SK19092000A3 - Polymorfná forma hydrogensíranu klopidogrelu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok s jej obsahom - Google Patents

Polymorfná forma hydrogensíranu klopidogrelu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK19092000A3
SK19092000A3 SK1909-2000A SK19092000A SK19092000A3 SK 19092000 A3 SK19092000 A3 SK 19092000A3 SK 19092000 A SK19092000 A SK 19092000A SK 19092000 A3 SK19092000 A3 SK 19092000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
clopidogrel
hydrogen sulphate
clopidogrel hydrogen
crystalline
polymorph
Prior art date
Application number
SK1909-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286340B6 (en
Inventor
Andr Bousquet
Bertrand Castro
Jean Saint-Germain
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9527349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK19092000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK19092000A3 publication Critical patent/SK19092000A3/sk
Publication of SK286340B6 publication Critical patent/SK286340B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Polymorfná forma hydrogensiranu klopidogrelu, prípravy a farmaceutický prostriedok s jej obsahom Oblasť techniky
Vynález sa týka nového polymorfu hydrogensíran alebo hydrogensiranu metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7r -tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu a spôsobu jeho prípravy. Vynález sa najmä týka prípravy tohto polymorfu nazývaného forma 2 a izolácie tejto zlúčeniny v tejto novej kryštalickej forme, ako aj farmaceutických prostriedkov, ktoré ju obsahujú.
Doterajší stav techniky
Hydrogensiran klopidogrelu je antitrombotikum, ktoré sa prvý krát opisuje v EP 281459. Spôsob syntézy nárokovaný v tomto patente umožňuje prípravu hydrogensiranu klopidogrelu, ktorý sa bude nazývať forma 1. Teraz sa zistilo, že hydrogensiran klopidogrelu môže existovať v rôznych polymorfných kryštalických formách, ktoré sa navzájom líšia stabilitou, svojimi fyzikálnymi vlastnosťami, svojimi charakteristickými spektrálnymi vlastnosťami a spôsobom ich prípravy.
Podstata vynálezu
Jedna z týchto nových polymorfných foriem je teda predmetom vynálezu. Je opísaná v tejto prihláške a bude sa nazývať forma 2.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy hydrogensiranu klopidogrelu v jeho polymorfnej forme 2.
Patent EP 281459 opisuje enantioméry derivátov tetrahydrotienopyridinov a ich farmaceutický prijateľných solí. Predmetom EP 281459 je špecifický hydrogensiran klopidogrelu, to znamená pravotočivý izomér, ktorý má vynikajúcu účinnosť proti agregácii
• · • · ·· • ·· • · « • · ·· • · • · • • · •
• • ··· • · • · • · · • • · · • * • •
• ···· • · ·· • · • · ··· ·· ···
krvných doštičiek, zatiaľ čo ľavotočivý izomér je menej účinný a menej dobre tolerovaný.
V patente EP 281459, podanom pred desiatimi rokmi, nie je žiadna zmienka o tom, že existujú špecifické polymorfné formy hydrogensíranu klopidogrelu. Syntéza opísaná v EP 281459, umožňuje prípravu formy 1 hydrogensíranu polymorfu klopidogrelu. EP 281459 nepredpokladá existenciu rôznych polymorfných foriem klopidogrelu ani hydrogensíranu klopidogrelu.
Podľa uvedeného stavu techniky sa pravotočivý izomér klopidogrelu pripravuje salifikáciou racemickej zlúčeniny opticky aktívnou kyselinou, ako 10-L-gáforsulfónovou kyselinou v acetóne, nasledovanou postupnými rekryštalizáciami soli, až sa získa produkt s konštantnou optickou rotáciou, nasledovanými uvoľnením pravotočivého izoméru z jeho soli zásadou. Hydrogensíran klopidogrelu sa potom získa obvyklým spôsobom rozpustením uvedenej zásady v acetóne ochladenom na lade a pridávaním koncentrovanej ne vyzrážanie. Takto kyseliny sírovej, až získaná zrazenina sa potom nastafiltráciou, premyje sa a vysuší, čím sa izoluje získa hydrogensíran klopidogrelu vo forme
184°C, bielych kryštálov, ktorého optická rotácia je -55,1° (c s teplotou topenia = 1,891/CH3OH).
Spôsoby syntézy, opísané v známom stave techniky, umožňujú iba syntézu formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu.
Vynález sa teda týka polymorfnej formy, nazývanej forma 2, hydrogensíranu klopidogrelu, ktorá je podobne ako forma 1 tejto zlúčeniny užitočná ako liečivo na profylaxiu a liečbu trombózy tým, že pôsobí ako inhibítor zhlukovania krvných doštičiek. Čo sa týka použitia klopidogrelu a jeho solí, je možné odkázaťna Drugs of the Future 1993, 18, 2 107 až 112. Polymorfná forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu sa preto používa ako aktívna zložka na prípravu liečiva v kombinácii najmenej s jednou farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou pri rovnakých indikáciách ako forma 1.
Teraz sa zistilo, že keď sa nechá hydrogensiran klopidogrelu vykryštalizovať z rozpúšťadla, môže forma zodpovedajúca forme produktu
ΞΡ 231459, a to forma 1 alebo nová, sa získať buď kryštalická získaného podľa uvedeného veľmi stabilná kryštalická forma s dobre definovanou štruxtúrou, ďalej nazývaná forma 2. Zistilo sa najmä to, že nová kryštalická forma hydrogensíranu klopidogrelu, forma 2, je najmenej tak stabilná forma ako opísaná forma 1 a že sa spontánne nemení na skôr známu formu 1. Ďalej, prášok získaný z formy 2 je kompaktnejší a oveľa menej elektrostatický ako prášok získaný z formy 1 a môže sa preto ľahšie podrobiť ľubovoľnému spracovaniu za obvyklých podmienok farmaceutickej technológie a najmä priemyselnej galenickej farmakológie.
Okrem toho sa pozorovalo, že forma 2 má v dôsledku vyššej termodynamickej stability nižšiu rozpustnosť ako forma 1.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Rozdiel medzi novou kryštalickou formou hydrogensíranu klopidogrelu podľa vynálezu, formou 2 a formou 1 je zrejmý z obrázkov 1 až 4, zatiaľ čo obrázky 5 až 7 znázorňujú štruktúru v kryštáloch formy 2.
Obrázky 1 až 7 znázorňujú nasledovné:
Obrázok 1 predstavuje rontgenový difraktogram prášku formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu.
