PT1680430E - Processos para a preparação da forma i de bissulfato de (s)-(+)-clopidogrel - Google Patents

Processos para a preparação da forma i de bissulfato de (s)-(+)-clopidogrel Download PDF

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PT1680430E
PT1680430E PT04820865T PT04820865T PT1680430E PT 1680430 E PT1680430 E PT 1680430E PT 04820865 T PT04820865 T PT 04820865T PT 04820865 T PT04820865 T PT 04820865T PT 1680430 E PT1680430 E PT 1680430E
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Bipin Pandey
Vidya Bhushan Lohray
Braj Bhushan Lohray
Mayank Ghanshyambhai Dave
Parind Narendra Dholakia
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Cadila Healthcare Ltd
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Description

ΕΡ 1 680 430/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processos para a preparação da Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel"
Campo do invento 0 presente invento refere-se a processos melhorados para a preparação de polimorfo da Forma I de bissulfato de S-(+)-Clopidogrel e composições farmacêuticas que contêm esta forma de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel, uma droga antiplaquetária, que está presentemente a ser comercializada para o tratamento de aterosclerose, enfarte do miocárdio, acidentes vasculares-cerebrais e morte vascular.
Antecedentes do invento 0 bissulfato de Clopidogrel corresponde à fórmula empírica C16H16CINO2S . H2SO4. Quimicamente, é o sulfato de ( + ) - (S) -alf a- (2-cloro-fenil)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo (1:1), possuindo a seguinte fórmula estrutural,
O Clopidogrel é um inibidor da agregação de plaquetas e é comercializado como agente antianginal, agente antiplaquetário e verifica-se que reduz acontecimentos mórbidos em pessoas com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida e doenças cerebrovasculares. A aplicação terapêutica do Clopidogrel como agente inibidor da agregação de plaquetas sanguíneas e agente antitrombótico e a sua preparação são divulgadas na Patente US N.° 4529596. A Patente US N.° 4847265 descreve o processo para a preparação do sal hidrogenossulfato de Clopidogrel. 2 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ Várias outras estratégias para a preparaçao de Clopidogrel são divulgadas em WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689, WO 99/18110, US 5036156, US 5132435, US 5139170, US 5204469 e US 6080875. A Patente US N.° 4847265 revela que o enantiómero dextro-rotatório de fórmula (I) de Clopidogrel possui uma excelente actividade anti-agregação de plaquetas, enquanto o correspondente enantiómero levo-rotatório é menos tolerado e menos activo. A Patente US N.° 4847265 refere-se ao enantiómero dextro-rotatório e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis com actividade inibidora de agregação de plaquetas. O Pedido de Patente apresentado subsequentemente WO 99/65915 (US 6429210) intitulado "Polymorphic Clopidogrel hydrogen sulfate form" divulga a existência de uma forma II polimórfica especifica do hidrogenossulfato de (S)-(+)-Clopidogrel (p.f. = 176±3°C). Também se divulga neste Pedido de Patente que os processos anteriores descritos na Patente US 4847265 geram a Forma I (p.f. 184±3°C). Estas duas formas cristalinas polimórficas I e II diferem nas suas estabilidades, propriedades físicas, características espectrais e no seu método de preparação. No entanto, ambos polimorfos possuem uma biodisponibilidade similar, como se mostra pela sua bioequivalência em voluntários humanos saudáveis.
Embora a Patente US N.° 4847265 refira a formação do sal bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel com p.f. 184°C, foi apenas divulgado como Forma I apenas no Pedido de Patente WO 99/65915. No entanto, um processo reprodutível e consistente para a preparação da Forma I com material quiral puro (ee >99%) estava em dúvida, dado que a pureza quiral do material (bissulfato de Clopidogrel) com p.f. 184±3°C, divulgada na Patente US 4847265, não era conhecida com precisão.
De facto, observou-se que a formação da Forma I de bissulfato de (S)-( + )-Clopidogrel com pureza quiral >99% e.e. é inconsistente e difícil de reproduzir utilizando os procedimentos relatados na Patente US 4847265 e WO 99/65915, ao passo que a formação da Forma II é extremamente fácil e consistente com a base livre de (S)-( + )-Clopidogrel opticamente pura. 3 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ
Divulgámos anteriormente processos melhorados para o fabrico de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel e seus intermediários [Pedidos de Patente Indiana 84/MUM/2001 (WO 02059128/US 6635763) e 335/MUM/2001].
Também foram por nós divulgados a forma hidratada de bissulfato de Clopidogrel amorfo, assim como metanolatos, etanolatos e contendo estabilizantes em forma diferente [Pedidos de Patente Indiana 1154/MUM/2003 e 413/MUM/2003]. 0 bissulfato de Clopidogrel amorfo e outras formas solvatadas (1-butanol, 2-butanol, isopropanol, 1-propanol), assim como misturas da forma amorfa com a Forma I e Forma II e processos para a sua preparação foram divulgados no Pedido da Teva N.° WO 03/051362 A2. No entanto, este Pedido não divulga 0 hidrato de bissulfato de Clopidogrel amorfo. O pedido da Teva também divulga processos para a preparação da Forma I e Forma II de bissulfato de Clopidogrel. A Forma I é preparada por contacto da forma amorfa aí divulgada em éteres, preferivelmente éter dietilico ou MTBE. Estes processos apresentam as seguintes desvantagens: i. o éter dietilico e o MTBE são muito voláteis e inflamáveis, logo são perigosos de manusear; ii. o processo é dificil de ser implementado à escala industrial; iii. o problema da recuperação de anti-solventes torna o processo ainda mais inviável do ponto de vista económico.
