CZ20004637A3 - Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu - Google Patents
Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004637A3 CZ20004637A3 CZ20004637A CZ20004637A CZ20004637A3 CZ 20004637 A3 CZ20004637 A3 CZ 20004637A3 CZ 20004637 A CZ20004637 A CZ 20004637A CZ 20004637 A CZ20004637 A CZ 20004637A CZ 20004637 A3 CZ20004637 A3 CZ 20004637A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen sulphate
- clopidogrel hydrogen
- clopidogrel
- crystalline
- polymorph
- Prior art date
Links
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 title claims description 39
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 50
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 12
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims description 2
- PIZJIRRXGXBJAU-UHFFFAOYSA-N methyl (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonate Chemical compound C1CC2CC(=O)C1(CS(=O)(=O)OC)C2(C)C PIZJIRRXGXBJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 10
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LAXKUQFUEFSWSE-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCNCC(C)C Chemical compound CCCCCCCNCC(C)C LAXKUQFUEFSWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- -1 bisulfate anions Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu
Oblast techniky
Vynález se týká nového polymorfu hydrogensíranu klopidogrelu nebo hydrogensíranu m nyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno( způsobu jeho přípravy. Zejména hoto polymorfu zvaného forma v této nové krystalické formě, středků, které ji obsahují.
Dosavadní stav techniky thyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfe,2-c)pyridinyl-5-acetátu a se vynález týká přípravy to2 a izolace této sloučeniny jakož i farmaceutických proHydrogensíran klopidogrelu je antitrombotikum, které bylo poprvé popsáno v EP 281459. Způsob syntézy nárokovaný v tomto patentu umožňuje přípravu hydrogensíranu klopidogrelu, který bude nazýván forma 1. Nyní bylo zjištěno, že hydrogens í ran klopidogrelu může existovat v různých polymorfních krystalických formách, které se vzájemně liší stabilitou, svými fyzikálními vlastnostmi, svými charakteristickými spektrálními vlastnostmi a způsobem jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Jedna z těchto nových polymorfních forem je tedy předmětem vynálezu. Je popsána v této přihlášce a bude nazývána forma 2.
Vynález se také týká způsobu přípravy hydrogensíranu klopidogrelu v jeho polymorfní formě 2.
Patent EP 281459 popisuje enantiomery derivátů tetrahydrothienopyridinů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Předmětem EP 281459 je specificky hydrogensíran klopi- 2 digrelu, to znamená pravotočivý izomer, který má vynikající účinnost proti agregaci krevních destiček, zatímco levotočivý izomer je méně účinný a méně dobře tolerován.
V patentu EP 281459, podaném před deseti lety, není žádná zmínka o tom, že existují specifické polymorfní formy hydrogensíranu klopidogrelu. Syntéza, popsaná v EP 281459, umožňuje přípravu formy 1 hydrogensíranu polymorfu klopidogrelu. EP 281459 nepředpokládá existenci různých polymorfních forem klopidogrelu ani hydrogensíranu klopidogrelu.
Podle shora uvedeného stavu techniky se pravotočivý izomer klopidogrelu připravuje salifikací racemické sloučeniny opticky aktivní kyselinou, jako 10-L-kafrosulfonovou kyselinou v acetonu, následovanou postupnými rekrystalizacemi soli, až se získá produkt s konstantní optickou rotací, následovanými uvolněním pravotočivého izomeru z jeho soli bází. Hydrogensíran klopidogrelu se pak získá obvyklým způsobem rozpuštěním uvedené báze v acetonu ochlazeném na ledu a přidáváním koncentrované kyseliny sírové, až dojde k vysrážení . Takto získaná sraženina se pak izoluje filtrací, promyje se a vysuší, čímž se získá hydrogensíran klopidogrelu ve formě bílých krystalů, o teplotě tání 184 °C, jehož optická rotace je +55,1 ° (c = 1,891/CH3OH).
Způsoby syntézy, popsané ve známém stavu techniky, umožňují pouze syntézu formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu.
Vynález se tedy týká polymorfní formy, nazývané forma 2, hydrogensíranu klopidogrelu, která je podobně jako forma 1 této sloučeniny užitečná jako léčivo pro profylaxi a léčbu trombózy tím, že působí jako inhibitor shlukování krevních destiček. Pokud se týká použití klopidogrelu a jeho solí, je možno odkázat na Drugs of the Future.1993, 18, 2, 107 až 112. Polymorfní forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu se proto používá jako aktivní ingredience pro přípravu léčiva v kom-
binaci nejméně s jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou při stejných indikacích jako forma 1.
Nyní bylo zjištěno, že když se nechá hydrogensíran klopidogrelu vykrystalovat z rozpouštědla, je možno získat buď krystalickou formu odpovídající formě produktu získaného podle shora uvedeného EP 281459, a to formu 1 nebo novou, velmi stabilní krystalickou formu s dobře definovanou strukturou, dále nazývanou forma 2. Zejména bylo zjištěno, že nová krystalická forma hydrogensíranu klopidogrelu, forma 2, je nejméně tak stabilní jako popsaná forma 1 a že se spontánně nemění na dříve známou formu 1. Dále prášek získaný z formy 2 je kompaktnější a hodně méně elektrostatický než prášek získaný z formy 1 a může být proto snadněji podroben libovolnému zpracování za obvyklých podmínek farmaceutické technologie a zejména průmyslové galenické farmakologie.
Kromě toho bylo pozorováno, že forma 2 má v důsledku vyšší termodynamické stability nižší rozpustnost než forma .
Rozdíl mezi novou krystalickou formou hydrogensíranu klopidogrelu podle vynálezu, formou 2 a formou 1 je zřejmý z prozkoumání obrázků 1 až 4, zatímco obrázky 5 až 7 znázorňují strukturu v krystalech formy 2.
Obrázky 1 až 7 znázorňují následující:
Obrázek 1 představuje rentgenový difraktogram prášku formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu.
Obrázek 2 ukazuje rentgenový difraktogram prášku formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Obrázek 3 znázorňuje infračervené spektrum formy 2.
• ···· ···· • · · « · · « » · · ·····« • · · · · · ·
- Obrázek 4 znázorňuje infračervené spektrum formy 1.