Obrázok 2 ukazuje rontgenový difraktogram prášku formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Obrázok 3 znázorňuje infračervené spektrum formy 2.
Obrázok 4 znázorňuje infračervené spektrum formy 1.
Obrázok 5 ukazuje štrukturálny vzorec hydrogensíranu klopidogrelu s očíslovaním atómov v kryštalickej forme 2.
Obrázok 6 ukazuje priestorovú konformáciu formy 2 hydrogensíranu
·· ·· • ·
• · • • ·
• ··· • ·
• • · • · ·
• • · • ·
···· ·· • ·
• ·· •
·· • • • ·
• • · •
• • · • •
• • · •
··· • · • · ·
klopidogrelu.
Obrázok 7 ukazuje orientáciu molekúl formy 2 hydrogensiranu klopidogreľu v mriežke kryštálu.
Z kryštalografických údajov sa zistilo, že kryštalická štruktúra formy 1 obsahuje v kryštále klopidogrelu dva voľné katióny a dva voľné bisulfátové anióny. Obidva voľné katióny majú podobnú konformáciu.
Podľa kryštalografických údajov pre formu 2 sa zistilo, že obsahuje voľný katión v kryštálovom bisulfátovom aniónovom páre.
V obidvoch formách sú katióny axiálne protonované a dusíkový atóm má konfiguráciu R. Konformácia katiónov vo forme 2 je odlišná od konformácie pozorovanej vc forme 1.
V molekulárnom usporiadaní obidvoch kryštalických foriem nie je žiadne miesto obsadené molekulami rozpúšťadla.
Usporiadanie aniónov v obidvoch kryštalických štruktúrach je veľmi rozdielne. Kryštalická štruktúra formy 2 kosoštvorcového typu je menej hustá (1,462 g/cm3) než kryštalická štruktúra formy 1 jednoklonného typu (1,505 g/cm3).
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu spôsob prípravy formy 2 hydrogensiranu klopidogrelu, ktorý spočíva v tom, že (a) sa gáforsulfonát metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu rozpustí v organickom rozpúšťadle, (b) gáforsulfónová kyselina sa extrahuje vodno-alkalickým roztokom uhličitanu draselného a premyje sa vodou, (c) organická fáza sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok z koncentrácie sa vyberie do acetónu, (d) pridá sa 80%-ná kyselina sírová, (e) zmes sa zohrieva pod spätným chladičom, produkt vykryštalizuje, zmes sa ochladí, prefiltruje sa a kryštály sa premyjú a potom vysušia za zníženého tlaku, čim sa získa forma 1 hydrogensíranu klopidogrelu, (f) výsledné vodno-acetónové materské lúhy potom po 3 až 6 mesiacoch uvolnia kryštály formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy formy 2 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, ktorý spočíva v tom, že vodno-acetónové materské lúhy, ktoré vznikli pri kryštalizácii formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu nasledovne uvolnia pc 3 až 6 mesiacoch kryštály formy 2 hydrodensíranu klopidogrelu.
Vodno-acetónové materské lúhy vzniknuté z kryštalizácie formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu obsahujú 0,3 až 1% vody.
Obsahujú až asi 10% hydrogensíranu klopidogrelu, pričom toto množstvo sa vypočíta z množstva gáforsulfonátu metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu použitého počas konverzie na hydrogensíran.
Tieto vodno-acetónové materské lúhy uvoľňujú pomaly, po troch až šiestich mesiacoch, pri teplote menej akc 40°C formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Podlá iného zo svojich význakov sa vynález týka prípravy formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, ktorý spočíva v tom, že (a) sa gáforsulfonát metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno- (3,2-c)pyridinyl-5-acetátu rozpustí v organickom rozpúšťadle, (b) gáforsulfónová kyselina sa extrahuje vodno-alkalickým roztokom uhličitanu draselného a premyje sa vodou, (c) organická fáza sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok z koncentrácie sa vyberie do acetónu, (d) pri 20°C sa pridá 96%-ná kyselina sírová a zmes sa naočkuje formou 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
• · • 9 • ··· · • · · · · • · · · ···· ··
999 (e) produkt vykryštalizuje, zmes sa ochladí, prefiltruje sa a kryštály sa premyjú a potom vysušia za zníženého tlaku, čím sa získa forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
Iná alternatíva spočíva v tom, že sa kryštalická suspenzia podrobí mechanickému strihu pomocou strihového ústrojenstva. Toto ústrojenstvo môže dosiahnuť rotačnú rýchlosť asi 10.000 až 15.000 otáčok za minútu. Ústrojenstvá s týmito charakteristikami sú napríklad typu TurraxR predávané firmou IKA-Werke (Nemecko) . Tieto ústrojenstvá sú okrem toho vhodné na spracovanie priemyselných množstiev.
Zásadou je získať mletím jemné častice zo základného roztoku obsahujúceho iba frakciu celkovej kyseliny sírovej. Zostávajúca časť sa potom vleje pomaly, aby sa urýchlil kryštalický rast. Previedli sa pokusy s 10 % potrebnej kyseliny sírovej naliate na začiatku.
Predmetom vynálezu je teda forma 2 hydrogensíranu klopidogrelu, vyznačujúca sa róntgenovým difrakčným profilom prášku uvedeným v tabuľke I.
Najmä sa forma 2 sa vyznačuje taktiež teplotou topenia, stanovenou analýzou diferenciálnej entalpie (DSC) pri 176°C a charakteristickými absorpciami v infračervenej oblasti a v blízkej infračervenej oblasti.
Niektoré fyzikálne vlastnosti a správanie novej kryštalickej formy hydrogensíranu klopidogrelu podľa vynálezu sú úplne odlišné od týchto vlastností formy 1, ako sa demonštrovalo skúmaním obidvoch foriem obvyklými metódami a technikami.
Rontgenový difrakčný profil prášku (difrakčný uhol) bol stanovený Siemensovým difraktometrom D500TT. Charakteristické práškové difraktogramy medzi 2 a 40° v 2 theta Bragga (2 théta, stup., pre CuKa, λ=1,542 Ä) sú uvedené na obrázku 1 pre formu 1 a na obrázku 2 pre formu 2. Rozhodujúce čiary na obrázku 1 sú zhrnuté v tabuľke II, zatiaľ čo rozhodujúce čiary na obrázku 2 sú zhromaždené v tabuľke I.
V tabuľkách I a II d je medzimriežková vzdialenosť a I/Io predstavuje relatívnu intenzitu, vyjadrenú ako percento najintenzívnejšej čiary.
