KR101378596B1 - 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 ｉ의 제조방법 - Google Patents

결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 ｉ의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈소판 응집 차단 효과를 가짐으로써 항혈전제로 유효한 헤테로 사이클린계 약물인 하기 구조식(I)의 결정성 클로피도그렐·황산염(Clopidogrel Bisulfate)의 형태 I (Form I)을 제조하는 신규 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 제조 방법에 따르면 일명 결정성 클로피도그렐 · 황산염인 결정성 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H) 아세테이트·황산염의 형태 I을 온화한 반응 조건 하에서 고수율 및 고순도로 안정하고도 효율적으로 제조할 수가 있다.
(구조식 I)
Figure 112006096705388-pat00001
Figure R1020060134459
항혈전제, 클로피도그렐

Description

결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 Ｉ의 제조방법{Method for Preparing Crystalline Clopidogrel·Bisulfate Form Ｉ}
도 1은 본 발명에 따른 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 X-선 회절분광 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 열무게 분석도(Thermogravimetric Analyzer)를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 적외선 분광 스펙트럼(Infrared Spectrum)을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 핵자기 공명분광 스펙트럼(Nuclear Magnetic Resonance Spectrum)을 나타낸 것이다.
본 발명은 항 혈전제로서 유효 활성을 나타내는 헤테로사이클계 약물인 결정성 클로피도그렐 · 황산염(Clopidogrel · Bisulfate)의 형태 I을 제조하는 신규 방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 혈소판 표면의 아데노신 디포스페이트 수용체를 차단함으로써 혈소판의 활성을 감소시켜 혈소판 응집을 억제하는 특성을 발휘하는 헤테로사이클계 약물로서 하기 구조식(I)로 표시되는 결정성 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H) 아세테이트 · 황산염(Methyl (+)-(S)-α-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrot-hieno[3,2-c] pyridine-5(4H) acetate · bisulfate) 형태 I을 온화한 반응 조건 하에서 고수율 및 고순도로 안정하고도 효율적으로 제조할 수 있는 신규한 방법에 관한 것이다.
[구조식 I]
Figure 112006096705388-pat00002
상기 구조식(I)로 표시되는 항 혈전 화합물로서의 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 작용 기전은 혈소판의 아데노신 디포스페이트(Adenosine diphosphate) 수용체에 작용하여 혈소판의 활성을 감소시켜 혈소판의 응집을 억제함으로써 동맥폐색 기회를 감소시킨다. 따라서 상기 구조식(I)의 화합물인 결정성 클로피도그렐 · 황산염은 뇌졸중, 심근경색 또는 말초동맥성 질환이 있는 환자의 죽상동맥경화성 증상의 개선 및 급성관상동맥증후군이 있는 환자의 죽상동맥경화성 증상의 개선 등에 광범위하게 사용되고 있으며, 특히 혈소판 응집을 차단하는데 있어 기존에 사용되던 아스피린 보다 더 우수한 효능을 나타내는 반면, 위장관에 미치는 영향은 더 욱 작은 것으로 알려져 있다(유럽특허공고 제281,459호 참조).
상기 구조식(I)의 화합물을 제조하는 대표적인 종래의 기술로서는 유럽특허 제281,459호를 들 수 있으며, 결정형을 제조하는 방법은 국제공개번호 WO 1999/065915, 국제공개번호 WO 2004/081016, 국제공개번호 WO 2005/012300 및 국제공개번호 WO 2005/100364 등에 개시(開示)되어 있다.
먼저, 유럽특허공고 제281,459호는 클로피도그렐 · 황산염의 좌회전성 이성질체((R)-클로피도그렐 · 황산염)보다 탁월한 항혈소판 응집 활성을 가지는 우회전성 이성질체인 클로피도그렐 · 황산염의 약리적 효과 및 각각의 이성질체의 제조방법에 대해 기술하고 있다.