Divulgam-se aqui processos melhorados para a preparação de bissulfato de Clopidogrel amorfo, hidrato de bissulfato de Clopidogrel amorfo, solvatos de bissulfato de Clopidogrel amorfo, com elevada pureza óptica (ee >99%) .
Também são divulgados processos melhorados para a preparação da Forma I e Forma II de bissulfato de Clopidogrel. São também divulgados bissulfato de Clopidogrel amorfo, Forma 1 e Forma II de bissulfato de Clopidogrel com perfil de impurezas característico. 4 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ
Objectos do invento É um objecto do presente invento proporcionar processos melhorados para a preparação da Forma I de bissulfato de
Clopidogrel.
Estes processos são fáceis de transportar para maior escala, comercialmente viáveis, seguros, fáceis de manusear e proporcionam simplicidade operacional.
Descrição do invento 0 presente invento divulga processos para a preparação da Forma I de bissulfato de Clopidogrel. 0 invento está definido nas reivindicações. A presente divulgação proporciona processos melhorados para a preparação de diferentes formas amorfas de bissulfato de Clopidogrel como descritos noutro local do fascículo. 0 termo “amorfo", tal como aqui utilizado, refere-se a material sólido a que falta uma estrutura cristalina regular. Num difractograma de raios X em pó um tal material não gera picos de boa intensidade. Sempre que se utiliza ácido sulfúrico para preparar o sal bissulfato, como divulgado no fascículo, ele é utilizado na gama de 0,95-1,25 equivalentes molares. Os termos base de Clopidogrel, bissulfato de Clopidogrel utilizados no fascículo significam base de (S) -( + )-Clopidogrel e bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel, respectivamente.
As várias formas amorfas (hidratos, solvatos, forma amorfa contendo estabilizantes de forma) descritas no fascículo podem ser preparadas através de qualquer um dos processos descritos seguidamente ou utilizados em combinação. i) Base de Clopidogrel em solventes adequados é tratada com H2S04 dil., o solvente é evaporado e a forma amorfa é precipitada através da adição de um anti-solvente(s) adequado(s). Solventes adequados podem ser seleccionados de metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetilformamida, dimetil-acetamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e similares ou suas misturas. Podem ser seleccionados anti-solventes 5 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ adequados de pentano, n-hexano, heptano, ciclo-hexano, éteres de petróleo e similares ou suas misturas. ii) Base de Clopidogrel em solventes adequados e água é tratada com H2SO4 concentrado, o solvente é evaporado e a forma amorfa é precipitada através da adição de um anti-solvente(s) adequado(s). Solventes adequados podem ser seleccionados de metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e similares ou suas misturas. Anti-solventes adequados podem ser seleccionados de pentano, n-hexano, heptano, ciclo-hexano, éteres de petróleo e similares ou suas misturas. iii) Bissulfato de Clopidogrel em diclorometano-água é tratado com bases adequadas, para obter base de Clopidogrel, a qual é depois tratada com H2SO4 dil. em solventes adequados, o solvente é evaporado e a forma amorfa é precipitada pela adição de anti-solvente(s) adequado(s). Bases adequadas podem ser seleccionadas de NaOH, KOH, LiOH, NaHCCh, Na2CC>3, K2CO3 e similares. Solventes adequados podem ser seleccionados de metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e similares ou suas misturas. Anti-solventes adequados podem ser seleccionados de pentano, n-hexano, heptano, ciclo-hexano, éteres de petróleo e similares ou suas misturas. iv) Bissulfato de Clopidogrel em diclorometano-água é tratado com bases adequadas para obter base de Clopidogrel, a qual é depois tratada com H2S04 concentrado numa mistura de solventes adequados e água, o solvente é evaporado e a forma amorfa precipitada pela adição de anti-solvente(s) adequados. Bases adequadas podem ser seleccionadas de NaOH, KOH, LiOH, NaHC03, Na2C03, K2CO3, bases orgânicas como alquilaminas terciárias e similares. Solventes adequados podem ser seleccionados de metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e 6 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ similares ou suas misturas. Anti-solventes adequados podem ser seleccionados de pentano, n-hexano, heptano, ciclo-hexano, éteres de petróleo e similares ou suas misturas. v) Canforsulfonato de (S)-(+)-Clopidogrel em solventes adequados como acetato de etilo, diclorometano, dicloro-etano, clorofórmio e similares e água é tratado com uma base adequada para obter base de Clopidogrel, a qual é depois tratada com H2SO4 dil. em solventes adequados. O solvente é evaporado e a forma amorfa é precipitada pela adição de anti-solvente(s) adequado(s). Bases adequadas podem ser seleccionadas de NaOH, KOH, LiOH, NaHC03, Na2CC>3, K2CO3, bases orgânicas como alquilaminas terciárias e similares. Solventes adequados podem ser seleccionados de metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetilformamida, dimetil-acetamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e similares ou suas misturas. Anti-solventes adequados podem ser seleccionados de pentano, n-hexano, heptano, ciclo-hexano, éteres de petróleo e similares ou suas misturas. vi) Canforsulfonato de (S)-(+)-Clopidogrel em solventes adequados como acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e similares e água é tratado com uma base adequada para obter base de Clopidogrel, a qual é depois tratada com H2S04 concentrado numa mistura de solvente(s) adequado(s) e água. O solvente é evaporado e a forma amorfa é precipitada pela adição de anti-solvente adequado. Bases adequadas podem ser seleccionadas de NaOH, KOH, LiOH, NaHC03 Na2C03, K2C03, bases orgânicas como alquilaminas terciárias e similares. Solventes adequados podem ser seleccionados de metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, diclorometano, dimetilformamida, dimetil-acetamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e suas misturas. Anti-solventes adequados podem ser seleccionados de pentano, n-hexano, heptano, ciclo-hexano, éteres de petróleo e similares ou suas misturas.