Tabuľka I: Forma 2
Významné čiary na obrázku 2
d(Ä) I/Io
4,11 100, 0
6,86 61,7
3, 87 61,4
3, 60 56,3
4,80 55, 8
5, 01 44,4
3,74 37 , 9
6,49 33, 1
5, 66 29,8
Tabuľka II: Forma 1
Významné čiary na obrázku 1
d(Ä) I/Io
9, 60 100, 0
3,49 58, 8
3,83 52 , 0
3,80 42, 5
4 , 31 39,0
8, 13 37,2
4,80 25, 5
3,86 19,1
5, 80 16,8
4 , 95 16,8
Analýza diferenciálnej entalpie (DSC) foriem 1 a 2 sa uskutočnila komparatívne s použitím prístroja Perkin Elmer DSC 7, kalibrovaného vzhľadom na indium. Na kalorimetrickú analýzu sa použilo 2,899 mg formy 1 alebo 2,574 mg formy 2, získanej v príklade 2, v drážkovanom a perforovanom hliníkovom tégliku v rozmedzí teplôt 40 až 230 °C, pri rýchlosti zohrievania 10 °C/minútu. Teplota topenia a entalpia topenia sú uvedené v tabuľke III. Teplota topenia zodpovedá charakteristickej teplote topenia, získanej pomocou DSC. Táto hodnota sa môže taktiež definovať ako teplota zodpovedajúca priesečníku medzi základňou a tangentou na vzostup piku topenia pozorovaných pomocou DSC.
Tabuľka III
Teplota topenia a entalpie
Forma 1 Forma 2
Teplota topenia (°C) 181, 2 176, 0
Entalpia topenia (J/g) 77 ..... 87 _
Rozdiel medzi novou formou 2 a formou 1 hydrogensíranu klopidogreLu sa taktiež demonštroval pomocou infračervenej spektroskopie.
Fourierove transformované infračervené spektrá (FTIR) sa získali spektrometrom Perkin Elmer, systém 2000 s rozlíšením 4 cm-1 od 4000 cm-1 do 400 cm-1. Vzorky boli vo forme peliet z KBr pri 0,3 % ako forma 1 alebo ako fcrma 2. Peleta sa lisovala pod tlakom 10 ton počas 2 minút. Každá vzorka sa skúmala po 4 akumuláciách.
Porovnávanie charakteristických čiar, merané vlnovou dĺžkou (v cm1) a intenzitou (ako percento transmitancie) sa ilustruje v tabuľke IV.
Tabuľka IV
Infračervené spektrum
Forma 1 Forma 1
Vlnová dĺžka % Vlnová dĺžka %
(cm-1) transmitancie (cm“1) transmitancie
2987 42 2551 43
1753 14 1753 13,4
1222 16 1497 63,7
117 5 12 1189 18
841 40 1029 1 33,2
Z tabuľky IV je zrejmé, že forma 2 má charakteristické absorpcie pri 2551 cm“1, 1497 cm-1, 1189 cm“1 a 1029 cm“1, ktoré nie sú prítomné vo forme 1.
Špeciálna štruktúra prášku formy 2 sa demonštrovala analýzou monokryštálu rontgenovou difrakciou prášku použitím difraktometru MSC-Rigaka AFC6S a softvéru SHELXS-90 a SHELXS-93 na pracovisku SG IRIS Indigo. Poloha vodíkov C-H sa vytvorila vo vzdialenosti 0,95 Á. Krvštalograficxé hodnoty, najmä interplanárne vzdialenosti (a, b, c) , uhly (α, β, γι a objem každej jednotlivej bunky sú uvedené v tabuľke V.
Tabuľka V
Kryštalografické údaje a určenie štruktúry formy 2
·· • · ·· • ·· • · 9 99 99 9 ·
• ··· • · 9 • ·
• • • · • · • · · • · 9 9 • · · • ·
···♦ ·· 99 999 9 9
Kryštalický systém priestorovej skupiny Kosoštvorcový Ρ2ι2:2:
Rozmery jednotlivej bunky
a 10,321 (6)Ä
b 20,118 (9)Ä
c 9,187 (7)Ä
α 90 stupňov
β 90 stupňov
Y 90 stupňov
objem 1908 (2) Ä3
Z 4
hustota (vypočítaná) 1,462 g/cm3
sústredené reflexie 2134
faktor R 0,0473
Atómové koordináty formy 2 sú uvedené v tabuľke VI, dĺžka väzieb v tabuľke VII, uhly medzi vazbami v tabuľke VIII a charakteristické torzné uhly v tabuľke IX.
Tabuľka VI
Pozičné parametre formy 2 ·· ·· • · · • ··· • · · • · · •··· ·· ··
atóm x y z U(eq)
Cl(l) 0.2223 (3) 0.21728(12) 0.4295(3) 0.0835(8)
S (1) 0.8085(2) -0.00068(11) 0.3557(3) 0.0724(7)
S(2) 0.2840(2) 0.01908(8) 0.0013(2) 0.0412(4)
0(1) 0.3030(7) 0.2376(3) -0.0528(7) 0.087(2)
0(2) 0.4630(6) 0.1637 (3) -0.0860(6) 0.060(2)
0(3) 0.2175(6) -0.0350(3) 0.0957(6) 0.0551(14)
0(4) 0.2728(6) -0.0093 (3) -0.1432(5) 0.074(2)
0(5) 0.4174(4) 0.0241(2) 0.0497(6) 0.0503(13)
0(6) 0.2146(5) 0.0800(2) 0.0199(7) 0.065(2)
N(5) 0.4936(6) 0.1343 (3) 0.1946(7) 0.0380(14)
C (2) 0.9111(10) 0.0427(5) 0.2500(13) 0.081(3)
C(3A) 0.7214(7) 0.1002(3) 0.2215 (9) 0.047(2)
C (3) 0.8554(8) 0.0950(5) 0.1824 (11) 0.060(2)
C (4) 0.6332(7) 0.1548(4) 0.1706(10) 0.044(2)
C (6) 0.4750(8) 0.1100(4) 0.3487(9) 0.045(2)
C(7) 0.5487 (8) 0.0450(4) 0.3722(10) 0.051(2)
C(7A) 0.6833 (8) 0.0526(3) 0.3144(9) 0.050(2)
C (8) 0.3940 (8) 0.1880 (4) 0.1574(9) 0.043(2)
C(9) 0.4119 (7) 0.2523 (3) 0.2360 (9) 0.044(2)
C (10) 0.3435(8) 0.2688(4) 0.3613(10) 0.057(2)
C (11) 0.3630(10) 0.3292(4) 0.4290(11) 0.076(3)
C(12) 0.4545(10) 0.3734(4) 0.3773(12) 0.080(3)
C(13) 0.5223(10) 0.3579(4) 0.2550(12) 0.067(3)
C (14) 0.5019(8) 0.2980 (3) 0.1863(10) 0.052(2)
C(15) 0.3823 (8) 0.1995(4) -0.0079(11) 0.053(2)