상기 문헌에 기재된 방법에 따르면 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 우회전성 이성질체를 포함하는 클로피도그렐 · 황산수소염의 라세미체(즉, (R,S)-클로피도그렐 · 황산염)를 하기 구조식(II)의 (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산과 같은 광학적 활성을 가진 산을 이용하여 우회전성 이성질체의 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 얻은 다음, 무기 염기를 사용하여 우회전성 이성질체의 클로피도그렐 · 염기를 얻고, 다시 황산을 첨가함으로써 수득할 수 있으며, 융점은 184℃이다.
[반응식 1]
Figure 112006096705388-pat00003
그러나 상기 문헌은 클로피도그렐 · 황산염의 결정 형태에 대해 언급하고 있지 않다.
상기한 유럽특허공고 제281,459호에 후속 출원된 국제공개번호 WO 1999/065915에서는 클로피도그렐 · 황산염의 다형체 및 그 제조방법에 대해 기술하고 있다. 상기 문헌이 기술하고 있는 바에 따르면, 선행 기술인 유럽특허공고 제281,459호는 단지 형태 I의 클로피도그렐 · 황산염만을 얻을 수 있다고 언급하면서 항 혈전제로서 동등한 약효를 가지는 약제로 유용하게 사용될 수 있는 클로피도그렐 · 황산염의 신규한 형태 II에 대해 설명하고 있다.
상기한 종래의 기술은 클로피도그렐 · 황산염의 형태 II를 제조하는 방법으로서 첫째, 공지된 방법으로 수득한 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 40℃ 미만의 온도에서 3내지 6개월 동안 아세톤 중에 방치하거나 둘째, 클로피도그렐 · 염 기를 아세톤 중에 녹이고 20℃에서 80% 또는 농축 황산을 첨가한 후, 결정화가 진행되도록 환류 교반 또는 결정화를 촉진할 수 있도록 소량의 형태 II를 씨딩(seeding)하여 결정을 석출시킨 뒤 여과하여 수득하는 방법을 제안하고 있다. 이렇게 하여 얻어지는 클로피도그렐 · 황산염의 형태 II의 융점은 176℃이며 열동력학적으로 형태 I 보다 안정한 것으로 알려져 있다.
그러나 국제공개공보 제1999/065915호에 기재된 상기한 형태 II의 제조방법은 전술한 유럽특허공고 제281,459호에 기재된 상기한 형태 I의 제조방법과 본질적으로 매우 유사하므로, 공지된 형태 I의 제조 방법으로는 열동력학적으로 더 안정한 형태 II가 생성되어 형태 II로 오염되고 따라서 형태 I의 수율이 열등하게 될 것임이 분명하다. 또한 상기한 형태 I을 제조하는 과정 중, 반응 조건상의 매우 작은 변화만으로도 형태 I 대신에 완전히 형태 II가 제조될 수 있다. 이러한 문제점은 US 2006/0074242 A, 국제공개번호 WO 2004/081016, 국제공개번호 WO 2004/020443 등에 이미 언급되어 있으며, 실험적으로도 입증되어 있다.
국제공개번호 WO 2004/081016호는 순수하게 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 얻을 수 있는 제조 방법에 대해 기술하고 있다. 이 방법은 클로피도그렐 · 염기를 아세톤 중에 용해시킨 후 25∼30℃에서 농축 황산을 가하고 50∼52℃로 반응 혼합액을 가온한 다음, 10분 이내에 반응액을 -5∼0℃으로 냉각한 후, 다시 25∼30℃으로 승온하여 12시간 교반을 진행하고, 석출된 결정을 여과하여 62%의 수율로 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 수득하고 있다.
그러나 상기한 종래의 제조방법은 반응 온도 변화를 여러 번에 걸쳐 적용하 여야 하기 때문에 반응 조건이 매우 까다롭고 번거롭다는 문제점이 있으며, 특히 급격한 냉각 조건의 적용은 공업화에 장애를 초래할 수 있으며, 또한 반응 시간이 12시간 이상으로 매우 길다는 문제점이 있다. 또한 반응 공정상 클로피도그렐 · 염기와 황산이 혼재된 반응액을 가온한 후 냉각하는 공정이 포함되기 때문에 열동력학적으로 안정한 형태의 클로피도그렐 · 황산염의 형태 II가 혼재되어 오염될 수 있는 가능성이 높으며, 그 수율 또한 62% 정도로 낮으므로 상기한 종래의 방법은 효율적이지 못하고 제조 공정상의 반응 조건이 안정적이지 못하다는 단점이 있다.
