Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania odmiany krystalicznej 1 wodorosiarczanu (+)- -(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu. Wodorosiarczan (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu jest lekiem o dzia laniu przeciwzakrzepowym, znanym z opisu Patentu Europejskiego nr 0281459 B1. Sposób wytwarzania korzystnego farmakologicznie prawoskr etnego izomeru tego zwi azku, znanego pod nazw a mi edzynarodow a klopidogrel, ujawniony w opisie EP 0281459 B1 oraz odpowiadaj acym mu polskim patencie nr 156689, polega na tworzeniu soli a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro- tieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu z optycznie czynnym lewoskr etnym kwasem, takim jak kwas 10-kamforosulfonowy, i sukcesywnej krystalizacji soli a z do uzyskania sta lej warto sci skr ecalno sci optycznej, a nast epnie wyodr ebnieniu z tej soli, przy pomocy zasady, izomeru S-(+) klopidogrelu, który przeprowadza si e w wodorosiarczan w reakcji ze stezonym kwasem siarkowym. Zarówno do krystali- zacji soli z kwasem 10-kamforosulfonowym, jak i przeprowadzenia wolnej zasady w wodorosiarczan stosuje si e ten sam rozpuszczalnik - aceton. Zgodnie z twierdzeniem Uprawnionego, post epuj ac we- d lug przyk ladu Ie z patentu 156689, wyodr ebnia si e wodorosiarczan S-klopidogrelu w czystej postaci krystalicznej o temperaturze topnienia 184°C i skr ecalno sci w la sciwej w metanolu a = 55,10°. Otrzy- mywan a w ten sposób posta c krystaliczn a obecnie okre sla si e jako posta c 1. Zgodnie z ujawnieniem zg loszenia patentowego P-344998, wysolenie lugów macierzystych po- zostalych po krystalizacji postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu prowadzi do uzyskania po 3 - 6 mie- siacach innej odmiany krystalicznej, okre slanej jako posta c 2. Badania eksperymentalne zmierzaj ace do odtworzenia procesów opisanych w wy zej podanych dokumentach patentowych, przeprowadzone przez Twórców obecnego wynalazku, wykazuj a jednak, ze niezale znie od sposobu przeprowadzania klopidogrelu w wodorosiarczan, krystalizuje on z acetonu zawsze w odmianie krystalicznej 2, która wytr aca si e z roztworu natychmiast po zoboj etnieniu wolnej zasady kwasem siarkowym, bez konieczno sci kilkumiesi ecznego oczekiwania na wysolenie z wodno- -acetonowych lugów pokrystalizacyjnych. Ponadto w trakcie przekszta lcania zasady klopidogrelu w sól w acetonie nast epuje znaczny spa- dek czysto sci enacjomerycznej klopidogrelu, co stwarza powa zne ograniczenie stosowania tej metody. Istnieje zatem silna potrzeba opracowania takich warunków wytwarzania krystalicznego wodo- rosiarczanu klopidogrelu, które niezawodnie prowadzi lyby do otrzymywania scisle zdefiniowanej od- miany krystalicznej 1 o wysokiej czysto sci enancjomerycznej. W zg loszeniu patentowym o numerze P-355814 ujawniono, ze prowadzenie reakcji optycznie czynnej zasady (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu ze st ezonym kwasem siarkowym w eterze t-butylowometylowym z ewentualnym niewielkim dodatkiem alkoholu izopropylowego prowadzi do otrzymania wodorosiarczanu klopidogrelu w postaci amorficz- nej. W przyk ladach eksperymentalnych powy zszego zg loszenia amorficzny wodorosiarczan klopido- grelu otrzymuje si e w temperaturze oko lo 0 - 5°C z uk ladu rozpuszczalników o du zym rozcie nczeniu (oko lo 3% wagowych wolnej zasady /1 l rozpuszczalnika), po 1 - 5 godzinach od zako nczenia wkra- plania kwasu siarkowego. Amorficzny wodorosiarczan klopidogrelu wykazuje trwa lo sc termodyna- miczn a w stanie sta lym, natomiast pozostawiony w roztworze eterowym ulega przemianie termody- namicznej do wodorosiarczanu klopidogrelu w odmianie krystalicznej 1. Jednocze snie stwierdzono, ze wy zsze st ezenia wyj