C (16) 0.4462(16) 0.1687(6) -0.2422(11) . 0.096(4)
Tabulka VII
Intramolekulárne vzdialenosti vo forme 2
·· ·· ··
• · • • ·
• ··· • ·
• • · • · •
* • · • •
···· ·· ··
• ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
Atóm atóm vzdialenosť
Cl(l) C(10) 1.742(8)
S(l) C(2) 1.682(12)
S(D C(7A) 1.722(8)
S (2) 0(6) 1.429(5)
S(2) 0(4) 1.450(5)
S (2) 0(5) 1.450(5)
S (2) 0(3) 1.551(5)
0(1) C(15) 1.195(9)
0(2) C(15) 1.314(10)
0(2) C(16) 1.448(10)
N(5) C (6) 1.510(10)
N(5) C(4) 1.515(9)
N(5) C (8) 1.530(9)
C (2) C (3) 1.350(13)
C(3A) C(7A) 1.341(10)
C(3A) C(3) 1.432(10)
C(3A) C (4) 1.501(10)
C(6) C(7) 1.528(10)
C(7) C(7A) 1.495(11)
C (8) C(9) 1.493(10)
C (8) C(15) 1.541(12)
C (9) C (14) 1.384(10)
C (9) C(10) 1.390(11)
C (10) C (11) 1.379(11)
C (11) C(12) 1.382(12)
C (12) C(13) 1.359(13)
C (13) C(14) 1.378(11)
Vzdialenosti sú v angstromoch. Odhady priemerných odchýliek na desatinné miesto sú v zátvorkách.
·· • · ·· • ·· • · • ·· ·· • • ·
• ··· • · • • *
• • · • · · • • · •
• ···· • · • · ·· • ··· • ·· • •
Tabuľka VIII
Uhly medzi intramolekulárnymi väzbami zahrňujúcimi nevodikové atómy
atóm Atóm atóm uhol
C(2) Síl) C(7A) 91.2(4)
0(6) S (2) 0(4) 114.0(4)
0(6) S (2) 0(5) 112.3(3)
0(4) S (2) 0(5) 112.6(3)
0(6) S(2) 0(3) 108.2(3)
0(4) S (2) 0(3) 101.6(3)
0(5) S (2) 0(3) 107.3(3)
C(15) 0(2) C(16) 115.3(9)
C(6) N(5) C(4) 110.1(6)
C (6) N(5) C (8) 110.6(6)
C (4) N(5) C(8) 114.5(5)
C(3) C(2) S(l) 113.7(7)
C(7A) C(3A) C (3) 113.0(8)
C(7A) C (3A) C(4) 122.8(7)
C (3) C(3A) C(4) 124.1(8)
C (2) C (3) C(3A) 110.7(9)
C(3A) C (4) N(5) 109.5(6)
N(5) C (6) C(7) 110.2(7)
C(7A) C (7) C(6) 108.9(6)
C(3A) C(7A) C(7) 124.9(7)
C(3A) C(7A) S (1) 111.4(6)
C (7) C(7A) S (1) 123.7(6)
C (9) C (8) N(5) 114.9(6)
C(9) C(8) C(15) 110.9(6)
N(5) C (8) C (15) 112.2(7)
C(14) C(9) C(10) 117.1(7)
C(14) C (9) C (8) 119.9(8)
C(10) C (9) C (8) 123.0(7)
Tabuľka VIII (pokračovanie)
Uhly medzi intramolekulárnymi väzbami zahrňujúcimi nevodíkové ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· •· •· •· •· ·· ·· •· •· •t • · ··
atóm atóm atóm uhol
C(ll) C(10) C (9) 120.7(8)
C(ll) C(10) Cl (1) 117.8(7)
C (9) C(10) cíti) 121.4(6)
C(10) C(ll) C (12) 120.7(9)
C (13) C (12) C (11) 119.3(9)
C(12) C(13) C(14) 120.0(9)
C (13) C (14) C (9) 122.2(9)
0(1) C(15) 0(2) 126.7(9)
0(1) C (15) C (8) 119.3(9)
0(2) C(15) C (S) 114.0(7)
Uhly sú v stupňoch. Odhady priemerných odchýlok na posledné desatinné miesto sú v zátvorkách.
Tabuľka IX
Konformačné uhly a charakteristické skríženie
(1) (2) (3) (4) uhol
C(7A) S (1) C (2) C (3) -1.1(9)
S (1) C (2) C (3) C(3A) 0.9(12)
C(7A) C(3A) C (3) C(2) 0.0(12)
C (4) C(3A) C (3) C(2) 177.1(8)
C(7A) C(3A) C(4) N(5) -19.7(11)
C (3) C(3A) C(4) N(5) 163.4(8)
C(6) N(5) C(4) C(3A) 50.2(8)
C(8) N (5) C(4) C(3A) 175.7(7)
C (4) N(5) C (6) C (7) -67.3(8)
C (8) N(5) C (6) C(7) 165.0(6)
N(5) C (6) C(7) C(7A) 47.8(9)
C (3) C(3A) C(7A) C (7) -179.1(8)
C (4) C(3A) C(7A) C (7) 3.8(13)
·· ···· • · · 1í • ··· ·· • · · · ·· • · · ·· ···· ···· ·· • · ··· ·· •· •· •· •· ··
Tabuľka IX (pokračovanie)
Konformačné uhly a charakteristické skríženie
(1) (2) (3) (4) uhol
C (3) C(3A) C(7A) S (1) -0.8(9)
C (4) C(3A) C(7A) S (1) -177.9(6)
C (6) C (7) C(7A) C (3A) -17.6(12)
C(6) C(7) C(7A) S (1) 164.3(6)
C(2) S (1) C(7A) C(3A) 1.1(7)
C(2) S (1) C(7A) C (7) 179.4(8)
C (6) N{5) C (8) C(9) 68.9(8)
C (4) N (5) C(8) C(9) -56.3(10)
C(6) N(5) C (8) C(15) -163.2(6)
C(4) N(5) C (8) C (15) 71.6(8)
N(5) C(8) C (9) C (14) 81.4(9)
C(15) C (8) C(9) C (14) -47.2(10)
N(5) C (8) C (9) C(10) -97.3(9)
C(15) C(8) C (9) C (10) 134.2(8)
C(14) C(9) C (10) C(ll) 1.9(12)
C (8) C (9) C(10) C(ll) -179.4(8)
C (14) C (9) C(10) Cl (1) 176.9(6)
C(8) C (9) C(10) Cl(l) -4.4(11)
C (9) C(10) C (11) C(12) -2.6(14)
Cl (1) C(10) C (11) C (12) -177.8(8)
C(10) C(ll) C(12) C(13) 3(2)
C(ll) C(12) C (13) C(14) -2(2)
C 112) C (13) C(14) C (9) 1.1(14)
C(10) C (9) C(14) C(13) -1.1(12)
C (8) C (9) C (14) C(13) -179.9(8)
C < 16) 0(2) C (15) 0(1) .-4.3(13)
C < 16) 0(2) C (15) C (8) 174.5(8)
C (9) C (8) C (15) 0(1) -54.0(10)
N(5) C (8) C(15) 0(1) 176.0(7)
C (9) C (8) C(15) 0(2) 127.1(7)
N(5) C(8) C(15) 0(2) -2.8(9)
Uhly sú v stupňoch. Odhady priemerných odchýlok na posledné
• · ·· ·· · ·· ·
• · • • · ·· • ·
• ··· • · • • ·
• • · • · · • • · · •
• • · • · • • · •
··· · ·· ·· • ·· ·· ···
desatinné miesto sú v zátvorkách.