Também podem ser utilizados vários polietilenoglicóis (PEG) 200, 400, 800, 900, 1000, 1200, 2000 e 4000 como 7 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ estabilizantes de forma amorfa em qualquer dos processos descritos anteriormente.
Em alternativa, os processos [(i)-(vi)] anteriormente descritos podem ser repetidos utilizando base de Clopidogrel, bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel e canforsulfonato de (S)-(+)-Clopidogrel preparados de acordo com os processos melhorados descritos pela Requerente em WO 02059128/US 6635763. O presente invento também descreve processos melhorados para a preparação da Forma I de bissulfato de Clopidogrel a partir de diferentes formas amorfas preparadas de acordo com qualquer dos processos do presente invento. A Forma I é obtida pelo tratamento das anteriores formas amorfas numa mistura de éter dietílico-heptano, éter dietilico-hexano, éter dietílico-éteres de petróleo em diversas combinações e proporções, com vista à melhoria da segurança operacional, aumento de escala e simplicidade. A Forma I também pode ser preparada através de qualquer dos processos descritos em seguida, utilizados isoladamente ou em combinação: (i) Base de Clopidogrel em solvente(s) adequado(s) seleccionados de álcoois C6-C12 é tratada com H2SO4 dil., para obter a Forma I de bissulfato de (S)-( + )~ Clopidogrel. Solventes adequados podem ser seleccionados de álcoois C6-C12 que podem ser lineares ou ramificados, álcoois primários, secundários ou terciários tais como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol e similares ou suas misturas. (ii) Base de Clopidogrel em solvente(s) adequado(s) seleccionados de álcoois C6-C12 e vestígios de água é tratada com H2SO4 concentrado, para obter a Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel. Solventes adequados podem ser seleccionados de álcoois C6-C12 que podem ser lineares ou ramificados, álcoois primários, secundários ou terciários tais como as hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol e similares ou suas misturas. 8 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ (iii) Bissulfato de Clopidogrel em qualquer forma incluindo diferentes formas cristalinas tais como Formas II, III, IV, V, VI etc. ou forma amorfa ou na forma de óleo é dissolvido/contactado com solvente(s) adequado(s) seleccionado de álcoois C6-C12 para obter a Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel. Solventes adequados podem ser seleccionados de álcoois C6-C12 que podem ser lineares ou ramificados, álcoois primários, secundários ou terciários tais como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol e similares ou suas misturas. (iv) Bissulfato de Clopidogrel em qualquer forma incluindo formas cristalinas II, III, IV, V, VI etc. ou forma amorfa ou na forma de óleo é dissolvido/contactado com solvente(s) adequado(s) seleccionados de álcoois C6-C12 e vestígios de água, para obter a Forma I de bissulfato de (S)-( + )-Clopidogrel. Solvente(s) adequado(s) podem ser seleccionados de álcoois C6-C12 que podem ser lineares ou ramificados, álcoois primários, secundários ou terciários tais como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol e similares ou suas misturas. (v) Canforsulfonato de (S)-(+)-Clopidogrel em solvente(s) adequado(s) como acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e similares e água é tratado com base(s) adequada(s), para obter base de Clopidogrel que é depois tratada com H2SO4 dil. em solvente (s) adequado(s), seleccionados de álcoois C6-Ci2 para obter a Forma I de bissulfato de (S) -( + )-Clopidogrel. Bases adequadas podem ser seleccionadas de NaOH, KOH, LiOH, NaHCCh, Na2CC>3, K2CO3, bases orgânicas tas como alquilaminas terciárias e similares. Solventes adequados podem ser seleccionados de álcoois C6-C12 que podem ser lineares ou ramificados, álcoois primários, secundários ou terciários tais como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol e similares ou suas misturas. 9 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ (vi) Canforsulfonato de Clopidogrel em solvente(s) adequado(s) como acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e similares e água é tratado com base(s) adequada(s), para obter base de Clopidogrel que é depois tratada com H2S04 concentrado em solvente(s) adequado(s), seleccionados de álcoois C6-Ci2 e vestígios de água para obter a Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel. Bases adequadas podem ser seleccionadas de NaOH, KOH, LiOH, NaHC03, Na2C03, K2C03, bases orgânicas como alquilaminas terciárias e similares. Solventes adequados podem ser seleccionados de álcoois C6-C32 que podem ser lineares ou ramificados, álcoois primários, secundários ou terciários tais como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol e similares ou suas misturas.
Em alternativa, os processos [ (i) — (vi)] anteriormente descritos podem ser repetidos utilizando base de Clopidogrel, bissulfato de Clopidogrel e canforsulfonato de (S)-(+)-Clopidogrel preparados de acordo com os processos melhorados descritos pela Requerente em US 6635763. A presente divulgação também descreve um processo melhorado para a preparação da Forma II de bissulfato de Clopidogrel (que não faz parte do presente invento) a partir de diferentes formas amorfas preparadas de acordo com qualquer dos processos do presente invento. A Forma II é obtida por agitação das diferentes formas amorfas em solventes como MTBE e similares ou suas misturas.