Obrázek 5 ukazuje strukturní vzorec hydrogensíranu klopidogrelu s očíslováním atomů v krystalické formě 2.
Obrázek 6 ukazuje prostorovou konformaci formy 2 hydrogensíranu klopídogrelu.
Obrázek 7 ukazuje orientaci molekul formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu v mřížce krystalu.
Z krystalografických údajů bylo zjištěno, že krystalická struktura formy 1 obsahuje v krystalu klopidogrelu dva volné kationty a dva volné bisulfátové anionty. Oba volné kationty mají podobnou konformaci.
Podle krystalografických údajů pro formu 2 bylo zjištěno, že obsahuje volný kation v krystalovém bisulfátovém aniontovém páru.
V obou formách jsou kationty axiálně protonovány a dusíkový atom má konfiguraci R. Konformace kationtů ve formě 2 je odlišná od konformace pozorované ve formě 1.
V molekulárním uspořádání obou krystalických forem není žádné místo obsazeno molekulami rozpouštědla.
Uspořádání aniontů v obou krystalických strukturách je velmi rozdílné. Krystalická struktura formy 2 kosočtverečného typu je méně hustá (1,462 g/cm3) než krystalická struktura formy 1 jednoklonného typu (1,505 g/cm3).
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob přípravy formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, který spočívá v tom, že (a) se kafrsulfonát methy1-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5, 6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu rozpustí v organickém rozpouštědle, (b) kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodně alkalickým roztokem uhličitanu draselného a promyje se vodou, (c) organická fáze se zkoncentruje ve vakuu a zbytek z koncentrace se vyjme do acetonu, (d) přidá se 80%-ní kyselina sírová, (e) směs se zahřívá pod zpětným chladičem, produkt vykrystaluje, směs se ochladí, zfiltruje se a krystaly se promyjí a pak vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá forma 1 hydrogensíranu klopidogrelu, (f) výsledné vodně acetonové matečné louhy pak po 3 až 6 měsících uvolní krystaly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy formy 2 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, který spočívá v tom, že vodně acetonové matečné louhy, které vznikly při krystalizaci formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopídogrelu následně uvolní po 3 až 6 měsících krystaly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu .
Vodně acetonové matečné louhy vzniklé z krystalizace formy 1 hydrogensíranu ( +)-(S)-klopidogrelu obsahuj í 0,3 až 1 % vody.
Obsahují až asi 10 % hydrogensíranu klopidogrelu, přičemž toto množství je vypočteno z množství kafrsulfonátu methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu použitého během konverze na hyd6 • · rogens íran.
Tyto vodně acetonové matečné louhy uvolňují pomalu, po třech až šesti měsících, při teplotě méně než 40 °C formu hydrogensíranu klopidogrelu.
Podle jiného ze svých význaků se vynález týká přípravy formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, který spočívá v tom, že (a) se kafrsulfonát methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5, 6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu rozpustí v organickém rozpouštědle, (b) kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodně alkalickým roztokem uhličitanu draselného a promyje se vodou, (c) organická fáze se zkoncentruje ve vakuu a zbytek z koncentrace se vyjme do acetonu, (d) při 20°C se přidá 96%-ní kyselina sírová a směs se naočkuje formou 2 hydrogensíranu klopidogrelu, (e) produkt vykrystaluje, směs se ochladí, zfiltruje se a krystaly se promyjí a pak vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Jiná alternativa spočívá v tom, že se krystalická suspenze podrobí mechanickému střihu pomocí střihového ústrojí. Toto ústrojí může dosáhnout rotační rychlost asi 10.000 až 15.000 otáček za minutu. Ústrojí s těmito charakteristikami jsou například typu TurraxR prodávaného firmou IKA-Werke (Německo). Tato ústrojí jsou kromě toho vhodná pro zpracování průmyslových množství.
Zásadou je získat mletím jemné částice ze základního roztoku obsahujícího pouze frakci celkové kyseliny sírové.
Zbýváj ící část se pak vlije pomalu, aby se urychli 1 krystalický růst. Byly provedeny pokusy s 10 % potřebné kyseliny sírové nalité na začátku.
Předmětem vynálezu je tedy forma 2 hydrogensíranu klopídogrelu, vyznačující se rentgenovým difrakčním profilem prášku uvedeným v tabulce I.
Forma 2 se vyznačuje zejména také teplotou tání, stanovenou analýzou diferenciální entalpie (DSC) při 176 °C a charakteristickými absorpcemi v infračervené oblasti a v blízké infračervené oblasti.
Některé fyzikální vlastnosti a chování nové krystalické formy hydrogensíranu klopidogrelu podle vynálezu jsou zcela odlišné od těchto vlastností formy 1, jak bylo demonstrováno zkoumáním obou forem obvyklými metodami a technikami.
Rentgenový difrakční profil prášku (difrakční úhel) byl stanoven Siemensovým difraktometrem D500TT. Charakteristické práškové difraktogramy mezi 2a 40 ° v 2 theta Bragga (2 theta, stup., pro CuKalfa, lambdami,542 A) jsou uvedeny v obrázku 1 pro formu 1 a v obrázku 2 pro formu 2. Rozhodující čáry v obrázku 1 jsou shrnuty v tabulce II, zatímco rozhodující čáry v obrázku 2 jsou shromážděny v tabulce I.
V tabulkách I a II d je mezimřížková vzdálenost a I/Io představuje relativní intenzitu, vyjádřenou jako procento nejintenzivnější čáry.