Znamienko je kladné, ak v pohľade od atómu 2 k atómu 3 pohybom v smere hodinových ručičiek je atóm 1 nad atómom 4.
Rontgenová kryštalografická štúdia, najma kryštalografické údaje, atómové koordináty z tabuľky VI, dĺžka väzieb z tabuľky VII, uhly medzi väzbami z tabuľky VIII a charakteristické torzné uhly z tabuľky IX dokazujú navrhnutú štruktúru znázornenú na obrázkoch 5 a 6.
Skúmanie pod mikroskopom odhalilo, že kryštály novej formy 2 sú morfologicky odlišné od kryštálu formy 1.
Kryštály formy 1 existujú vo forme nepravidelných doštičiek, zatiaľ čo kryštály formy 2 existujú vc forme aglomerátcv.
Vďaka svojej nízkej elektrostaticite v porovnaní s formou 1, je teda forma 2 zvlášť vhodná na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu akejkoľvek choroby, u ktorej je indikované antitrombotikum.
Preto podľa iného zo svojich význakov sú predmetom vynálezu farmaceutické prostriedky, obsahujúce ako aktívnu zložku formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu, vyznačujúcu sa rôntgenovým difrakčným profilom prášku ilustrovaného v tabuľke I.
Forma 2 hydrogensírar.u klopidogrelu podľa vynálezu je výhodne spracovaná do farmaceutických prostriedkov na orálnu aplikáciu, obsahujúcich 75 mg aktívnej zložky na dávkovaciu jednotku, vo forme zmesi najmenej s jednou farmaceutickou pomocnou látkou.
Keď sa pripraví pevný prostriedok vo forme tabliet, zmieša sa hlavná aktívna zložka s farmaceutickým nosičom, ako so želatínou, škrobom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou a podobne. Tabletky sa môžu potiahnuť sacharózou ·· ·*.·*.
• ·· ·· • · · · ·· • · · ·· ···· ·· ·· alebo inými vhodnými substanciami alebo sa môžu spracovať tak, že majú predĺženú alebo oneskorenú aktivitu a že kontinuálne uvoľňujú vopred stanovené množstvo aktívnej zložky.
Prípravok vo forme želatínových toboliek sa získa zmiešaním aktívnej zložky s riedidlom a naliatím získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých toboliek.
Prášky alebo granule dispergovateľné vo vode môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme zmesi s dispergačnými prostriedkami alebo zmáčadlami alebo suspenzačnými činidlami, ako polyvinylpyrolidónom, ako aj so sladidlami alebo korektormi chuti.
Ak má byť aktívna zložka spracovaná na rektálnu aplikáciu, použijú sa čapíky, ktoré sa pripravujú so spojivami, ktoré sa topia pri rektálnej teplote, napríklad s kakaovým maslom alebo s polyetylénglykolmi.
Na parenterálnu aplikáciu sa použijú vodné suspenzie, soľné roztoky alebo sterilné a injektovateľné roztoky.
Aktívna zložka sa môže taktiež spracovať vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo viac nosičmi alebo aditívami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Naslecujúce príklady ilustrujú vynález, bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.
Príprava géforsulfonátu metyl-(-)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu.
400 kg racemického hydrochloridu metyl-α-(2-chlórfenyl)-4,5, 6, 7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu a 1840 kg dichlórmetánu sa vnesie reaktora s miešaním. Potom sa pomaly pridá 1200 kg 8%--ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantácii sa organická fáza skoncentruje vo vákuu. Zvyšok ·· z koncentrácie sa zriedi 1000 litrami acetónu. Pri 20 až 25°C sa pridá roztok 154 kg kyseliny l-R-10-gáforsulfónovej v 620 litroch acetónu. Gáforsulfonát metyl-α-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu sa ochladí a nechá sa vykryštalizovať, prípadne so zaočkovaním. Keď je kryštalizácia výdatná, zohrieva sa zmes pod spätným chladičom a potom sa ochladí na 25°C. Kryštály sa potom odfiltrujú a premyjú sa acetónom a potom sa vysušia pri zníženého tlaku. Tak sa získa 196 kg gáforsulfonátu metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu, čo je 33%-ný výťažok.
Príprava formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu
Príklad 1 A g klopidogrelgáforsulfonátu, pripraveného, ako je hore naznačené, sa vnesie pod dusíkom do reaktora s obsahom 250 ml. Pridá sa 100 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša 10 minút. Potom sa vnesie roztok 9,1 g uhličitanu draselného rozpusteného v 70 ml deionizovanej vody. Organická fáza sa odstráni a vodná fáza sa premyje niekoľkokrát dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja a skoncentrujú sa vc vákuu. Ku koncentrátu sa pridá 229 ml acetónu a zmes sa prefiltruje na frite s 0,1 μ až 0,22 μ. Acetónový roztok obsahujúci zásadu sa vnesie do reaktora pod dusíkom a potom sa pridá pri 20°C 7,4 g 80%-nej kyseliny sírovej a potom sa zmes zohrieva až do varu rozpúšťadla. Kryštalizácia začne a var sa udržuje 2 hodiny.
Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zmes sa ochladí na teplotu 0 až
-5°C a kryštály sa odfiltrujú cez Buchnerov lievik, čim sa získa po vysušení 21,4 g formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu s teplotou topenia 176 + 3°C.
Príklad 1 B 19 ·· ·· ·**· • :····..: : • · * · · • ·.· ·· ···· ·· • ·· í · • ·: : ·ϊ· ··
1200 kg klopidogrelgáforsulfonátu, pripraveného, ako je pred
týmto naznačené, sa vnesie pod dusíkom do 6000 litrového reaktora. Pridá sa 2345 litrov dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša 30 minút až 1 hodinu. Potom sa vnesie roztok 214,5 kg uhličitanu draselného rozpusteného v 1827 litroch ionizovanej vody. Organická fáza sa odstráni a vodná fáza sa premyje niekoľkokrát dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja a skoncentrujú vo vákuu. Ku koncentrátu sa pridá acetón a zmes sa prefiltruje cez filter s veľkosťou otvorov 0,1 μ až 1 μ. Acetónový roztok (3033 litrov), obsahujúci zásadu sa vnesie pod dusíkom do reaktora a potom sa pridá pri 20°C 264,8 kg 80%-ného roztoku kyseliny sírovej.
Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zmes sa ochladí na teplotu 0 až -5°C a kryštály sa odfiltrujú cez Buchnerov lievik, čím sa získa po vysušení 779,1 kg formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu s teplotou topenia 184 + 3°C.
Výsledné vodno-acetónové materské lúhy vylúčia potom po 3 až 6 mesiacoch pri teplote nižšej ako 40°C kryštály formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu s teplotou topenia 1^6 + 3°C.
Príklad 1 C
1200 kg klopidogrelgáforsulfonátu, pripraveného, ako je naznačené pred týmto, sa vnesie pod dusíkom do 6000 litrového reaktora. Pridá sa 2345 litrov dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša 30 minút až 1 hodinu. Potom sa vnesie roztok 214,5 kg uhličitanu draselného rozpusteného v 1827 litroch deionizovanej vody. Organická fáza sa odstráni a vodná fáza sa premyje niekoľkokrát dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja a skoncentrujú vo vákuu. Ku koncentrátu sa pridá acetón a zmes sa prefiltruje cez filter s veľkosťou otvorov 0,1 μ až 1 μ. Acetónový roztok (3033 litrov), obsahujúci zásadu, sa vnesie pod dusíkom do reaktora a potom sa pridá pri 20°C 264,8 kg 96%-ného ··
.· ·· .··. ·: • · • ·
* ···*· .: ·· : •: *.
20 ·..* ··· ··
roztoku kyseliny sírovej.
Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zmes sa ochladí na teplotu 0 až
-5°C a kryštály sa odfiltrujú cez Buchnerov lievik, čím sa získa
po vysušení 785,3 kg formy 1 hydrogensíranu klopidogrelu s teplotou topenia 184 + 3°C.
Výsledné vodno-acetónové materské lúhy potom po 3 až 6 mesiacoch vylúčia pri teplote nižšej ako 40°C kryštály formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu s teplotou topenia 176 + 3°C.
Príklad 2
909 litrov dichlórmetánu a 450 kg gáforsulfonátu metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu sa naplní do reaktora. Gáforsulfónová kyselina sa extrahuje vodným roztokom 80 kg uhličitanu draselného v 680 litroch vody. Organická fáza sa potom premyje vodou. Dichlórmetán sa skoncentruje a zvyšck z koncentrácie sa vyberie dc 1140 litrov acetónu. Potom sa pridá pri 20°C 100 kg 96%-r.ej kyseliny sírovej. Zmes sa naočkuje s 0,3 kg formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, získaného podlá príkladu IB alebo 1C. Hydrogensíran klopidogrelu vykryštalizuje. Materiál sa prefiltruje a potom sa premyje acetónom a vysuší sa za zníženého tlaku. Získa sa 310 kg formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, čo je výťažok 90,9%, teplota topenia = 176 + 3°C.
Príklad 3
909 litrov dichlórmetánu a 450 kg gáforsulfonátu metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu sa naplní do reaktora. Gáforsulfónová kyselina sa extrahuje vodným roztokom 80 kg uhličitanu draselného v 680 litroch vody. Organická fáza sa potom premyje vodou. Dichlórmetán sa skoncentruje a zvyšok z koncentrácie sa vyberie do 1296 litrov acetónu.
·· • ·· • · ···· ·· ·· • · • ·
Teplota sa stabilizuje na 20°C a zapne sa TurraxR. Počas niekoľkých minút sa potom pridá 10% celkového množstva 94 až 96%-nej kyseliny sírovej (8,3 kg). Zmes sa naočkuje pomocou 0,012 kg formy 2 hydrogensulfonátu klopidogrelu, získanej podľa príkladu 1B alebo 1C. Hydrogensulfonát klopidogrelu vykryštalizuje. Na reakčnú zmes sa nechá pôsobiť TurraxomR 45 minút. Potom sa vleje asi počas 2 hodín zvyšných 90% 94 až 96%-nej kyseliny sírovej (74,6 kg), pričom sa TurraxR nechá v činnosti. TurraxR sa zastaví 30 minút po ukončení pridávania kyseliny a zmes sa mieša 30 minút pri 20°C. Prefiltruje sa, premyje sa acetónom a vysuší sa za zníženého tlaku.
Získa sa 310 kg formy 2 hydrogensulfonátu klopidogrelu, to znamená výťažok 90,9%-ný, teplota topenia = 176 + 3°C.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalický (+)-(S)-polymorf hydrogensiranu klopidogrelu (forma 2), ktorého práškový rôntgenový difraktogram ukazuje nasledujúce charakteristické piky, vyjadrené ako interplanárne vzdialenosti približne pri 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 Ä.
  2. 2. Kryštalický (+)-(S)-polymorf hydrogensiranu klopidogrelu (forma 2), ktorého infračervené spektrum vykazuje charakteristické absorpcie vyjadrené v cm-1 pri: 2551, 1497, 1189 a 1029, s príslušnými percentami transmitancie asi: 43, 63,7, 18, 33,2.
  3. 3. Kryštalický (+)-(S)-polymorf hydrogensiranu klopidogrelu (forma 2), ktorý má teplotu topenia 176 + 3°C.