또한, 국제공개번호 WO 2005/012300은 클로피도그렐 · 염기를 아세트산에틸에 녹인 후 상온에서 농축 황산을 가하고, 이어서 1시간 동안 환류교반한 후, 다시 상온에서 1시간 동안 교반하고 결정을 여과하여 68%의 수율로 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 수득하는 방법을 제안하고 있다.
하지만, 상기의 방법 역시 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 고수율로 얻을 수 없다는 단점이 있으며, 반응혼합액을 환류교반 후 상온으로 냉각하는 공업화 과정이 추가되기 때문에 역시 열동력학적으로 안정한 클로피도그렐 · 황산염의 형태 II가 혼재되어 오염될 수 있는 가능성이 매우 높으므로 비효율적이며 반응 조건의 안정성이 떨어진다는 문제점이 있다.
그리고 국제공개번호 WO 2005/100364에 기술된 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I의 제조방법은 클로피도그렐 · 염기를 t-부틸 메틸 에테르에 녹인 후 -15℃으로 냉각하고 농축 황산을 t-부틸 메틸 에테르에 40%의 농도로 희석한 혼합 용액을 반응액의 온도를 -15∼-5℃로 유지하며 반응액에 가한 다음, 반응혼합액을 -10∼10℃로 유지하며 10시간 동안 교반한 후 결정을 여과하여 85%의 수율로 클로피도그렐 ·황산염의 형태 I을 수득하고 있다.
그러나 상기한 종래의 제조방법 또한, -15℃의 저온에서 반응을 진행하기 때문에 공업화 과정에 어려움이 크다는 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 항혈전제로서 유효 활성을 나타내는 헤테로 사이클계 약물로서 결정성 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H) 아세테이트 · 황산염, 일명 결정성 클로피도그렐 · 황산염(Clopidogrel · Bisulfate)의 형태 I을 온화한 반응 조건 하에 고수율 및 고순도로 안정하고도 효율적으로 제조할 수 있는 신규한 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기한 본 발명의 목적은 핵심적인 반응 용매로서 탄소수 3∼6의 알콜성 용매 중에서 선택되는 용매와 시클로헥산의 혼합 용매를 사용하는 것에 의해 원활히 달성될 수가 있다.
본 발명은 혈소판 응집 차단 효과를 가짐으로써 항혈전제로 유효한 헤테로 사이클계 약물인 결정성 클로피도그렐 · 황산염(Clopidogrel · Bisulfate)인 결정성 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H) 아세테이트 · 황산염의 형태 I에 대한 신규한 제조방법을 제공하며, 본 발명은 결정 성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I의 제조방법에 있어서, 탄소수 3∼6의 알콜성 용매 중에서 선택되는 임의의 용매와 비극성용매인 시클로헥산을 일정한 비율로 혼합하여 제조된 용매를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법을 하기의 반응식 2에 나타낸다.
[반응식 2]
Figure 112006096705388-pat00004
상기한 구조식(I)의 화합물에 대한 X-선 회절 분석에서 I/Io≥200인 경우의 2θ의 피크값이 9.3±0.2, 11.0±0.2, 11.6±0.2, 14.5±0.2, 14.9±0.2, 15.6±0.2, 18.0±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.8±0.2, 20.6±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 23.3±0.2, 23.9±0.2, 25.6±0.2, 26.6±0.2, 29.0±0.2, 30.9±0.2이다.
상기한 반응식 2에서 구조식[I]로 표시되는 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 제조하는 본 발명의 제조방법은 하기와 단계로 구성된다:
1) 상기 구조식(III)의 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 유기 용매에 용해시키고, 무기 염기를 사용하여 중화시켜서 클로피도그렐 우회전성 이성질체의 자유아민인 클로피도그렐 · 염기를 제조하는 단계;
2) 구조식(IV)의 클로피도그렐 · 염기를 탄소수 3∼6의 알콜성 용매 중에서 선택되는 임의의 용매와 비극성용매인 시클로헥산을 혼합하여 제조한 혼합용매에 용해시킨후 황산을 투입하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조하여 구조식 (I)의 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 얻는 단계.