As formas amorfas de bissulfato de (S)-( + )-Clopidogrel incluindo hidratos/solvatos (metanolatos, etanolatos e similares), as Forma I e Forma II de bissulfato de (5)-(+)-Clopidogrel preparadas de acordo com os processos do presente invento podem ser caracterizadas pelos seus pontos de fusão, características físicas, padrão de difracção de raios X em pó, DSC, análise termogravimétrica, calorimetria de exploração diferencial, absorção de IV de reflexão difusa e/ou pelos seus espectros de ressonância magnética nuclear no estado sólido e % de teor de água, metanol, etanol e outros 10 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ solvatos mencionados em processos descritos noutro local do fascículo, incluindo estabilizantes de forma tais como diversos PEGs.
Vantagens dos processos para preparação de diferentes formas de bissulfato de Clopidogrel de acordo com o presente invento: • não são perigosos por não utilizarem químicos voláteis como éteres • suportam aumento para a escala industrial e são portanto industrialmente úteis • são fáceis de operar • exibem boa recuperação de solventes • proporcionam rendimento elevado A Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel preparada de acordo com os processos do presente invento pode ser administrada oral, parentérica ou rectalmente sem formulação adicional, ou com qualquer portador líquido farmaceuticamente aceitável. A substância de droga do presente invento também pode ser cheia numa cápsula para administração oral directa. No entanto, é preferível que a substância de droga seja formulada com um ou mais excipientes para preparar uma composição farmacêutica, por exemplo, uma forma de dosagem oral.
Os seguintes Exemplos não limitantes ilustram os processos preferidos do inventor para a preparação de formas amorfas e também as Forma I e Forma II de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel discutidas no invento, e não devem ser considerados de modo algum como limites ao âmbito do invento.
Exemplo 1 (não parte do presente invento)
Preparação da forma amorfa de hidrogenossulfato de Clopidogrel hidratado
Dissolveu-se base de Clopidogrel (444,18 g) em metanol (4,136 L) com agitação a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico diluído à solução gota a gota num período de tempo de cerca de 15 minutos a 5 a 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Depois, o solvente foi evaporado sob 11 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ pressão reduzida a 50 a 55°C. Adicionou-se ciclo-hexano (2 L) à mistura reaccional e a mesma foi agitada, filtrada e seca a 45 a 50°C num forno de vácuo durante 8 horas para obter um pó (493 g, 85%) cujos dados de caracterização mostraram ser a forma amorfa hidratada. Verificou-se que o indice de KF estava na gama de 1 a 3% de água (em lotes diferentes) e os dados de XRD em pó indicaram ser amorfo sem picos devidos a forma cristalina.
Exemplo 2 (não parte do presente invento)
Preparação da forma amorfa de hidrogenossulfato de Clopidogrel hidratado
Dissolveu-se base de Clopidogrel base (500 g) em metanol (4,65 L) e água (65 ml) com agitação a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico concentrado à solução gota a gota num período de tempo de cerca de 15 minutos a 5 a 10 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Depois, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 50 a 55°C. Adicionou-se ciclo-hexano (2 L) à mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada, filtrada e seca a 45 a 50°C num forno de vácuo durante 8 horas para obter um pó (600 g, 92%) cujos dados de caracterização mostraram ser a forma amorfa hidratada. Verificou-se que o índice de KF estava na gama de 1 a 3% (em lotes diferentes) e os dados de XRD em pó indicaram ser amorfo sem picos devidos a forma cristalina.
Exemplo 3 (não parte do presente invento)
Preparação da forma amorfa de hidrogenossulfato de Clopidogrel hidratado
Uma suspensão de hidrogenossulfato de Clopidogrel (50 g) foi agitada em diclorometano (300 ml) e subsequentemente alcalinizada pela adição de solução de NaHC03 (10%, 500 ml). A mistura foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (100 mL) . Foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido por destilação num banho de água a 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (39,5 g). A base de Clopidogrel (38,3 g) anteriormente obtida foi dissolvida em metanol (356 mL) e água (5 ml) a 25 a 30°C. 12 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ
Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado à solução gota a gota num período de tempo de cerca de 15 minutos a 5 a 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 50 a 55°C. Juntou-se ciclo-hexano (175 mL) à mistura reaccional e agitou-se durante aproximadamente 10 minutos e filtrou-se, secou-se a uma temperatura na gama de 45 a 50°C num forno de vácuo durante aproximadamente 8 horas para obter um pó (46 g, 92%) , cujos dados de caracterização mostraram ser a forma amorfa hidratada. Verificou-se que o índice de KF estava na gama de 1 a 3% (em lotes diferentes) e os dados de XRD em pó indicaram ser amorfo, sem picos devidos a forma cristalina.