  4. 4. Kryštalický polymorf hydrogensiranu klopidogrelu (forma 2), vyznačujúci sa práškovým rontgenovým difraktogramom podlá obrázku 2.
  5. 5. Kryštalický polymorf hydrogensiranu klopidogrelu (forma 2), vyznačujúci sa infračerveným spektrom podlá obrázku 3.
  6. 6. Kryštalický polymorf hydrogensiranu klopidogrelu (forma 2), vyznačujúci sa práškovým rontgenovým difraktogramom podlá nároku 1 a infračerveným spektrom podľa nároku 2.
  7. 7. Spôsob prípravy formy 2 hydrogensiranu (+)-(S)-klopidogrelu podľa nárokov 1, 2 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa vodno-acetónové materské lúhy, pochádzajúce z kryštalizácie formy 1 hydrogensiranu (+)-(S)-klopidogrelu podrobia vysoleniu, čím sa po 3 až 6 mesiacoch získajú kryštály formy 2 hydrogensiranu klopidogrelu.
  8. 8. Spôsob podľa nárokov 7, vyznačujúci sa tým, že vodnoacetónové materské lúhy, pochádzajúce z kryštalizácie formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, obsahujú 0,3 až 1 % vody.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že vodno-acetónové materské lúhy, pochádzajúce z kryštalizácie formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, obsahujú asi až 10 % hydrogensíranu klopidogrelu, pričom sa toto množstvo vypočíta z množstva gáforsulfonátu metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7—tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetátu použitého počas transformácie na hydrogensíran.
  10. 10. Spôsob podľa nárokov 7 až 9, vyznačujúci sa tým, že vodno-acetónové materské lúhy, pochádzajúce z kryštalizácie formy 1 hydrogensíranu (+)-(S)-klopidogrelu, vylučujú pomaly po troch až šiestich mesiacoch pri teplote menej než 40°C formu 2 hydrogensíranu klopidogrelu.
  11. 11. Spôsob prípravy formy 2 hydrogensíranu klopidogrelu, pri ktorom (a) sa gáforsulfonát metyl-(+)-(S)-a-(2-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinyl-5-acetát rozpustí v organickom rozpúšťadle, (b) gáforsulfónová kyselina sa extrahuje vodno-alkalickým roztokom uhličitanu draselného a premyje sa vodou, (c) organická fáza sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok z koncentrácie sa vyberie do acetónu, vyznačujúci sa tým, že sa pridá 94 až 96%-ná kyselina sírová a zmes sa naočkuje formou 2 hydrogensíranu klopidogrelu, produkt sa nechá vykryštalizovať, zmes sa ochladí, prefiltruje ··
    • · • · · ·· ·· ·· • · ·· • · · · a • · * • · * Φ •: : ·· • • ··· • · ·· ··· ···· ··
    sa a kryštály sa premyjú a potom sa vysušia pri zníženom tlaku, čím sa vytvorí forma 2 hydrogensiranu klopidogrelu.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok obsahujúci ako aktívnu zložku formu 2 hydrogensiranu klopidogrelu podľa nároku 1 v kombinácii najmenej s jednou farmaceutickou pomocnou látkou.
SK1909-2000A 1998-06-15 1999-06-10 Polymorph of clopidogrel hydrogen sulphate, a method for the production thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same SK286340B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9807464A FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 1998-06-15 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) 1998-06-15 1999-06-10 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19092000A3 true SK19092000A3 (sk) 2001-05-10
SK286340B6 SK286340B6 (en) 2008-07-07

Family

ID=9527349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1909-2000A SK286340B6 (en) 1998-06-15 1999-06-10 Polymorph of clopidogrel hydrogen sulphate, a method for the production thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6429210B1 (sk)
EP (1) EP1087976B1 (sk)
JP (1) JP3641584B2 (sk)
KR (1) KR100511238B1 (sk)
CN (1) CN1128805C (sk)
AP (1) AP1344A (sk)
AR (1) AR014854A1 (sk)
AT (1) ATE222256T1 (sk)
AU (1) AU752170B2 (sk)
BG (1) BG64508B1 (sk)
BR (1) BR9911219A (sk)
CA (1) CA2334870C (sk)
CO (1) CO5040084A1 (sk)
CZ (1) CZ299654B6 (sk)
DE (1) DE69902536T2 (sk)
DK (1) DK1087976T3 (sk)
DZ (1) DZ2817A1 (sk)
EA (1) EA002386B1 (sk)
EE (1) EE03972B1 (sk)
EG (1) EG24015A (sk)
ES (1) ES2181439T3 (sk)
FR (1) FR2779726B1 (sk)
HK (1) HK1033829A1 (sk)
HR (1) HRP20000863B1 (sk)
HU (1) HU225871B1 (sk)
ID (1) ID28264A (sk)
IL (2) IL139790A0 (sk)
IS (1) IS2469B (sk)
ME (1) ME00686B (sk)
MY (1) MY129439A (sk)
NO (1) NO327161B1 (sk)
NZ (1) NZ507914A (sk)
OA (1) OA11567A (sk)
PL (1) PL201894B1 (sk)
PT (1) PT1087976E (sk)
RS (1) RS49870B (sk)
SA (1) SA99200321B1 (sk)
SK (1) SK286340B6 (sk)
TR (1) TR200003417T2 (sk)
TW (1) TW562805B (sk)
UA (1) UA70323C2 (sk)
UY (1) UY25693A1 (sk)
WO (1) WO1999065915A1 (sk)
ZA (1) ZA200006386B (sk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
ES2316650T3 (es) * 2001-12-18 2009-04-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polimorfos de hidrogenosulfato de clopidogrel.