상기한 각 제조 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제 1단계 제조과정에서는 상기 구조식(III)의 화합물인 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H) 아세테이트 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염, 일명 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 유기 용매에 용해시키고 무기 염기 수용액으로 세척하여 중화시키며, 광학 활성산인 (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산을 수층으로 제거한 후, 유기 용매를 농축하여 상기 구조식(IV)의 클로피도그렐 · 염기를 수득한다.
이때, 사용되는 유기 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세트산 에틸, 벤젠, 또는 톨루엔 등을 들 수 있으며, 상기 구조식(III)의 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염 1g 중량에 대하여 2 내지 20ml, 바람직하게는 5내지 10ml의 비율로 사용할 수 있다.
또한, 무기 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 또는 탄산수소칼륨 등을 들 수 있으며, 상기 구조식(III)의 클로피 도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염 1 몰당량에 대하여 0.5 내지 2 몰당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰당량의 비율로 사용할 수 있다.
제 2단계에서는 상기 구조식(IV)의 클로피도그렐 · 염기를 이소프로판올, 2-부탄올, 1-헥산올 등의 탄소수 3∼6의 알콜성 용매 중에서 선택되는 임의의 용매와 비극성용매인 시클로헥산을 부피비로 3:7 내지 7:3의 비율, 바람직하게는 부피비로 5:5의 비율로 혼합하여 제조한 혼합용매에 용해시킨 후, 5℃ 내지 20℃, 바람직하게는 10℃ 내지 15℃의 범위 내에서 황산을 적가하는 단계이다. 이때 사용되는 혼합 용매는 상기 구조식(IV)의 클로피도그렐 · 염기 1g 중량에 대하여 5 내지 20ml, 바람직하게는 10내지 15ml의 비율로 사용할 수 있으며, 또한 사용되는 황산의 양은 상기 구조식(IV)의 클로피도그렐 · 염기 1 몰당량에 대하여 0.5 내지 2 몰당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 몰당량의 비율로 사용할 수 있다.
제 3단계는 상기 구조식(I)의 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 형성하는 단계로서, 5℃ 내지 35℃, 바람직하게는 10℃ 내지 25℃의 범위 내에서 약 3시간 내지 12시간, 바람직하게는 4시간 내지 6시간 동안 반응 진행시키는 것에 의해서 상기 구조식(I)의 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
상기 본 발명의 제조 방법에 있어서, 핵심적인 반응 용매로서 탄소수 3∼6의 알콜성 용매 중에서 선택되는 임의의 용매와 시클로헥산의 일정한 비율의 혼합 용매를 사용함으로서, 첫째, 반응 조건 상 용매를 환류하거나 반응 온도를 고온으로 상승시키지 않고, 저온에서 상온으로 승온시키므로 반응 공정이 매우 단순하여 열 동력학적으로 안정한 상기한 형태 II가 혼재되거나 생성될 수 있는 가능성이 없으므로 안정적으로 고순도의 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 수득할 수가 있고, 둘째, 반응이 진행되는 최적의 조건으로서 10℃ 내지 25℃의 범위 내에서 4시간 내지 6시간 동안 수행하므로 반응 조건이 온화하여 공업화에 매우 유리하며, 셋째, 반응 수율이 90% 이상으로서 매우 고수율로 제조할 수 있다는 장점이 있다.
또한, 상기 구조식(III)의 화합물은 공지의 화합물로서 유럽특허 제281,459호에 기재된 방법으로 간단히 제조할 수 있다.
[구조식 III]
Figure 112006096705388-pat00005
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 하나, 다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 : 클로피도그렐 · (1R)-(-)- 캄퍼 -10- 술폰산염의 제조
322.0g(1.0mole)의 (R,S)-클로피도그렐 · 염기를 2.0L의 아세톤에 용해시키고, 232.0g(1.0mole)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 서서히 가하였다. 상온에서 10~15시간 동안 교반한 후 결정이 생성되면 반응혼합물을 약 500ml로 농축하였다. 상온에서 다시 5시간 동안 교반하고, 결정을 여과 및 세척한 후 결정성 클로피도그렐 ·(1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염 454.0g(82%)을 얻었다.