Exemplo 4 (não parte do presente invento)
Preparação da forma amorfa de hidrogenossulfato de Clopidogrel hidratado
Agitou-se uma suspensão de hidrogenossulfato de
Clopidogrel (61 g) em diclorometano (360 ml) e alcalinizou-se subsequentemente com solução de NaHCCb (10%, 600 ml). A mistura foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (60 ml) e lavada com água (120 ml) . Foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido por destilação num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (46,0 g) . A base de Clopidogrel (46 g) obtida anteriormente foi dissolvida em metanol (427 mL) a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico diluído à solução gota a gota em cerca de 15 minutos a 5 a 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 50 a 55°C. Adicionou-se ciclo-hexano (190 mL) à mistura reaccional e agitou-se durante aproximadamente 10 minutos e filtrou-se, e secou-se a uma temperatura na gama de 45 a 50°C num forno de vácuo durante aproximadamente 8 horas para obter um pó (54 g, 90%) cujos dados de caracterização mostraram ser a forma amorfa hidratada. Verificou-se que o índice de KF estava na gama de 1 a 3% (em lotes diferentes) e os dados de XRD em pó indicaram ser amorfo sem picos devidos a forma cristalina. 13 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ
Exemplo 5 (não parte do presente invento)
Preparação da forma amorfa de hidrogenossulfato de Clopidogrel hidratado
Uma suspensão de canforsulfonato de (S)-( + )-Clopidogrel (66 g) foi agitada em diclorometano (300 ml) e alcalinizada subsequentemente com solução de NaHCCh (10%, 500 ml) . A mistura foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (100 ml). Foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente removido por destilação num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (39,5 g). A base de Clopidogrel (38,3 g) anteriormente obtida foi dissolvida em metanol (356 mL) a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico diluido à solução gota a gota num período de tempo de cerca de 15 minutes a 5 a 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 50 a 55°C. Adicionou-se ciclo-hexano (175 mL) à mistura reaccional e agitou-se durante aproximadamente 10 minutos e filtrou-se, secou-se a 45 a 50°C num forno de vácuo durante aproximadamente 8 horas para obter um pó (46 g, 92%), cujos dados de caracterização mostraram ser a forma amorfa hidratada. Verificou-se que o índice de KF estava na gama de 1 a 3% (em lotes diferentes) e os dados de XRD em pó indicaram ser amorfo, sem picos devidos a forma cristalina.
Exemplo 6 (não parte do presente invento)
Preparação da forma amorfa de hidrogenossulfato de Clopidogrel hidratado
Uma suspensão de canforsulfonato de (S)-( + )-Clopidogrel (132 g) foi agitada em diclorometano (600 ml) e alcalinizada subsequentemente com solução de NaHCCh (10%, 1000 ml). A mistura foi agitada a uma temperatura na gama de 25 a 30 °C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml) e lavada com água (200 ml) . A camada orgânica foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido por destilação num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55 °C para obter a base livre de Clopidogrel (79 g). 14 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ A base de Clopidogrel (76,6 g) anteriormente obtida foi dissolvida em metanol (712 mL) e água (10 ml) a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico concentrado à solução gota a gota num período de tempo de cerca de 15 minutos a 5 a 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 50 a 55°C. Adicionou-se ciclo-hexano (350 mL) à mistura reaccional e agitou-se durante aproximadamente 10 minutos, filtrou-se e secou-se a 45 a 50°C num forno de vácuo durante aproximadamente 8 horas para obter um pó (90 g, 90%), cujos dados de caracterização mostraram ser a forma amorfa hidratada. Verificou-se que o índice de KF estava na gama de 1 a 3% (em lotes diferentes) e os dados de XRD em pó indicaram ser amorfo, sem picos devidos a forma cristalina.
Exemplo 7 (não parte do presente invento)
Preparação da forma amorfa de hidrogenossulfato de Clopidogrel hidratado
Uma suspensão de hidrogenossulfato de (S)-(+)-Clopidogrel (110 g) foi agitada em diclorometano (1,1 L) . A solução foi agitada a 25 a 30°C. Juntou-se água (132 ml) e a mistura reaccional foi agitada durante aproximadamente 10 minutos. A mistura reaccional foi destilada à pressão atmosférica num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C e foi aplicado um vácuo elevado. Juntou-se novamente diclorometano (500 ml), o excesso de solvente foi removido por destilação aplicando vácuo elevado a 50 a 55°C. A operação foi repetida com 500 ml de diclorometano. Por fim, adicionaram-se 250 ml de diclorometano à mistura e subsequentemente o solvente foi removido por destilação utilizando vácuo elevado a uma temperatura de 50 a 55°C, e foi obtido um sólido numa forma de escoamento livre. Foi raspado e re-aplicou-se vácuo durante 10 a 15 minutos. O sólido foi transferido para um secador numa área seca, secou-se a 50-53°C durante 8 horas para obter um pó (100 g) cujos dados de caracterização mostraram ser a forma amorfa hidratada.