Tabulka I: Forma 2 Významné čáry v obrázku 2
| d(Á) | I/Io |
| 4,11 | 100,0 |
| 6,85 | 61,7 |
| 3,87 | 61,4 |
| 3,60 | 56,3 |
| 4,80 | 55,8 |
| 5.01 | 44,4 |
| 3,74 | 37,9 |
| 6,49 | 33,1 |
| 5,65 | 29,8 |
Tabulka II: Forma 1 Významné čáry v obrázku 1
| d(Xj | I/Io |
| 9,60 | 100,0 |
| 3,49 | 58,8 |
| 3,83 | 52,0 |
| 3,80 | 42,5 |
| 4,31 | 39,0 |
| 8,13 | 37,2 |
| 4,80 | 25,5 |
| 3,86 | 19,1 |
| 5,80 | 16,8 |
| 4,95 | 16,8 |
• ·
Analýza diferenciální entalpie (DSC) forem 1 a 2 hýla provedena komparativně s použitím přístroje Perkin Elmer DSC 7, kalibrovaného vzhledem k indiu. Pro kalorimetrickou analýzu bylo použito 2,899 mg formy 1 nebo 2,574 mg formy 2, získané v příkladu 2, v drážkovaném a perforovaném hliníkovém kelímku v rozmezí teplot 40 až 230 °C, při rychlostí zahřívání 10 °C/minuta. Teplota tání a entalpie tání jsou uvedeny v tabulce III. Teplota tání odpovídá charakteristické teplotě tání, získané pomocí DSC. Tato hodnota může být též definována jako teplota odpovídající průsečíku mezi základnou a tangentou k vzestupu píku tání pozorovaných pomocí DSC .
Tabulka III
Teplota tání a entalpie
| Forma 1 | Forma 2 | |
| Teplota tání (°C) | 181,2 | 17ó, 0 |
| Entalpie tání (J/g) | 77 | 87 |
Rozdíl mezi novou formou 2 a formou 1 hydrogensíránu klopidogrelu byl též demonstrován pomocí infračervené spektroskopie. Fourierova transformovaná infračervená spektra (FTIR) byla získána spektrometrem Perkin Elmer, systém 2000 s rozlišením 4 cm-1 od 4000 cm*1 do 400 cm-1. Vzorky byly ve formě pelet z KBr o 0,3 % jako forma 1 nebo jako forma 2. Peleta byla lisována pod tlakem 10 tun po dobu 2 minut. Každý vzorek byl zkoumán po 4 akumulacích.
Porovnání charakteristických čar, měřeno vlnovou délkou (v cm'1) a intenzitou (jako procento transmitance) je ilustrováno v tabulce IV.
Tabulka IV
Infračervené spektrum
| Forma 1 | Forma 2 | |||
| Vlnová délka | % | Vlnová | délka | % |
| (cm-1 ) | transmitance | (cm- | 1 ) | transmitance |
| 2987 | 42 | 2551 | 43 | |
| 1753 | 14 | 1753 | 13,4 | |
| 1222 | 16 | 1497 | 63,7 | |
| 1175 | 12 | 1189 | 18 | |
| 841 | 40 | 1029 | 33,2 | |
| Z tabulky IV je zřejmé, | že forma 2 | má charakteristické | ||
| absorpce při | 2551 cm-1, 1497 | cm-1, 1189 | cm- 1 | a 1029 cm- 1 ,' |
které nejsou přítomny u formy 1.
Speciální struktura prášku formy 2 byla demonstrována analýzou monokrystalu rentgenovou difrakcí prášku za použití difraktometru MSC-Rigaka AFC6S a softwaru SHELXS-90 a SHELXS-93 na pracovišti SG IRIS Indigo. Poloha vodíků C-H byla vytvořena ve vzdálenosti 0,95 A. Krystalografické hodnoty, zejména interp1anární vzdálenosti (a,b,c), úhly (alfa, beta, gama) a objem každé jednotlivé buňky jsou uvedeny v tabulce V.
• · ♦ ·
Tabulka V
Krystalografické údaje a určení struktury formy 2
| Krystalický systém prostorové skupiny | Kosočtverečný P2i 2i 2i |
| Rozměry jedmotlivé buňky | |
| a | 10,321 (6) A |
| b | 20,118 (9) A |
| c | 9,187 (7) A |
| alfa | 90 stupňů |
| beta | 90 stupňů |
| gama | 90 stupňů |
| obj em | 1908 (2) A3 |
| Z | 4 |
| hustota (vypočtená) | 1,462 g/cm3 |
| soustředěné reflexe | 2134 |
| faktor R | 0,0473 |
Atomové koordináty formy 2 jsou uvedeny v tabulce VI, délka vazeb v tabulce VII, úhly mezi vazbami v tabulce VIII a charakteristické torzní úhly v tabulce IX.
» · · 4 » · · « » · · 4 » · · 4 • · · ·
Tabulka VI
Poziční parametry formy 2
| atom | X | y | 2 | U(eq) |
| 0(1) | 0.2223(3) | 0,21723(12) | 0,4295(3) | 0,0835(8) |
| S(1) | 0,8035(2) | -0,00068(11) | 0,3557(3) | 0,0724(7) |
| S(2) | 0,2840(2) | 0,01908(8) | 0,0013(2) | 0,0412(4) |
| 0(1) | 0,3030(7) | 0,2376(3) | -0,0528(7) | 0,087(2) |
| 0(2) | 0/630(6) | 0,1637(3) | -0,0860(6) | 0,060(2) |
| 0(3) | 0,2175(6) | -0,0350(3) | 0,0957(6) | 0,0551(14) |
| 0(4) | 0,2728(6) | -0,0093(3) | -0,1432(5) | 0,074(2) |