sciowej optycznie czynnej zasady klopido- grelu i d luzszy czas mieszania zawiesiny powstaj acej soli klopidogrelu w okre slonych rozpuszczalni- kach lub ich mieszaninach umo zliwia otrzymywanie odmiany krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopido- grelu zasadniczo pozbawionej innych odmian krystalicznych i amorficznej. Przemiany fazowe wodorosiarczanu klopidogrelu w roztworach eterowych zosta ly niezale znie za- obserwowane i opisane w zg loszeniu US 2003/0225129 A1, nie opublikowanym w dacie zg loszenia niniejszego wynalazku. Zgodnie z opisem na stronie 4, [0076], „forma amorficzna wodorosiarczanu klo- pidogrelu ulega przekszta lceniu do Formy 1 w eterze, w szczególno sci w okresie czasu od 45 minut do godziny. Dla otrzymania zasadniczo czystej Formy 1, wodorosiarczan klopidogrelu zawiesza si e w eterze na oko lo godzin e, korzystniej na 4 do 8 godzin”. W zg loszeniu podano przepis na otrzymanie Formy 1 wodorosiarczanu klopidogrelu, polegaj acy na przygotowaniu roztworu wodorosiarczanu klopi- dogrelu w metanolu lub etanolu i zmieszaniu go z przeciwrozpuszczalnikiem do wytr acenia osadu produktu. Jako korzystne etery wymienione s a etery posiadaj ace podstawniki niezale znie wybrane spo sród metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, 1-butylu, 2-butylu i tert-butylu, w szczególno sci eterPL 203 408 B1 3 metylowo-tert-butylowy i dietylowy. Sposób ten obejmuje kilka etapów, reakcj e zasady klopidogrelu z kwasem siarkowym i wyodr ebnienie powsta lego wodorosiarczanu w nieokre slonej przez autorów postaci z mieszaniny reakcyjnej, a nast epnie rozpuszczenie osadu w rozpuszczalniku hydroksylowym, odparowy- wanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ci snieniem i dyspergowanie soli w eterze przez 1 do 24 godzin. Opisany proces wymaga zatem przeprowadzenia wielu operacji technologicznych, co czyni go uci azliwym w skali produkcyjnej. Niedogodno sc t e przezwycieza sposób wed lug wynalazku, w którym w prostym procesie w jed- nym naczyniu reakcyjnym powstaje odmiana 1 wodorosiarczanu klopidogrelu w zasadniczo czystej odmianie krystalicznej 1. Ilekro c w dalszej cz esci opisu jest mowa o zasadniczo czystej odmianie krystalicznej 1 wodoro- siarczanu klopidogrelu, jest to posta c krystaliczna nie zawieraj aca innych odmian krystalicznych, ta- kich jak odmiana 2, w ilo sciach wykrywalnych typowo stosowanymi metodami spektralnymi, czyli za- wierajac a poni zej 5%, korzystnie poni zej 2% innych odmian. Otrzymywany krystaliczny wodorosiarczan klopidogrelu charakteryzuje si e na podstawie analizy widma w podczerwieni, rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego i ró znicowej kalorymetrii ska- ningowej. Widmo odmiany 1 w podczerwieni z transformacj a Fouriera (FT-IR) wykonane technik a praso- wanych tabletek z bromkiem potasu (na spektrometrze FTIR firmy Perkin Elmer 1725X w zakresie 4000 - 400 cm -1 z rozdzielczo sci a 4 cm -1 ), wyra znie ró zni si e od widma odmiany 2, ujawnionego w zg loszeniu P-344998, oraz widma postaci amorficznej znanej z P-355814 w ca lym zakresie spek- tralnym 4000 - 400 cm -1 , jak zobrazowano w Tabeli 1. T a b e l a 1 Widma FT-IR (tabletki KBr): Porównanie charakterystycznych pasm ró zni acych odmiany polimorficzne 1 i 2 oraz posta c amorficzn a wodorosiarczanu klopidogrelu Odmiana 1 [cm -1 ] Odmiana 2 [cm -1 ] Posta c amorficzna [cm -1 ] 3425 (m, bb) 3108 (w) 3122 (w) 2986 (m) 3011 (w) 2966 (m, bb) 2954 (w) 2956 (m) 2618 (w) 2504 (m, bb) 2567 (w, bb) 1497 (w) 1479 (m) 1474 (m) 1479 (m) 1434 (m) 1440 (m) 1439 (m) 1246 (s) 1222 (s) 1222 (s) 1225 ? 1188 (s) ? (s, bb) 1175 (s) 1180 ? 1153 (s) 1068 (s) 1068 (s) 1059 (s) 1033 (w) 1055 ? 1029 (m) 1043 ? 1018 (w) 1016 (m) ? (s, bb) 1012 ? 