Exemplo 8
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Dissolveu-se base de Clopidogrel (925 g) em n-hexanol (4,6 L) com agitação a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico 15 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ diluído à mistura reaccional a 10 a 15°C. A mistura foi semeada com cristais da Forma-I a 20 a 25°C. A mistura reaccional foi agitada durante aproximadamente 8 a 10 horas e subsequentemente agitada durante mais 8-10 horas a 22 a 25°C com reduzida agitação. O sólido foi depois filtrado e lavado com éter metil-tert-butílico (1875 ml) e subsequentemente seco a 30 a 35°C num secador, para obter 1095 g de sal bissulfato de Clopidogrel como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 9
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Dissolveu-se base de Clopidogrel (500 g) em n-hexanol (2,5 L) com agitação a 25 a 30°C e juntou-se água (10,3 ml). Adicionou-se H2S04 concentrado a 10-15°C. A mistura reaccional foi semeada com cristais de forma a 20-25°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 10-12 horas e subsequentemente foi agitada a 22 a 25°C, durante 1-2 horas com elevada agitação. A mistura foi adicionalmente agitada durante 5-8 horas a temperatura ambiente com reduzida agitação. Foi filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (1500 ml) e seca a uma temperatura na gama de 30 a 35°C num secador, para obter 525 g de sal como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 10
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Uma suspensão de hidrogenossulfato de Clopidogrel (660 g) foi agitada em diclorometano (3900 ml) e subsequentemente alcalinizada com solução de NaHC03 (10%, 6500 ml) . A mistura reaccional foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (650 ml) e lavada com água (1300 ml) . Foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido por destilação num banho de água a 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (505 g). A base de Clopidogrel (500 g) obtida anteriormente foi dissolvida em n-hexanol (2,5 L) com agitação a 25 a 30°C e 16 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ juntou-se água (10,3 ml). Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado a 10 a 15°C. A mistura reaccional foi semeada com cristais da Forma-I a uma temperatura na gama de 20 a 25°C. A mistura foi agitada a 25 a 30°C durante 10-12 horas e foi subsequentemente agitada com elevada agitação, a uma temperatura na gama de 22 a 25°C durante 1-2 horas. A mistura reaccional foi ainda agitada durante mais 5-8 horas a 22 a 25°C, sob reduzida agitação. A mistura foi depois filtrada, lavada com éter metil-tert-butilico (1500 ml) e seca a 30-35°C num secador, para obter 561 g de sal bissulfato de Clopidogrel. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 11
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Uma suspensão de hidrogenossulfato de Clopidogrel (330 g) foi agitada em diclorometano (1950 ml) e subsequentemente com solução de NaHCCU (10%, 3300 ml). A mistura foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (325 ml) e lavada com água (1300 ml) . Foi depois seca sobre Na2SC>4 e o solvente foi removido por destilação num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (250 g). A base de Clopidogrel (250 g) obtida anteriormente foi dissolvida em n-hexanol (1,25 L) com agitação a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico diluído a 10 a 15°C. A mistura reaccional foi semeada com cristais da Forma-I a 20 a 25°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente, durante 10-12 horas e subsequentemente foi agitada a 22 a 25°C, durante 1-2 horas sob elevada agitação. A mistura reaccional foi agitada adicionalmente durante 5-8 horas a temperatura ambiente sob reduzida agitação. A mistura foi depois filtrada, lavada com éter met il-tert-but ilico (750 ml) e seca a 30 a 35°C num secador, para obter 260 g de sal como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel. 17 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ
Exemplo 12
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Uma suspensão de canforsulfonato de (S)-(+)-Clopidogrel (861,3 g) foi agitada em diclorometano (450 ml), e alcalinizada subsequentemente com solução de NaHC03 (10%, 6500 ml). A mistura foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (900 ml) e lavada com água (1800 ml) . Foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido por destilação num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (500 g). A base de Clopidogrel (500 g) obtida anteriormente foi dissolvida em n-hexanol (2,5 L) com agitação a 25 to 30°C e juntou-se água (10,3 ml). Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado a 10 a 15°C. A mistura reaccional foi semeada como cristais da Forma-I a 20 a 25°C. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 10-12 horas e subsequentemente foi agitada a 22 a 25°C, durante 1-3 horas sob elevada agitação. A mistura reaccional foi adicionalmente agitada durante 5-8 horas a temperatura ambiente sob reduzida agitação. Depois, a mistura reaccional foi filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (1500 ml) e seca a 30 a 35°C num secador, para obter 561 g de sal bissulfato de Clopidogrel. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 13
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Uma suspensão de canforsulfonato de (S)-(+)-Clopidogrel (430,65 g) foi agitada em diclorometano (225 ml), e alcalinizada subsequentemente com solução de NaHC03 (10%, 3250 ml). Agitou-se a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (450 ml) e lavada com água (900 ml). Foi depois seca sobre Na2S04 e destilada num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (250 g). 18 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ A base de Clopidogrel (250 g) foi dissolvida em n-hexanol (1,25 L) com agitação a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico diluído a 10 a 15°C. A mistura reaccional foi semeada com cristais da Forma-I a 20 a 25°C. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente, durante 10-12 horas e subsequentemente foi agitada a 22 a 25°C, durante 1-3 horas sob elevada agitação. A mistura reaccional foi adicionalmente agitada durante 5-8 horas a temperatura ambiente sob reduzida agitação. Foi depois filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (750 ml) e seca a 30 a 35°C num secador, para obter 240 g de sal bissulfato de Clopidogrel. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 14
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel A forma amorfa de bissulfato de Clopidogrel (50 g) obtida por qualquer processo mencionado anteriormente foi dissolvida em n-hexanol (250 mL) a 25 a 30°C. A mistura reaccional foi agitada durante 12 horas. 0 sólido precipitado foi filtrado, lavado com éter metil-tert-butílico (50 ml), e seco a 30 a 35°C num secador, para obter 50 g de sal bissulfato de Clopidogrel. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 15
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Uma suspensão de hidrogenossulfato de Clopidogrel (330 g) foi agitada em diclorometano (1950 ml) e subsequentemente com solução de NaHC03 (10%, 3300 ml). A mistura foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (325 ml) e lavada com água (1300 ml) . Foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido por destilação num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (250 g). A base de Clopidogrel (250 g) foi dissolvida em n-hexanol (1,25 L) com agitação a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico 19 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ diluído a 10 a 15°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente, durante 6 horas e subsequentemente foi agitada a 22 a 25°C, durante 5 horas sob elevada agitação. A mistura reaccional foi adicionalmente agitada durante 4-5 horas a temperatura ambiente sob reduzida agitação. A mistura foi depois filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (750 ml) e seca a 30 a 35°C num secador, para obter 280 g de sal como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 16
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Uma suspensão de hidrogenossulfato de Clopidogrel (330 g) foi agitada em diclorometano (1950 ml) e subsequentemente alcalinizada com solução de NaHCCq (10%, 3300 ml). A mistura foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (325 ml) e lavada com água (1300 ml) . Foi depois seca sobre Na2SC>4 e destilada num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (250 g). A base de Clopidogrel (250 g) foi dissolvida em n-hexanol (1,25 L) com agitação a 25 a 30°C e juntou-se água (5 ml). Adicionou-se à mistura ácido sulfúrico concentrado a 10 a 15°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas e subsequentemente foi agitada a 22 a 25°C, durante 5 horas sob elevada agitação. A mistura reaccional foi adicionalmente agitada durante 4 horas a temperatura ambiente sob reduzida agitação. A mistura foi depois filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (750 ml) e seca a 30 a 35°C num secador, para obter 270 g de sal bissulfato de Clopidogrel como cristais. A análise subsequente confirmou que eram cristais da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 17
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Uma suspensão de canforsulfonato de Clopidogrel (430,65 g) foi agitada em diclorometano (225 ml), e subsequentemente alcalinizada com solução de NaHC03 (10%, 3300 ml). A mistura 20 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (450 ml) e lavada com água (900 ml). Foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido por filtração num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (250 g).