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
ATE494284T1 (de) 2002-04-16 2011-01-15 Schering Corp Tricyclischer thrombinrezeptorantagonist
TW200404802A (en) * 2002-05-31 2004-04-01 Schering Corp Xanthine phosphodiesterase V inhibitor polymorphs
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
AU2003270861A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
DE10307343B4 (de) * 2003-02-21 2005-10-06 Volkswagen Ag On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge
US20060100231A1 (en) * 2003-03-10 2006-05-11 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
WO2004106344A2 (en) * 2003-04-25 2004-12-09 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
CZ200641A3 (cs) * 2003-07-02 2006-05-17 EGIS Gyógyszergyár Rt. Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek
CA2530446A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
EP1651646B1 (en) * 2003-08-04 2012-05-09 Wockhardt Limited A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
EP1680430B1 (en) * 2003-11-03 2010-01-20 Cadila Healthcare Ltd. Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
JP2007523203A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩
US7629465B2 (en) * 2004-03-05 2009-12-08 Ipca Laboratories Ltd. Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
JP4550884B2 (ja) 2004-04-09 2010-09-22 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
US7999106B2 (en) 2004-04-19 2011-08-16 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form I
BRPI0510008A (pt) * 2004-04-20 2007-09-18 Sanofi Aventis sal de clopidogrel e formas polimórficas deste
CN1997648A (zh) * 2004-04-20 2007-07-11 赛诺菲-安万特 (+)－(S)－α－(2－氯苯基)－6,7－二氢噻吩并[3,2－C]吡啶－5(4H)乙酸甲酯氢溴酸盐，即氯吡格雷氢溴酸盐的多晶型物
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
AU2005327776A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of Clopidogrel bisulfate polymorph - Form I
EP1693375A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-23 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I
TW200640932A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Teva Pharma Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
CN101212954A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷制剂
CN101237868A (zh) * 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2007091253A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 C.T.S. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
JP2009532462A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 調節放出クロピドグレル製剤
KR20090013794A (ko) * 2006-04-27 2009-02-05 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법
EP2044066A2 (en) * 2006-06-06 2009-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
DK2064217T3 (da) * 2006-09-04 2011-05-09 Ranbaxy Lab Ltd Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
KR20080055356A (ko) * 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
CA2673228A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP2114957A4 (en) * 2007-01-29 2011-06-08 Ipca Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM 1 OF A CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
KR20160033792A (ko) 2007-04-27 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
EP2095815B1 (en) 2008-02-26 2011-10-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical formulations containing clopidogrel
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
KR101130445B1 (ko) * 2009-10-29 2012-03-27 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
EP2560644B1 (en) 2010-04-19 2016-06-29 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
EP2675813A4 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Ipca Lab Ltd ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102367257B (zh) * 2011-11-21 2014-05-07 天津红日药业股份有限公司 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
WO2015015062A1 (fr) 2013-08-02 2015-02-05 Sanofi Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel
CN103524528A (zh) * 2013-09-16 2014-01-22 吉林省博大伟业制药有限公司 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
US20200129440A1 (en) 2017-01-23 2020-04-30 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Complex formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and clopidogrel
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用
CN109438467B (zh) * 2018-11-14 2021-03-26 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2664276B1 (fr) * 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.

Also Published As

Publication number Publication date
AU4048399A (en) 2000-01-05
NO20006395L (no) 2001-02-15
IL139790A (en) 2006-10-05
BG104987A (en) 2001-11-30
DZ2817A1 (fr) 2004-06-02
CZ299654B6 (cs) 2008-10-08
NZ507914A (en) 2002-11-26
ID28264A (id) 2001-05-10
EP1087976A1 (fr) 2001-04-04
HRP20000863B1 (en) 2003-04-30
AP2000001979A0 (en) 2000-12-31
CN1305483A (zh) 2001-07-25
OA11567A (en) 2004-05-24
CO5040084A1 (es) 2001-05-29
NO327161B1 (no) 2009-05-04
US20020198229A1 (en) 2002-12-26
KR100511238B1 (ko) 2005-08-31
TR200003417T2 (tr) 2001-03-21
IL139790A0 (en) 2002-02-10
AR014854A1 (es) 2001-04-11
MY129439A (en) 2007-04-30
HRP20000863A2 (en) 2001-10-31
FR2779726B1 (fr) 2001-05-18
PL201894B1 (pl) 2009-05-29
CA2334870C (en) 2005-03-15
BG64508B1 (bg) 2005-05-31
ME00686B (me) 2008-08-07
DE69902536D1 (en) 2002-09-19
EA200001187A1 (ru) 2001-08-27
KR20010052835A (ko) 2001-06-25
UA70323C2 (uk) 2004-10-15
HK1033829A1 (en) 2001-09-28
JP2002518399A (ja) 2002-06-25
US6429210B1 (en) 2002-08-06
TW562805B (en) 2003-11-21
HUP0104343A2 (hu) 2002-03-28
BR9911219A (pt) 2001-03-06
HU225871B1 (en) 2007-11-28
PL344998A1 (en) 2001-11-19
YU77700A (sh) 2003-04-30
CN1128805C (zh) 2003-11-26
EE03972B1 (et) 2003-02-17
ATE222256T1 (de) 2002-08-15
PT1087976E (pt) 2002-11-29
EA002386B1 (ru) 2002-04-25
UY25693A1 (es) 2000-03-31
SK286340B6 (en) 2008-07-07
AP1344A (en) 2004-12-15
EP1087976B1 (fr) 2002-08-14
US6504030B1 (en) 2003-01-07
FR2779726A1 (fr) 1999-12-17
RS49870B (sr) 2008-08-07
IS2469B (is) 2008-12-15
CA2334870A1 (en) 1999-12-23
IS5716A (is) 2000-11-17
ZA200006386B (en) 2001-05-07
EE200000745A (et) 2002-04-15
HUP0104343A3 (en) 2003-03-28
EG24015A (en) 2008-03-24
WO1999065915A1 (fr) 1999-12-23
DE69902536T2 (de) 2003-03-13
AU752170B2 (en) 2002-09-05
NO20006395D0 (no) 2000-12-14
DK1087976T3 (da) 2002-12-02
JP3641584B2 (ja) 2005-04-20
SA99200321B1 (ar) 2006-10-11
CZ20004637A3 (cs) 2001-04-11
ES2181439T3 (es) 2003-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK19092000A3 (sk) Polymorfná forma hydrogensíranu klopidogrelu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
US20080051581A1 (en) Novel process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1
JP2005522441A (ja) クロピドグレル塩酸塩の多形体及び抗トロンビン化合物としての使用
PL176373B1 (pl) Sposób wytwarzania 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(etyloamino)-(S)-6-metylo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu i jego analogów oraz sposób wytwarzania pochodnych 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(alkanoiloamino)-(S)-6-alkilo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu
SK17012002A3 (sk) Hydrochlorid kyseliny alfa,alfa-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4- (hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, jeho kryštálová modifikácia a spôsob prípravy tejto modifikácie
WO2006087226A1 (en) Process for preparing clopidogrel hydrogen sulfate of form i
SK50102006A3 (sk) Spôsob prípravy kryštalického polymorfu inhibítora zrážania krvných doštičiek
MXPA00012557A (en) Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
JP2007516166A (ja) 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
WO2007052300A2 (en) Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
WO2011010318A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
HU226565B1 (en) Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate
ITMI20071718A1 (it) Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid
HU226773B1 (en) Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20190610