융점 : 167~169℃ (Dec.)
IR : νmax(cm-1; ATR) : 2361, 1754, 1303, 1224, 1187, 1157, 1029, 752, 700
실시예 2 : 클로피도그렐 · (1R)-(-)- 캄퍼 -10- 술폰산염의 제조
322.0g(1.0mole)의 (R,S)-클로피도그렐 · 염기를 2.2L의 톨루엔에 용해시키고, 232.0g(1.0mole)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 서서히 가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반하고 생성된 결정을 여과 및 세척하여 결정성 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염 493.0g(87%)을 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이타는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 3 : 클로피도그렐 · 염기의 제조
554.1g(1.0mole)의 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 3.5L의 디클로로메탄에 용해시키고 116.6g(1.1mole)의 탄산나트륨을 3.0L의 정제수에 용해시킨 탄산나트륨 수용액을 서서히 가하였다. 1~2시간 동안 교반한 후 층 분리하고, 1.0L의 디클로로메탄으로 수층을 추출하였다. 수층을 모으고, 2.0L의 정제수로 2회 세척한 후 층 분리하였다. 적당량의 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압농축하여 오일상의 클로피도그렐 · 염기 302.5g(94%)을 얻었다.
실시예 4 : 클로피도그렐 · 염기의 제조
554.1g(1.0mole)의 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 3.5L의 클로로포름에 용해시키고 116.6g(1.1mole)의 탄산나트륨을 3.0L의 정제수에 용해시킨 탄산나트륨 수용액을 서서히 가하였다. 1~2시간 동안 교반한 후 층 분리하고, 1.0L의 클로로포름으로 수층을 추출하였다. 수층을 모으고, 2.0L의 정제수로 2회 세척한 후 층 분리하였다. 적당량의 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압농축하여 오일상의 클로피도그렐 · 염기 309.9g(96%)을 얻었다.
실시예 5 : 클로피도그렐 · 염기의 제조
554.1g(1.0mole)의 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 3.5L의 벤젠에 용해시키고 116.6g(1.1mole)의 탄산나트륨을 3.0L의 정제수에 용해시킨 탄산나트륨 수용액을 서서히 가하였다. 1~2시간 동안 교반한 후 층 분리하고, 1.0L의 벤젠으로 수층을 추출하였다. 수층을 모으고, 2.0L의 정제수로 2회 세척한 후 층 분리하였다. 적당량의 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압농축하여 오일상의 클로피도그렐 · 염기 289.6g(90%)을 얻었다.
실시예 6 : 클로피도그렐 · 염기의 제조
554.1g(1.0mole)의 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 3.5L의 디 클로로메탄에 용해시키고 100.8g(1.2mole)의 탄산수소나트륨을 3.0L의 정제수에 용해시킨 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하였다. 5~7시간 동안 교반한 후 층 분리하고, 1.0L의 디클로로메탄으로 수층을 추출하였다. 수층을 모으고, 2.0L의 정제수로 2회 세척한 후 층 분리하였다. 적당량의 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압농축하여 오일상의 클로피도그렐 · 염기 305.7g(95%)을 얻었다.
실시예 7 : 클로피도그렐 · 염기의 제조
554.1g(1.0mole)의 클로피도그렐 · (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 3.5L의 디클로로메탄에 용해시키고 48.0g(1.2mole)의 수산화나트륨을 3.0L의 정제수에 용해시킨 수산화나트륨 수용액을 서서히 가하였다. 3~5시간 동안 교반한 후 층 분리하고, 1.0L의 디클로로메탄으로 수층을 추출하였다. 수층을 모으고, 2.0L의 정제수로 2회 세척한 후 층 분리하였다. 적당량의 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압농축하여 오일상의 클로피도그렐 · 염기 283.2g(88%)을 얻었다.