| 0(5) | 0,4174(4) | 0,0241(2) | 0,0497(6) | 0,0503(13) |
| 0(6) | 0,2146(5) | 0,0800(2) | 0,0199(7) | 0,065(2) |
| N(5) | 0,4936(6) | 0,1343(3) | 0,1946(7) | 0,0380(14) |
| 0(2) | 0,9111(10) | 0,0427(5) | 0,2500(13) | 0,081(3) |
| C(3A) | 0,7214(7) | 0,1002(3) | 0,2215(9) | 0,047(2) |
| 0(3) | 0.8554(8) | 0,0950(5) | 0,1824(11) | 0,060(2) |
| 0(4) | 0,6332(7) | 0,1548(4) | 0,1706(10) | 0,044(2) |
| 0(6) | 0,4750(8) | 0,1100(4) | 0,3487(9) | 0,045(2) |
| 0(7) | 0,5487(8) | 0,0450(4) | 0,3722(10) | 0,051(2) |
| C(7A) | 0,6833(8) | 0,0525(3) | 0,3144(9) | 0,050(2) |
| 0(8) | 0,3940(8) | 0,1880(4) | 0,1574(9) | 0,043(2) |
| 0(9) | 0,4119(7) | 0,2523(3) | 0,2360(9) | 0,044(2) |
| 0(10) | 0,3435(8) | 0,2688(4) | 0,3613(10) | 0,057(2) |
| 0(11) | 0.3630(10) | 0,3292(4) | 0,4290(11) | 0,076(3) |
| 0(12) | 0,4545(10) | 0,3734(4) | 0,3773(12) | 0,080(3) |
| 0(13) | 0,5223(10) | 0,3579(4) | 0,2550(12) | 0,067(3) |
| 0(14) | 0.5019(8) | 0,2980(3) | 0,1863(10) | 0,052(2) |
| 0(15) | 0.3823(8) | 0,1995(4) | -0,0079(11) | 0,053(2) |
| 0(16) | 0/462(16) | 0,1687(6) | -0,2422(11) | 0,096(4) |
Tabulka VII
Intramolekulární vzdálenosti ve formě 2
| atom | atom | vzdálenost |
| Cl(1) | 0(10) | 1,742(8) |
| S(1) | 0(2) | 1,682(12) |
| S(1) | C(7A) | 1,722(8) |
| S(2) | 0(6) | 1,429(5) |
| S(2) | 0(4) | 1,450(5) |
| S(2) | 0(5) | 1,450(5) |
| S(2) | 0(3) | 1,551(5) |
| 0(1) | 0(15) | 1,195(9) |
| 0(2) | 0(15) | 1,314(10) |
| 0(2) | 0(16) | 1,448(10) |
| N(5) | 0(6) | 1,510(10) |
| N(5) | 0(4) | 1,515(9) |
| N(5) | 0(8) | 1,530(9) |
| 0(2) | 0(3) | 1,350(13) |
| C(3A) | C(7A) | 1,341(10) |
| C(3A) | 0(3) | 1,432(10) |
| C(3A) | 0(4) | 1,501(10) |
| 0(6) | 0(7) | 1,528(10) |
| 0(7) | C(7A) | 1,495(11) |
| 0(8) | 0(9) | 1,493(10) |
| 0(8) | 0(15) | 1,541(12) |
| 0(9) | 0(14) | 1,384(10) |
| 0(9) | 0(10) | 1,390(1 1) |
| 0(10) | 0(11) | 1,379(11) |
| 0(11) | 0(12) | 1,382(12) |
| 0(12) | 0(13) | 1,359(13) |
| 0(13) | 0(14) | 1,378(11) |
Vzdálenosti jsou v angstrémech. Odhady průměrných odchylek na desetinné místo jsou v závorkách.
Tabulka VIII
Úhly mezi intramolekulárními vazbami zahrnujícími nevodíkové atomy
| atom | atom | atom- | úhel |
| 0(2) | S(i) | C(7A) | 91,2(4) |
| 0(6) | S(2) | 0(4) | 114,0(4) |
| 0(6) | S(2) | 0(5) | 112,3(3) |
| 0(4) | S(2) | 0(5) | 112,6(3) |
| 0(6) | S(2) | 0(3) | 103,2(3) |
| 0(4) | S(2) | 0(3) | 101,6(3) |
| 0(5) | S(2) | 0(3) | 107,3(3) |
| 0(15) | 0(2) | 0(16) | 115,3(9) |
| 0(6) | N(5) | 0(4) | 110,1(6) |
| 0(6) | N(5) | 0(8) | 110,6(6) |
| 0(4) | N(5) | 0(8) | 114,5(5) |
| 0(3) | 0(2) | S(1) | 113,7(7) |
| C(7A) | C(3A) | 0(3) | 113,0(8) |
| C(7A) | C(3A) | 0(4) | 122,8(7) |
| 0(3) | C(3A) | 0(4) | 124,1(8) |
| 0(2) | 0(3) | C(3A) | 110,7(9) |
| C(3A) | 0(4) | N(5) | 109,5(6) |
| N(5) | 0(6) | 0(7) | 110,2(7) |
| C(7A) | 0(7) | 0(6) | 108,9(6) |
| C(3A) | C(7A) | 0(7) | 124,9(7) |
| C(3A) | C(7A) | S(1) | 111,4(6) |
| 0(7) | C(7A) | S(1) | 123,7(6) |
| 0(9) | 0(8) | N(5) | 114,9(6) |
| ,0(9) | 0(8) | 0(15) | 110,9(6) |
| N(5) | 0(8) | 0(15) | 112,2(7) |
| 0(14) | 0(9) | 0(10) | 117,1(7) |
| 0(14) | 0(9) | C(8) | 119,9(8) |
| 0(10) | 0(9) | 0(8) | 123,0(7) |
• · · · • ·
• · · · • · · · • · · « • * · ·
Tabulka VIII (pokračování)
Úhly mezi intramolekulárnírai vazbami zahrnujícími nevodíkové atomy
| atom | ! atom | atom | úhel |
| 0(11) | 0(10) | 0(9) | 120,7(6) |
| C(11) | 0(10) | Cl(1) | 117,8(7) |
| 0(9) | 0(10) | Cl(1) | 121,4(6) |
| 0(10) | 0(11) | 0(12) | 120,7(9) |
| 0(13) | 0(12) | 0(11) | 119,3(9) |
| 0(12) | 0(13) | 0(14) | 120,0(9) |
| 0(13) | 0(14) | 0(9) | 122,2(9) |
| 0(1) | 0(15) | 0(2) | 126,7(9) |
| 0(1) | 0(15) | 0(8) | 119,3(9) |
| 0(2) | 0(15) | 0(8) | 114,0(7) |
Úhly jsou v stupních. Odhady průměrných odchylek na poslední desetinné místo jsou v závorkách.