Dissolveu-se base de Clopidogrel (250 g) em n-hexanol (1,25 L) com agitação a 25 a 30°C. Juntou-se ácido sulfúrico diluído a 10 a 15°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas e subsequentemente agitada a 22 a 25°C, durante 5 horas sob elevada agitação. A mistura reaccional foi adicionalmente agitada durante 4 horas a temperatura ambiente sob reduzida agitação. A mistura foi depois filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (750 ml) e seca a 30 a 35°C num secador para obter 250 g de sal bissulfato de Clopidogrel como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 18
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Uma suspensão de canforsulfonato de Clopidogrel (430,65 g) foi agitada em diclorometano (225 ml), e subsequentemente alcalinizada com solução de NaHCCt (10%, 3300 ml). A mistura reaccional foi agitada a 25 a 30°C durante cerca de 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (450 ml) e lavada com água (900 ml) . Foi depois seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido por destilação num banho de água a uma temperatura na gama de 50 a 55°C para obter a base livre de Clopidogrel (250 g).
Dissolveu-se base de Clopidogrel (250 g) em n-hexanol (1,25 L) com agitação a 25 a 30°C e juntou-se água (5 ml), seguida pela adição de ácido sulfúrico concentrado a 10 a 15°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente, durante 6 horas e subsequentemente agitada a 22 a 25°C, durante 5 horas sob elevada agitação. A mistura reaccional foi adicionalmente agitada durante 4 horas a temperatura ambiente sob reduzida agitação. A mistura foi depois filtrada, lavada com éter metil-tert-butí lico (750 ml) e seca a 30 a 35°C num secador, 21 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ para obter 280 g de sal bissulfato de Clopidogrel como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 19
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Dissolveu-se base de Clopidogrel (39 g) em n-heptanol (154 mL) com agitação a 25 a 30°C e juntou-se água (0,8 ml) . Adicionou-se H2S04 concentrado a 10-15°C. A mistura reaccional foi semeada com cristais da Forma-I a 20-25°C. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 21 horas. Foi filtrada, lavada com éter metil-tert-butilico (50 ml) e seca a uma temperatura na gama de 30 a 35°C num secador, para obter 42 g de sal como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 20
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Dissolveu-se base de Clopidogrel (50 g) em n-heptanol (154 mL) com agitação a 25 a 30°C e juntou-se H2S04 diluído a 10-15°C. A mistura reaccional foi semeada com cristais da Forma-I a 20-25°C. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 20-24 horas, filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (50 ml) e seca a uma temperatura na gama de 30 a 35°C num secador, para obter 50 g de sal bissulfato de Clopidogrel como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 21
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Dissolveu-se base de Clopidogrel (10 g) em decan-l-ol (50 mL) com agitação a 25 a 30°C e juntou-se água (0,2 ml). Adicionou-se H2S04 concentrado a 10-15°C. Precipitou material sólido. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Foi filtrada, lavada com éter metil-tert-butilico (30 ml) e seca a uma temperatura na gama de 30 a 35°C num secador, para obter 7 g de sal bissulfato de Clopidogrel como 22 ΕΡ 1 680 430/ΡΤ cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 22
Preparação da Forma I de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Dissolveu-se base de Clopidogrel (10 g) em decan-l-ol (50 mL) com agitação a 25 a 30°C. Juntou-se H2SO4 diluído a 10-15°C quando o material sólido precipitou. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Depois, a mistura foi filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (30 ml) e seca a uma temperatura na gama de 30 a 35°C num secador, para obter 8 g de sal bissulfato de Clopidogrel como cristais. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-I de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Exemplo 23 (não parte do presente invento)
Preparação da Forma II de hidrogenossulfato de Clopidogrel
Dissolveu-se bissulfato de Clopidogrel amorfo (50 g) em éter met il-tert-but í lico (500 mL) a 25 a 30°C. A mistura reaccional foi agitada durante 24 horas. Depois, a mistura reaccional foi filtrada, lavada com éter metil-tert-butílico (50 ml), e seca a 30 a 35°C num secador, para obter 49 g de sal da Forma-II de bissulfato de Clopidogrel. A análise subsequente confirmou que os cristais eram da Forma-II de hidrogenossulfato de Clopidogrel.