실시예 8 : 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 제조
321.8g(1.0mole)의 클로피도그렐 · 염기를 2.0L의 시클로헥산 및 2.0L의 이소프로판올에 용해시키고 10~15℃에서 107.9g(1.1mole)의 황산을 가한 후 1~3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 18~22℃로 승온하고 5시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과 및 세척하여 결정성 클로피도그렐 · 황산수소염의 형태 I을 389.9g(95%) 얻었다.
융점 : 174~176℃ (Dec.)
IR : νmax(cm-1; ATR) : 1752, 1432, 1297, 1172, 1065, 839, 751, 714
*실시예 9 : 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 제조
321.8g(1.0mole)의 클로피도그렐 · 염기를 2.5L의 시클로헥산 및 1.5L의 이소프로판올에 용해시키고 10~15℃에서 107.9g(1.1mole)의 황산을 가한 후, 1~3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액을 18~22℃로 승온하고 5시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과 및 세척하여 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 386.3g(92%) 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이타는 실시예 8과 동일하였다.
실시예 10 : 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 제조
321.8g(1.0mole)의 클로피도그렐 · 염기를 1.5L의 시클로헥산 및 2.5L의 이소프로판올에 용해시키고 10~15℃에서 147.1g(1.5mole)의 황산을 가한 후 1~3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액을 18~22℃로 승온하고 5시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과 및 세척하여 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 394.7g(93%) 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이타는 실시예 8과 동일하였다.
실시예 11 : 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 제조
321.8g(1.0mole)의 클로피도그렐 · 염기를 2.0L의 시클로헥산 및 2.0L의 2-부탄올에 용해시키고 10~15℃에서 107.9g(1.1mole)의 황산을 가한 후 1~3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액을 18~22℃로 승온하고 4시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과 및 세척하여 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 390.5g(93%) 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이타는 실시예 8과 동일하였다.
실시예 12 : 클로피도그렐 · 황산염 형태 I의 제조
321.8g(1.0mole)의 클로피도그렐 · 염기를 2.0L의 시클로헥산 및 2.0L의 1-헥산올에 용해시키고 10~15℃에서 107.9g(1.1mole)의 황산을 가한 후 1~3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액을 18~22℃로 승온하고 6시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과 및 세척하여 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I을 377.9g(90%) 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이타는 실시예 8과 동일하였다.
본 발명은 항 혈전제로서 유효한 헤테로 사이클계 약물인 결정성 클로피도그렐 · 황산염인 결정성 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2- c]피리딘-5(4H) 아세테이트 · 황산염의 형태 I을 온화하고도 안정적인 반응 조건하에 90% 이상의 고수율로 제조되며, 클로피도그렐 · 황산염의 형태 II의 오염이 없으므로 고순도로 수득할 수가 있다.

Claims (7)

  1. 클로피도그렐 · 황산염을 제조하는 방법에 있어서,
    하기 구조식(IV)의 화합물을 알콜성 용매와 시클로헥산의 혼합 용매 중에서 황산과 반응시키는 것을 특징으로 하고,
    상기 알콜성 용매는 이소프로판올, 2-부탄올 및 1-헥산올을 포함하는 탄소수 3~6의 저급 알콜성 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는,
    하기 구조식(I)의 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I의 제조방법.
    Figure 112013106199868-pat00006
  2. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)의 결정성 클로피도그렐 · 황산염의 형태 I이 X-선 회절 분석에서 I/Io≥200인 경우의 2θ의 피크값이 9.3±0.2, 11.0±0.2, 11.6±0.2, 14.5±0.2, 14.9±0.2, 15.6±0.2, 18.0±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.8±0.2, 20.6±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 23.3±0.2, 23.9±0.2, 25.6±0.2, 26.6±0.2, 29.0±0.2, 30.9±0.2인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 구조식(IV)의 클로피도그렐 · 염기 1 몰당량에 대하 여 황산을 0.5 내지 2 몰당량 사용하는 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기한 알콜성 용매와 시클로헥산의 혼합 비율이 부피비로 3:7 내지 7:3인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기한 알콜성 용매와 시클로헥산의 혼합용매를 상기 구조식(IV)의 클로피도그렐 · 염기 1g 중량에 대하여 5 내지 20ml로 사용하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기한 반응이 5℃ 내지 35℃에서 수행되는 제조방법.
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