Tabulka IX
Konformační úhly a charakteristické zkřížení
| 0) | (2) | (3) | (4) | úhel |
| C(7A) | S(1) | 0(2) | 0(3) | -1,1(9) |
| S(1) | 0(2) | 0(3) | C(3A) | 0,9(12) |
| C(7A) | C(3A) | 0(3) | 0(2) | 0,0(12) |
| 0(4) | C(3A) | 0(3) | 0(2) | 177,1(8) |
| C(7A) | C(3A) | 0(4) | N(5) | -19,7(11) |
| 0(3) | C(3A) | 0(4) | N(5) | 163,4(8) |
| 0(6) | N(5) | 0(4) | C(3A) | 50,2(8) |
| 0(8) | N(5) | 0(4) | C(3A) | 175,7(7) |
| 0(4) | N(5) | 0(6) | 0(7) | -67,3(8) |
| 0(8) | . N(5) | 0(6) | 0(7) | 165,0(6) |
| N(5) | C(6) | 0(7) | C(7A) | 47,8(9) |
| 0(3) | ! C(3A) | C(7A) | 0(7) | -179,1(8) |
| C(4) | ! C(3A) | C(7A) | 0(7) | 3,8(13) |
·· ·· • · 4 · · · • « · · » • * · · · « • · · · C ·«·· »t 9 9
Tabulka IX (pokračování) Konformační úhly a charakteristické zkřížení
| (1) | (2) | (3) | (4) | úhel |
| 0(3) | C(3A) | C(7A) | S(1) | -0,8(9) |
| 0(4) | C(3A) | C(7A) | S(1) | -177,9(6) |
| C(6) | C(7) | C(7A) | C(3A) | -17,6(12) |
| C(6) | 0(7) | C(7A) | S(1) | 164,3(6) |
| C(2) | S(i) | C(7A) | C(3A) | 1.1(7) |
| C(2) | S(1) | C(7A) | 0(7) | 179,4(8) |
| C(6) | N(5) | 0(8) | 0(9) | 68,9(8) |
| 0(4) | N(5) | 0(8) | 0(9) | -56,3(10) |
| C(6) | N(5) | 0(8) | 0(15) | -163,2(6) |
| 0(4) | N(5) | 0(8) | 0(15) | 71,6(8) |
| N(5) | C(8) | 0(9) | 0(14) | 81,4(9) |
| 0(15) | C(8) | 0(9) | 0(14) | -47,2(10) |
| N{5) | 0(8) | 0(9) | 0(10) | -97,3(9) |
| 0(15) | C(8) | 0(9) | 0(10) | 134,2(8) |
| 0(14) | 0(9) | 0(10) | 0(11) | 1.9(12) |
| 0(8) | C(9) | 0(10) | 0(11) | -179,4(8) |
| 0(14) | 0(9) | 0(10) | 0(1) | 176,9(6) |
| 0(8) | 0(9) | 0(10) | 0(1) | -4,4(11) |
| C(9) | C(10) | 0(11) | C(12) | -2,6(14) |
| Cl(1) | C(1O) | 0(11) | 0(12) | -177,8(8) |
| 0(10) | 0(11) | 0(12) | 0(13) | 3(2) |
| C(11) | C(12) | 0(13) | 0(14) | -2(2) |
| 0(12) | C(13) | 0(14) | 0(9) | 1,1(14) |
| 0(10) | C(9) | 0(14) | 0(13) | -1.1(12) |
| 0(8) | 0(9) | 0(14) | 0(13) | -179,9(8) |
| 0(16) | 0(2) | 0(15) | 0(1) | -4,3(13) |
| 0(16) | 0(2) | 0(15) | 0(8) | 174,5(8) |
| 0(9) | 0(8) | 0(15) | 0(1) | -54,0(10) |
| N(5) | 0(8) | 0(15) | 0(1) | 176,0(7) |
| C(9) | 0(8) | 0(15) | 0(2) | 127,1(7) |
| N(5) | 0(8) | 0(15) | 0(2) | -2,8(9) |
v · * *· C ·· ·· *·« > · · · · 9 ·· « * · · · · ť · · * · · · 0···«· • · · · ··«« ··· ···· ··· ···· «φ ·«
Úhly jsou v stupních. Odhady průměrných odchylek na poslední desetinné místo jsou v závorkách.
Znaménko je kladné, pokud v pohledu od atomu 2 k atomu 3 pohybem ve směru hodinových ručiček je atom 1 nad atomem 4.
Rentgenová krystalografická studie, zejména krystalografické údaje, atomové koordináty z tabulky VI, délka vazeb z tabulky VII, úhly mezi vazbami z tabulky VIII a charakteristické torzní úhly z tabulky IX dokazují navrženou strukturu znázorněnou v obrázcích 5 a 6.
Zkoumání pod mikroskopem odhalilo, že krystaly nové formy 2 jsou morfologicky odlišné od krystalů formy 1.
Krystaly formy 1 existují ve formě nepravidelných destiček, zatímco krystaly formy 2 existují ve formě aglomerátů.
Díky své nízké elektrostaticitě ve srovnání s formou 1, je tedy forma 2 zvláště vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu jakékoliv nemoci, u které je indikováno antitrombotikum.
Proto podle jiného ze svých význaků jsou předmětem vynálezu farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní ingredienci formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu, vyznačující se rentgenovým difrakčním profilem prášku ilustrovaného v tabulce I .'
Forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu podle vynálezu je s výhodou zpracována do farmaceutických prostředků pro orální aplikaci, obsahujících 75 mg aktivní ingredience na dávkovači jednotku, ve formě směsi nejméně s jednou farmaceutickou pomocnou látkou.
Když se připraví pevný prostředek ve formě tablet, smísí se hlavní aktivní ingredience s farmaceutickým nosičem, jako s želatinou, škrobem, laktosou, stearátem horečnatým, talkem, arabskou gumou a podobně. Tablety se mohou povléci sacharosou nebo jinými vhodnými substancemi nebo se mohou zpracovat tak, že mají prodlouženou nebo retardovanou aktivitu a že kontinuálně uvolňují předem stanovené množství aktivní ingredience.
Přípravek ve formě želatinových tobolek se získá smíšením aktivní ingredience s ředidlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých tobolek.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní ingredienci ve formě směsi s dispergačními prostředky nebo smáčedly nebo suspenzačními činidly, jako polyvinylpyrrolidonem, jakož i se sladidly nebo korektory chuti.
Má-li být aktivní ingredience zpracována pro rektální aplikaci, použijí se čípky, které se připraví s pojivý, která tají při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.