Lisboa, 2010-04-19

Claims (7)

  1. ΕΡ 1 680 430/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação da Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel, que compreende o tratamento de base de Clopidogrel em um ou mais solvente(s) adequado(s) com H2SO4 diluído em um ou mais solventes adequados e água com H2SO4 concentrado, e subsequentemente o isolamento da Forma I cristalina do solvente(s), em que o solvente é seleccionado a partir de álcoois C6-C12 que podem ser lineares ou ramificados, álcoois primários, secundários ou terciários tais como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol ou suas misturas, em que a Forma I possui um ponto de fusão de 184±3°C.
  2. 2. Processo para a preparação da Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel, que compreende a dissolução/contacto de bissulfato de Clopidogrel em qualquer forma e o subsequente isolamento da Forma I cristalina do(s) solvente(s), em que o solvente é seleccionado de álcoois C6-C12 que podem ser lineares ou ramificados, álcoois primários, secundários ou terciários tais como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol ou suas misturas, em que a Forma I possui um ponto de fusão de 184±3°C.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o bissulfato de Clopidogrel em qualquer forma é dissolvido ou contactado com um ou mais solvente(s) adequado(s) e água.
  4. 4. Processo para a preparação da Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel, que compreende i. o tratamento de canforsulfonato de (S)-(+)-Clopidogrel numa mistura de um solvente adequado (s) e água com uma base(s) adequada(s), para obter base de Clopidogrel, em que o referido solvente adequado é seleccionado de acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou suas misturas; ii. o tratamento da base de Clopidogrel com H2S04 dil. num solvente adequado(s), ou com H2S04 concentrado numa ΕΡ 1 680 430/ΡΤ 2/2 mistura de solventes adequados e água, em que o referido solvente adequado é linear ou ramificado, álcoois primários, secundários ou terciários seleccionados de álcoois C6-C12 tais como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, iso-hexanol, heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, iso-octanol, decanol, ou suas misturas; iii. a separação dos cristais da Forma I do solvente(s); em que a Forma I possui um ponto de fusão de 184±3°C.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente o passo de semeadura com cristais da Forma-I antes do isolamento dos cristais da Forma I do solvente(s).
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 4, que compreende adicionalmente o passo de semeadura com cristais da Forma-I antes da separação dos cristais da Forma I do solvente(s).
  7. 7. Processo para a preparação da Forma I de bissulfato de (S)-(+)-Clopidogrel de acordo com as reivindicações 4 a 6, em que a base adequada é seleccionada de NaOH, KOH, LiOH, NaHC03, Na2C03 e K2C03. Lisboa, 2010-04-19
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003238664A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
EP2865681A3 (en) * 2003-04-25 2015-08-19 Cadila Healthcare Limited Salts of Clopidogrel besylate and process for preparation
DE602004025267D1 (de) * 2003-11-03 2010-03-11 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat
WO2006074066A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Nektar Therapeutics Non-crystalline formulation comprising clopidogrel
KR20070066518A (ko) * 2005-12-22 2007-06-27 에스케이케미칼주식회사 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
US20090093635A1 (en) * 2006-03-09 2009-04-09 Sandor Garadnay PROCESS FOR MAKING POLYMORPH FROM I OF (S) - (+) -METHYL-ALPHA- (2-CHLOROPHENYL) -6, 7-DYHIDRO-THIENO- [3, 2-c] PYRIDINE-5 (4H) -ACETATE HYDROGEN SULFATE
KR101378596B1 (ko) * 2006-12-27 2014-03-26 경동제약 주식회사 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 ｉ의 제조방법
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
EP2300480A2 (en) * 2008-06-24 2011-03-30 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i
KR101616928B1 (ko) * 2010-01-07 2016-05-02 동화약품주식회사 클로피도그렐 황산수소염 결정형（ｉ）의 제조방법
CN102558194A (zh) * 2010-12-11 2012-07-11 山东方明药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法
KR101567438B1 (ko) 2013-11-15 2015-11-12 대구가톨릭대학교산학협력단 클로피도그렐 황산염 결정형 ⅰ형의 제조방법
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN113121559B (zh) * 2019-12-31 2023-08-29 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2652575B1 (fr) 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
FR2664276B1 (fr) 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.
FR2664596B1 (fr) 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
US5139170A (en) 1990-09-06 1992-08-18 Ad-Tech Plastic Systems Corp. Dispensing apparatus for multiple fluids
FR2760456B1 (fr) 1997-03-05 2000-05-12 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 2-thienyl-ethylamine
HU225503B1 (en) 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU225504B1 (en) 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU222283B1 (hu) 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
FR2769313B1 (fr) 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
IN191030B (pt) 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
BR0207064A (pt) 2001-01-24 2004-03-30 Cadila Healthcare Ltd Processo para a preparação de um composto
ATE417051T1 (de) 2001-12-18 2008-12-15 Teva Pharma Polymorphe von clopidogrel-hydrogensulfat
US6767913B2 (en) * 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) * 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
AU2003238664A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
EP2865681A3 (en) * 2003-04-25 2015-08-19 Cadila Healthcare Limited Salts of Clopidogrel besylate and process for preparation
BR0318449A (pt) * 2003-08-04 2006-08-01 Wockhardt Ltd processo para fabricação de (+)-(s)-clopidogrel bissulfato forma-i
DE602004025267D1 (de) 2003-11-03 2010-03-11 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat
NZ551153A (en) * 2004-04-09 2009-10-30 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
EP1704152A2 (en) * 2004-09-21 2006-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
US20080188663A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Ashok Kumar Process for the preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate Form I

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