883 (m) 870 (m) 869 (s) 854 (m, bb) 841 (m) 760 (m) 766 (m) 774 (m) 723 (m) 716 (m) 726 (m) 709 (m) 584 (m) 581 (m, bb) 590 (m) 568 (m) w - pasmo o ma lej intensywno sci, m - pasmo o sredniej intensywno sci, s - pasmo o du zej intensywno sci, bb - szerokie pasmoPL 203 408 B1 4 Porównanie widm w podczerwieni odmiany krystalicznej 1 otrzymanej sposobem wed lug wyna- lazku, odmiany 2 i amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu w ca lym zakresie pomiarowym przed- stawiono na Fig. 1. Figura 2 przedstawia dyfraktogramy proszkowe odmian krystalicznych 1 i 2 oraz amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu, otrzymane metod a dyfrakcji rentgenowskiej na aparacie typu MINI FLEX firmy Rigaku, w postaci zale zno sci intensywno sci wzgl ednych linii dyfrakcyjnych CuK a, warto sci ugi ecia ? i odleg lo sci mi edzyp laszczyznowych d, przy zakresie k ata 2 ? od 3 - 40°, szybko sci skano- wania 0,5 deg/min i zakresie zliczania 0,03 deg. Porównanie po lo ze n i intensywno sci g lównych linie dyfrakcyjnych odmian krystalicznych 1 i 2 przedstawiono w Tabeli 2. T a b e l a 2 G lówne linie dyfrakcyjne ró zni ace odmiany polimorficzne 1 i 2 wodorosiarczanu klopidogrelu Odmiana 1 Odmiana 2 d (Å) I/I 0 (%) d (Å) I/I 0 (%) 9,58 14 4,11 100 3,49 36 6,85 40 3,83 100 3,87 71 3,79 15 3,60 75 4,31 29 4,79 57 8,12 13 5,01 46 4,79 10 3,74 49 3,93 5 6,49 23 5,81 8 5,67 26 Figura 3 przedstawia porównanie krzywych DSC odmian krystalicznych 1 i 2 oraz amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu, uzyskanych metod a ró znicowej kalorymetrii skaningowej przy u zyciu aparatu Mettler Toledo DSC 822, w tyglu aluminiowym w zakresie temperatur 40 - 200°C, w segmen- cie dynamicznym z pr edko sci a ogrzewania 10°C/min, poprzedzonym segmentem izotermicznym (40°C przez 3 minuty). Na krzywych odmian krystalicznych 1 i 2 obserwuje si e charakterystyczne piki endotermiczne, odpowiadaj ace procesowi topnienia substancji, podczas gdy na krzywej substancji amorficznej wyst epuje szeroki rozmyty sygna l endotermiczny o niewielkiej charakterystyce cieplnej, przechodz acy w krzyw a rozk ladu substancji. Odmiana 1 charakteryzuje si e wy zsz a od odmiany 2 temperatur a topnienia i mniejsz a entalpi a, co swiadczy o jej wi ekszej stabilno sci termodynamicznej. Temperatury i entalpie topnienia dwu odmian krystalicznych zamieszczone s a w tabeli 3. Warto sci temperatur topnienia okre slano dwoma sposobami: jako „pik ekstrapolowany”, b ed acy punktem prze- ciecia krzywych stycznych poprowadzonych do piku oraz jako „onset”, b ed acy punktem przeci ecia stycznej do linii podstawowej i stycznej do narastaj acego piku. T a b e l a 3 Porównanie temperatur i entalpii topnienia odmian krystalicznych 1 i 2 Odmiana 1 Odmiana 2 Temperatura topnienia, °C (wg. ekstrapolacji piku) 184,7 178,8 Temperatura topnienia, °C (wg. onset) 180,7 176,7 Entalpia topnienia, J/g 78 84 Niniejszy wynalazek opiera si e na stwierdzeniu, ze dla uzyskania dobrze wykszta lconych krysz- ta lów odmiany 1 wodorosiarczanu klopidogrelu istotny jest w la sciwy dobór st ezenia wyj sciowej zasady klopidogrelu w rozpuszczalniku. Korzystne rezultaty uzyskuje si e stosuj ac co najmniej 1 cz es c wago- w a wyj sciowej optycznie czynnej zasady klopidogrelu na 3 cz esci obj eto sciowe rozpuszczalnika.PL 203 408 B1 5 Górna granica st ezenia zasady jest ograniczona jedynie mo zliwo sciami technologicznymi otrzymania jednorodnego osadu produktu, latwego wyodr ebnienia i odmycia osadu od nadmiaru kwasu. Istot e wynalazku stanowi zatem sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany krystalicz- nej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu, polegaj acy na tym, ze optycznie czynn a zasad e (+)-(S)- a-(2- -chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu rozpuszcza si e w rozpuszczal- niku wybranym z grupy obejmuj acej 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, eter bis(2-etoksyetylowy), dioksan oraz keton izobutylowo-metylowy, stosuj ac co najmniej 1 cz es c wagow a wyj sciowej optycznie czynnej zasady klopidogrelu na 3 cz esci obj eto sciowe rozpuszczalnika, nast epnie do roztworu w tem- peraturze 0 - 20°C wkrapla si e stezony kwas siarkowy, po czym zawiesin e wytr aconego osadu wodo- rosiarczanu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu miesza sie w temperaturze 0 - 20°C przez co najmniej 10 godzin. Korzystne warianty realizacji sposobu wed lug wynalazku (okre slanego jako wariant A), uwzgl edniaj ace st ezenia temperatury prowadzenia procesu, przedstawia Tabela 4, w której umiesz- czono dla porównania przyk lady alternatywnego rozwi azania (wariant B), gdzie optycznie czynn a za- sad e (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-z]pirydynylo-5-octanu metylu najpierw roz- puszcza si e w rozpuszczalniku wybranym spo sród alkoholi alifatycznych C 1-3 , nast epnie do otrzyma- nego roztworu powoli dodaje si e st ezony kwas siarkowy, a po zako nczeniu wkraplania kwasu do mie- szaniny reakcyjnej dodaje si e rozpuszczalnik, który powoduje wytr acenie z roztworu osadu wodoro- siarczanu klopidogrelu. T a b e l a 4 Parametry wytwarzania odmiany krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu Lp. St ezenie zasady w wyj sciowym rozpuszczalniku (% wag/obj) Rozpuszczalnik (ml)/ wariant* Temp. (°) a) wkraplania kwasu siarkowego/ b) wykszta lcania kryszta lów Czysto sc enancjomeryczna wodorosiarczanu klopidogrelu (ee, %) 1 10 Dioksan (30) (A) a) 10 - 15 b) 10 - 15 99,7 2 10 1. Etanol (30) 2. Eter t-butylowo-metylowy (40) (B) a) 0 - 5 b) 20 99,83 3 10 Dimetoksyetan (30) (A) a) 0 - 5 b) 0 - 5 99,6 4 16 1. Etanol (20) 2. Eter t-butylowo-metylowy (30) (B) a) 0 - 5 b) 0 - 5 99,12 5 10 1. Metoksyetanol (30) 2. Dimetoksyetan (25) (B) a) 0 - 5 b) 0 - 5 99,2 6 10 Eter bis(2-etoksyetylowy) (30) (A) a) 0 - 5 b) 0 - 5 98,91 7 3 Eter t-butylowo-metylowy / / izopropanol (95 + 5) (A) a) 0 - 5 b) 20 99,64 8 16 1. Metoksy-etanol (20) 2. Eter t-butylowo-metylowy (30) (B) a) 0 - 5 b) 20 99,84 9 16 Keton izobutylowo-metylowy (30) (A) a) 0 - 5 b) 20 99, 5 *A - rozpuszczanie wolnej zasady w rozpuszczalniku str acaj acym; B - rozpuszczanie zasady w rozpuszczalniku organicznym (1), rozpuszczalnik (2) dodawany po utworzeniu soli wodorosiarczanowej.PL 203 408 B1 6 W korzystnym wariancie realizacji, jako rozpuszczalnik stosuje si e 1,2-dimetoksyetanu, kwas siarkowy wkrapla si e do roztworu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5- -octanu metylu w temperaturze 0 - 5°C, po czym zawiesin e wytr aconego osadu wodorosiarczanu (+)- -(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu miesza si e w tej samej temperaturze przez 12 godzin. W innym korzystnym wariancie realizacji, jako rozpuszczalnik stosuje si e dioksan, kwas siarko- wy wkrapla si e do roztworu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w temperaturze 10 - 15°C, po czym zawiesin e wytr aconego osadu wodorosiarczanu (+)-(S)- a- -(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu miesza si e w tej samej tem- peraturze. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji, jako rozpuszczalnik stosuje si e eter bis(2- -etoksyetylowy), to kwas siarkowy wkrapla si e do roztworu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetra- hydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w temperaturze 0 - 5°C, po czym zawiesin e wytr aconego osadu wodorosiarczanu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu miesza si e w tej samej temperaturze. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji, jako rozpuszczalnik stosuje si e keton izobuty- lowo-metylowy, to kwas siarkowy wkrapla si e do roztworu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetra- hydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w temperaturze 0 - 5°C, po czym zawiesin e wytr aconego osadu wodorosiarczanu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu miesza si e w temperaturze 20°C. Wyj sciow a optycznie czynn a zasad e klopidogrelu, (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro- tieno[3,2-c]pirydynylo-5-octan metylu, otrzymuje si e w znany sposób z 10-kamforosulfonianu estru metylowego kwasu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octowego w wyniku dzia lania wodnego roztworu s labej zasady, takiej jak kwa sny w eglan sodu, w eglan amonu, w eglan potasu, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego nie mieszaj acego si e z wod a, jak na przyk lad chlorek metylenu, w temperaturze 5 - 20°C. Po zat ezeniu przemytej wod a fazy organicznej pod zmniejszonym ci snieniem, otrzymuje si e oleist a zasad e prawoskr etnego klopidogrelu, któr a przed reakcj a z kwasem siarkowym rozpuszcza si e w rozpuszczalniku organicznym albo bezpo srednio w wybranym rozpuszczalniku str acaj acym. Osad wodorosiarczanu klopidogrelu wyodr ebnia si e w typowy sposób, na przyk lad przez ods a- czenie lub dekantacj e, przemywa rozpuszczalnikiem str acaj acym i wilgotny produkt suszy najpierw na powietrzu w temperaturze pokojowej, a nast epnie pod pró zni a w temperaturze nie przekraczaj acej 50°C. Rozwi azanie wed lug wynalazku zapewnia zasadniczo czyst a odmian e krystaliczn a 1 wodoro- siarczanu klopidogrelu zawieraj ac a poni zej 5%, korzystnie poni zej 2% postaci krystalicznej 2. Wytwo- rzona odmiana krystaliczna 1 wodorosiarczanu klopidogrelu charakteryzuje si e wysok a czysto sci a enancjomeryczn a - zawarto sc w la sciwego enancjomeru S przekracza 99%. Odmiana krystaliczna 1 wodorosiarczanu klopidogrelu otrzymywana zgodnie z wynalazkiem mo ze by c stosowana do wytwarzania srodka farmaceutycznego znajduj acego zastosowanie w profi- laktyce przeciwzakrzepowej jako lek hamuj acy agregacj e krwinek p lytkowych i zmniejszaj acy krzepli- wo sc krwi. Wynalazek ilustruj a nast epuj ace przyk lady wykonania. P r z y k l a d 1 Wariant A Do roztworu 3,25 g (ok. 0,01 mola) (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]piry- dynylo-5-octanu metylu w 30 ml dimetoksyetanu, och lodzonego do temperatury 0°C, wkroplono przy mieszaniu 1 g st ezonego kwasu siarkowego, utrzymuj ac za lo zon a temperatur e (0 - 5°C). Po zako n- czeniu wkraplania zawiesin e mieszano jeszcze przez 12 godzin. Nast epnie osad ods aczono i przemy- to 15 ml dimetoksyetanu. Wilgotny produkt suszono na powietrzu, a nast epnie w suszarni pró zniowej w temperaturze ok. 40°C do uzyskania suchej masy. Otrzymano 3,8 g osadu, t.t. 183 - 6°C (wydaj- nosc ok. 90%). Czystosc enancjomeryczna produktu - 99,62%. Produkt zidentyfikowano na podstawie widma IR i dyfraktogramu proszkowego jako posta c krystaliczn a 1 wodorosiarczanu klopidogrelu. P r z y k l a d 2 Wariant B Do roztworu 3,25 g (ok. 0,01 mola) (+)-(S)- a-(2-hlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]piry- dynylo-5-octanu metylu w etanolu (20 ml), och lodzonego do temp. ok. 0°C, wkroplono przy mieszaniuPL 203 408 B1 7 1,0 g 96%-owego kwasu siarkowego. Roztwór mieszano w temperaturze 0 - 5°C w czasie 30 minut, po czym wkroplono 30 ml eteru t-butylowometylowego. Mieszanie kontynuowano w temp. 0 - 5°C w czasie 10 godzin, a nast epnie osad ods aczono i przemyto 15 ml eteru t-butylowometylowego. Wil- gotny produkt suszono w suszarni pró zniowej w temperaturze 20 - 40°C. Otrzymano 3,8 g osadu, t.t. 182°C (wydajno sc 90%). Czysto sc enancjomeryczna produktu - 99,12%. PL