Pro parenterální aplikac i se použij í vodné suspenze, solné roztoky nebo sterilní a injektovatelné roztoky.
Aktivní ingredience může být též zpracována ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by ho jakkoliv omezovaly.
• · » · 4
I · · I
Příprava kafrsulfonátu methy1-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfeny1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu.
400 kg racemického hydrochloridu methyl-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu a 1840 kg dichlormethanu se vnese do míchaného reaktoru. Pak se pomalu přidá 1200 kg 8%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze zkoncentruje ve vakuu. Zbytek z koncentrace se zředí 1000 litry acetonu . Při 20 až 25 °C se přidá roztok 154 kg kyseliny 1-R-10-kafrsulfonové v 620 litrech acetonu. Kafrsulfonát methyl-alfa-(2-chlorfeny1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu se ochladí a nechá se vykrystalovat, popřípadě se zaočkováním. Když j e krystal i zace hojná, zahřívá se směs pod zpětným chladičem a pak se ochladí na 25 °C. Krystaly se pak odfiltrují a promyjí se acetonem a pak se vysuší za sníženého tlaku. Tak se získá 196 kg kafrsulfonátu methy1-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu, to jest 33%-ní výtěžek.
Příprava formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu
Příklad 1 A g klopidogrelkafrsulfonátu, připraveného, jak shora naznačeno, se vnese pod dusíkem do reaktoru o obsahu 250 ml. Přidá se 100 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 10 minut. Pak se vnese roztok 9,1 g uhličitanu draselného rozpuštěného v 70 ml deionizované vody. Organická fáze se odtáhne a vodná fáze se promyje několikrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Ke koncentrátu se přidá 229 ml acetonu a směs se přefiltruje na fritě o 0,1 μ až 0,22 μ. Acetonový roztok obsahující bázi se vnese do reaktoru pod dusíkem a pak se přidá při 20 °C 7,4 g 80%-ní kyseliny sírové a pak se směs zahřívá až k varu roz• · • · pouštědla. Krystalizace začne a var se udržuje 2 hodimy.
Rozpouštědlo se oddestiluje, směs se ochladí na teplotu 0 až -5 °C a krystaly se odfiltrují přes Buchnerovu nálevku, čímž se získá po vysušení 21,4 g formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 176 ± 3 °C.
Příklad 1 B
1200 kg klopidogrelkafrsulfonátu připraveného, jak shora naznačeno, se vnese pod dusíkem do 6000 litrového reaktoru. Přidá se 2345 litrů dichlormethanu a reakční směs se míchá 30 minut až 1 hodinu. Pak se vnese roztok 214,5 kg uhličitanu draselného rozpuštěného v 1827 litrech ionizované vody. Organická fáze se odtáhne a vodná fáze se prámyje několikrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí a zkoncentrují ve vakuu. Ke koncentrátu se přidá aceton a směs se přefiltruje přes filtr o velikosti otvorů 0,1 μ až 1 μ. Acetonový roztok (3033 litrů), obsahující bázi, se vnese pod dusíkem do reaktoru a pak se přidá při 20 °C 264,8 kg 80%-ního roztoku kyseliny sírové.
Rozpouštědlo se oddestiluje, směs se ochladí na teplotu 0 až -5 °C a krystaly se odfiltrují přes Buchnerovu nálevku, čímž se získá po vysušení 779,1 kg formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 184 ± 3 °C.
Výsledné vodně acetonové matečné louhy vyloučí pak po 3 až 6 měsících při teplotě nižší než 40 °C krystaly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 176 ± 3 °C.
Příklad 1 C
1200 kg klopidogrelkafrsulfonátu, připraveného, jak shora naznačeno, se vnese pod dusíkem do 6000 litrového reaktoru. Přidá se 2345 litrů dichlormethanu a reakční směs se míchá 30 minut až 1 hodinu. Pak se vnese roztok 214,5 kg uhličitanu draselného rozpuštěného v 1827 litrů deionizované vody. Organická fáze se odtáhne a vodná fáze se promyje několikrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí a zkoncentrují ve vakuu. Ke koncentrátu se přidá aceton a směs se přefiltruje přes filtr o velikosti otvorů 0,1 μ až 1 μ. Acetonový roztok (3033 litrů), obsahující bázi, se vnese pod dusíkem do reaktoru a pak se přidá při 20 °C 264,8 kg 96%-ního roztoku kyseliny sírové.
Rozpouštědlo se oddestiluje, směs se ochladí na teplotu 0 až -5 °C a krystaly se odfiltrují přes Buchnerovu nálevku, čímž se získá po vysušení 785,3 kg formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 184 ± 3 °C.
Výsledné vodné acetonové matečné louhy pak po 3 až 6 měsících vyloučí při teplotě nižší než 40 °C krystaly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu o teplotě tání 176 ± 3 °C.
Příklad 2
909 litrů dichlormethanu a 450 kg kafrsulfonátu methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu se naplní do reaktoru. Kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodným roztokem 80 kg uhličitanu draselného v 680 litrech vody. Organická fáze se pak promyje vodou. Dichlormethan se zkoncentruje a zbytek z koncentrace se vyjme do 1140 litrů acetonu. Pak se přidá při 20 °C 100 kg 96%-ní kyseliny sírové. Směs se naočkuje s 0,3 kg formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, získaného podle příkladu 1B nebo 1C. Hydrogensi ran klopidogrelu vykrystaluje. Materiál se přefiltruje a pak se promyje acetonem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 310 kg formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, to jest výtěžek 90,9%, teplota tání = 176 ± 3 °C.
Příklad 3
909 litrů dichlormethanu a 450 kg kafrsulfonátu methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu se naplní do reaktoru. Kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodným roztokem 80 kg uhličitanu draselného v 680 litrech vody. Organická fáze se pak promyje vodou. Dichlormethan se zkoncentruje a zbytek z koncentrace se vyjme do 1296 litrů acetonu.
