
为更好地说明本发明，现在给出下列实施例。 
实施例1 
甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯的(-)-(R)-樟脑磺酸盐的合成
将甲基(±)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯(100g)和乙酸乙酯(434ml)加入反应器中。将所得溶液加热至70-75℃，保持在该温度下直至完全溶解。在保持温度为约70-75℃的同时加入(-)-(R)-樟脑磺酸(28.9g)。保持温度为约70-75℃，将少量的甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯(-)-(R)樟脑磺酸盐种晶到该反应混合物中。所获得物质在约70-75℃下老化，直至完全沉淀，然后冷却至约20℃。在达到该温度后，搅拌下将该物质保持在20±1℃下至少2小时。然后过滤该物质，用乙酸乙酯(51.0ml)洗涤滤饼，得到标题化合物(105g)。 
实施例2 
甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯的合成
将甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯(-)-(R)-樟脑磺酸盐(1200g)、乙酸丁酯(1819.2g)和软化水(909.6g)加入20L反应器中，搅拌下保持于室温(约25℃)。分别制备碳酸氢钠(219.6g)和软化水(2733.6g)溶液，然后加入到该樟脑磺酸盐混合物中。将所得反应混合物保持在室温下1小时。分离水相，再用乙酸丁酯(909.6g)萃取。用软化水(909.6g)洗涤收集的有机相。真空蒸馏所得有机相，得到油状残留物，用乙酸丁酯(1020g)稀释，并再次蒸馏，得到标题化合物。 
实施例3 
甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯的硫酸氢盐晶型I的合成
将乙酸丁酯(5220g)加入到实施例2所得的油状残留物中，得到溶液，将其冷却至20℃并过滤。用另外的乙酸丁酯(960g)洗涤反应器、管线和过滤器。用过滤后的溶液收集闪光溶剂(flashing solvent)。将该溶液加热至50-55℃并用硫酸氢氯吡格雷晶型I(44.4g)种晶。在温度保持在50-55℃的同时，在约1小时向所得混悬液中加入稀硫酸，所述稀硫酸是用乙酸丁酯(1600g)稀释浓(96％)硫酸(218.4g)而制备的。在加入完成时，用乙酸丁酯(180g)使管线闪烁。再将该混悬液保持在50-55℃下1小时，然后在约1小时内冷却至20℃并过滤。用乙酸丁酯(1248g)洗涤产物，得到湿化合物(1102g)，将所述化合物真空干燥(65-70℃)，得到标题硫酸氢氯吡格雷晶型I(836.2g)。 

Claims (10)

1.一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法，其特征在于所述晶型是在40-65℃的温度下，通过加入稀硫酸从甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯的乙酸丁酯溶液中沉淀出来的。
2.根据权利要求1的方法，其中晶型I是从甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯的乙酸正丁酯溶液中沉淀出来的。
3.根据权利要求1的方法，其还包括用晶型I的结晶种晶。
4.根据权利要求1的方法，其中相对于右旋氯吡格雷碱，硫酸的摩尔比是1.0。
5.根据权利要求1的方法，其中晶型I是在45-60℃的温度下从甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶-5-乙酸酯的乙酸丁酯溶液中沉淀出来的。
6.根据权利要求5的方法，其中温度是50-55℃。
7.根据权利要求1的方法，其还包括在40-65℃的温度下在乙酸丁酯中保持晶型I的混悬液。
8.一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法，包括：
-将氯吡格雷碱溶解于乙酸丁酯；
-所得溶液升温至40-65℃的温度；
-用纯硫酸氢氯吡格雷晶型I种晶；
-缓慢加入稀硫酸，
-在40-65℃的温度下保持所得混悬液；
-冷却并过滤。
9.根据权利要求1的方法，其还包括在低级烷基酯型溶剂存在下，通过用R-(-)-10-樟脑磺酸选择性结晶来拆分外消旋的氯吡格雷碱，所述低级烷基酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
10.根据权利要求9的方法，其中所述低级烷基酯型溶剂是乙酸乙酯。
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