Teplota se stabilizuje na 20 °C a zapne se TurraxR. Během několika minut se pak přidá 10 % celkového mmožství 94 až 96%-ní kyseliny sírové (8,3 kg). Směs se naočkuje pomocí 0,012 kg formy 2 hydrogensulfonátu klopidogrelu, získané podle příkladu 1B nebo IC. Hydrogensulfonát klopidogrelu vykrystaluje. Na reakční směs se nechá působit TurraxemR 45 minut. Pak se vleje asi během 2 hodin zbývajících 90 % 94 až 96%-ní kyseliny sírové (74,6 kg), přičemž se TurraxR ponechá v činnosti. TurraxR se zastaví 30 minut po ukončení přidávání kyseliny a směs se míchá 30 minut při 20 °C. Sfiitruje se, promyje se acetonem a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 310 kg formy 2 hydrogensulfonátu klopidogrelu, to znamená výtěžek 90,9%-ní, teplota tání =
176 ± 3 °C.
Claims (12)
1. Krystalický (+)-(S)-polymorf hydrogensíranu klopidogrelu (forma 2), jehož práškový rentgenový difraktogram Ukazuje následující charakteristické píky, vyjádřené jako interplanární vzdálenosti přibližně při 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 A.
2. Krystalický (+)-(S)-polymorf hydrogensíranu klopidogrelu (forma 2), jehož infračervené spektrum vykazuje charakteristické absorpce vyjádřené v cm1 u: 2551, 1497, 1189 a 1029, s příslušnými procenty transmitance asi o: 43, 63,7, 18, 33,2.
dogrelu
Krystalický (+)-(S)-polymorf hydrogensíranu klopi(forma 2), který má teplotu tání 176 ±
3 °C.
4. Krystalický polymorf hydrogensíranu klopidogrelu (forma 2),vyznačuj ící se práškovým rentgenovým difraktogramem podle obrázku 2.
5. Krystalický (forma 2), vyzná rem podle obrázku 3.
polymorf č u j i c hydrogensíranu klopidogrelu i se infračerveným spekt6. Krystalický polymorf hydrogensíranu klopidogrelu (forma 2),vyznačuj ící se práškovým rentgenovým difraktogramem podle nároku 1 a infračerveným spektrem podle nároku 2.
6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetát rozpustí v organickém rozpouštědle, (b) kafrsulfonová kyselina se extrahuje vodně alkalickým roztokem uhličitanu draselného a promyje se vodou, (c) organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek z koncentrace se vyjme do acetonu, vyznačující se tím že se přidá 64 až 96% kyselina sírová a směs se naočkuje formou 2 hydrogensíranu klopidogrelu, produkt se nechá vykrystalovat, směs se ochladí, přefiltruje se a krystaly se promyjí a pak se vysuší za sníženého tlaku, čímž se vytvoří forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu .
7. Způsob přípravy formy 2 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu podle nároků 1, 2a 3, vyznačující se tím ,že se vodné acetonové matečné louhy, pocházející z krystalizace formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, podrobí vysolení, čímž se po 3 až 6 měsících získají krysta24 ly formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se t í m , že vodně acetonové matečné louhy, pocházející z krystalizace formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, obsahují 0,3 až 1 % vody.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím ,že vodně acetonové matečné louhy, pocházející z krystalizace formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, obsahují asi až 10 % hydrogensíranu klopidogrelu, přičemž se toto množství vypočítá z množství kafrsulfonátu methyl-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridiny1-5-acetátu použitého během transformace na hydrogensíran.
10. Způsob podle nároků 7 až 9, vyznačující se tím ,že vodně acetonové matečné louhy, pocházející z krystalizace formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, vylučují pomalu po třech až šesti měsících při teplotě méně než 40 °C formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
11. Způsob přípravy formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, při kterém (a) se kafrsulfonát methy1-(+)-(S)-alfa-(2-chlorfenyl-4,5,
12. Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní ingredienci formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu podle nároku 1 v kombinaci nejméně s jednou farmaceutickou pomocnou látkou .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9807464A FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004637A3 true CZ20004637A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ299654B6 CZ299654B6 (cs) | 2008-10-08 |
Family
ID=9527349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004637A CZ299654B6 (cs) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu |
Country Status (43)
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
| PL370802A1 (en) * | 2001-12-18 | 2005-05-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE494284T1 (de) | 2002-04-16 | 2011-01-15 | Schering Corp | Tricyclischer thrombinrezeptorantagonist |
| TW200404802A (en) * | 2002-05-31 | 2004-04-01 | Schering Corp | Xanthine phosphodiesterase V inhibitor polymorphs |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| AU2003270861A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| AU2003285841A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
| DE10307343B4 (de) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Volkswagen Ag | On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge |
| AU2003216707A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| AU2003238664A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
| EP2865681A3 (en) * | 2003-04-25 | 2015-08-19 | Cadila Healthcare Limited | Salts of Clopidogrel besylate and process for preparation |
| SK50102006A3 (sk) * | 2003-07-02 | 2006-05-04 | Egis Gy�Gyszergy�R Rt. | Spôsob prípravy kryštalického polymorfu inhibítora zrážania krvných doštičiek |
| PL378711A1 (pl) | 2003-07-02 | 2006-05-15 | Egis Gyorgyszergyar Rt. | Proces wytwarzania bezpostaciowej formy leku inhibitującego agregację płytek krwi |
| EP1651646B1 (en) * | 2003-08-04 | 2012-05-09 | Wockhardt Limited | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| PT1680430E (pt) * | 2003-11-03 | 2010-04-26 | Cadila Healthcare Ltd | Processos para a preparação da forma i de bissulfato de (s)-(+)-clopidogrel |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| CA2557256A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Siegfried Generics International Ag | Pharmacologically acceptable salts of clopidogrel |
| EP1723141A4 (en) * | 2004-03-05 | 2007-10-10 | Ipca Lab Ltd | MOST TECHNICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CLOPIDOGRAPHYDROGENSULFATE |
| NZ551153A (en) * | 2004-04-09 | 2009-10-30 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| EA010198B1 (ru) * | 2004-04-19 | 2008-06-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела |
| WO2005103058A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Sanofi-Aventis | Polymorphic forms of methyl (+) - (s) -alpha- (2-chlorophenyl) -6, 7-dihydrothieno `3,2-c!pyridine-584h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide |
| CN1997647A (zh) * | 2004-04-20 | 2007-07-11 | 赛诺菲-安万特 | 氯吡格雷盐及其多晶型物 |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| WO2006034451A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
| CA2567806C (en) * | 2005-02-15 | 2011-04-26 | Usv Limited | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| WO2006091847A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| MX2007014163A (es) * | 2005-05-10 | 2008-01-24 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de nanoparticulas de clopidogrel. |
| CN101237868A (zh) * | 2005-06-13 | 2008-08-06 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂 |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| WO2007052300A2 (en) | 2005-09-05 | 2007-05-10 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
| US20080226579A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-09-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel Resinate Complex of S-Clopidogrel and Production Method Thereof |
| WO2007091253A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | C.T.S. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels |
| US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
| JP2009532462A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-09-10 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | 調節放出クロピドグレル製剤 |
| KR20090013794A (ko) * | 2006-04-27 | 2009-02-05 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 |
| WO2007146039A2 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide |
| KR20080055860A (ko) * | 2006-08-03 | 2008-06-19 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법 |
| WO2008029350A2 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| KR20080055356A (ko) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체 |
| EP2120879A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-11-25 | Schering Corporation | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
| EP2114957A4 (en) * | 2007-01-29 | 2011-06-08 | Ipca Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM 1 OF A CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
| JP5681485B2 (ja) | 2007-04-27 | 2015-03-11 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する製剤ならびに使用方法 |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| EP2095815B1 (en) * | 2008-02-26 | 2011-10-26 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical formulations containing clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| EP2990051B1 (en) | 2009-04-10 | 2016-10-26 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| EP3100728B1 (en) | 2009-05-13 | 2019-11-20 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
| WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
| WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| ES2592280T3 (es) | 2010-04-19 | 2016-11-29 | Cadila Healthcare Limited | Una composición farmacéutica que comprende agentes antiplaquetarios y un agente estimulante de eritropoyesis |
| MX344435B (es) | 2011-06-27 | 2016-12-14 | Ipca Laboratories Ltd * | Compuestos antitromboticos. |
| KR101324862B1 (ko) * | 2011-07-12 | 2013-11-01 | (주)에이에스텍 | 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| JP5905165B2 (ja) | 2013-08-02 | 2016-04-20 | サノフイ | アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| KR102139346B1 (ko) | 2017-01-23 | 2020-07-29 | 동화약품주식회사 | HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 |
| CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
| CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
| CN109438467B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-26 | 四川青木制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2664276B1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807464A patent/FR2779726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 DE DE69902536T patent/DE69902536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 AU AU40483/99A patent/AU752170B2/en not_active Expired
- 1999-06-10 WO PCT/FR1999/001371 patent/WO1999065915A1/fr not_active Ceased
- 1999-06-10 CZ CZ20004637A patent/CZ299654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PL PL344998A patent/PL201894B1/pl unknown
- 1999-06-10 PT PT99923711T patent/PT1087976E/pt unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/2000/001979A patent/AP1344A/en active
- 1999-06-10 AT AT99923711T patent/ATE222256T1/de active
- 1999-06-10 EP EP99923711A patent/EP1087976B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 EA EA200001187A patent/EA002386B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IL IL13979099A patent/IL139790A0/xx unknown
- 1999-06-10 SK SK1909-2000A patent/SK286340B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 OA OA1200000343A patent/OA11567A/en unknown
- 1999-06-10 CN CN99807458A patent/CN1128805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 HR HR970350A patent/HRP20000863B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 KR KR10-2000-7014164A patent/KR100511238B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 EE EEP200000745A patent/EE03972B1/xx unknown
- 1999-06-10 CA CA002334870A patent/CA2334870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 BR BR9911219-1A patent/BR9911219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 JP JP2000554740A patent/JP3641584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 DK DK99923711T patent/DK1087976T3/da active
- 1999-06-10 NZ NZ507914A patent/NZ507914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 ME MEP-2000-777A patent/ME00686B/me unknown
- 1999-06-10 TR TR2000/03417T patent/TR200003417T2/xx unknown
- 1999-06-10 ID IDW20002434A patent/ID28264A/id unknown
- 1999-06-10 RS YUP-777/00A patent/RS49870B/sr unknown
- 1999-06-10 HU HU0104343A patent/HU225871B1/hu unknown
- 1999-06-10 US US09/623,333 patent/US6429210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 ES ES99923711T patent/ES2181439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-12 DZ DZ990117A patent/DZ2817A1/xx active
- 1999-06-14 MY MYPI99002428A patent/MY129439A/en unknown
- 1999-06-14 EG EG71099A patent/EG24015A/xx active
- 1999-06-15 TW TW088110001A patent/TW562805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 CO CO99037210A patent/CO5040084A1/es unknown
- 1999-06-16 AR ARP990102869A patent/AR014854A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-04 SA SA99200321A patent/SA99200321B1/ar unknown
- 1999-09-06 UY UY25693A patent/UY25693A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 UA UA2000116344A patent/UA70323C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-07 ZA ZA200006386A patent/ZA200006386B/en unknown
- 2000-11-17 IS IS5716A patent/IS2469B/is unknown
- 2000-11-20 IL IL139790A patent/IL139790A/en unknown
- 2000-11-27 BG BG104987A patent/BG64508B1/bg unknown
- 2000-12-14 NO NO20006395A patent/NO327161B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,092 patent/US6504030B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20004637A3 (cs) | Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu | |
| WO2005012300A1 (en) | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i | |
| SK17012002A3 (sk) | Hydrochlorid kyseliny alfa,alfa-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4- (hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, jeho kryštálová modifikácia a spôsob prípravy tejto modifikácie | |
| KR20030042038A (ko) | 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법 | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| CN115124506A (zh) | 一种消化系统用药的制备方法 | |
| HK1033829B (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| MXPA00012557A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| SI21749A (sl) | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata | |
| HK1016978B (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| ITMI20071718A1 (it) | Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid | |
| PL203408B1 (pl) | Sposób wytwarzania odmiany krystalicznej 1 wodorosiarczanu (+)-(S)- a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu | |
| PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu | |
| HK1016978A1 (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190610 |