TW202019420A - Nadph氧化酶抑制劑、含其的醫藥組合物、及其應用 - Google Patents

Nadph氧化酶抑制劑、含其的醫藥組合物、及其應用 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種具化學式(I)的化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、阻轉異構物、醫藥上可接受鹽類、前藥或溶劑化物。本發明進一步關於一種包含具化學式(I)的化合物之組合物。本文所述之化合物及組合物可用於抑制NADPH氧化酶的活性。

Description

NADPH氧化酶抑制劑、含其的醫藥組合物、及其應用
本發明關於一種氧化酶抑制劑，特別是指一種NADPH氧化酶抑制劑、包含此抑制劑的醫藥組合物，以及此抑制劑之應用。
活性氧類（ROS）為多種衍生自氧分子的活性分子和自由基，其包括超氧離子（‧ O2 - ）、過氧離子（‧ O2 -2 ）、過氧化氫（H2 O2 ）、羥基（‧ OH）及羥基離子（OH- ）。上述分子可於有氧呼吸過程中以副產物形式生成，或藉由氧化還原酶及由金屬催化的氧化反應生成。一般而言，ROS在細胞凋亡、基因表現、細胞訊號傳遞鏈等免疫及細胞訊號傳遞功能中扮演重要角色。然而，當ROS生成量過高及/或ROS還原量不足，都可能導致ROS過載及形成氧化壓力。
氧化壓力形成時，ROS的系統徵狀（systemic manifestation）與生物體消除活性中間產物或修復反應後損傷的功能會失去平衡，經證實，此一失衡最終將導致各種與心血管、發炎、腫瘤及神經相關之急性及慢性病症。
細胞內外包含數種參與ROS生成的酵素，如菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase, NOX）、黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）、脂氧合酶（lipoxygenase）、環氧合酶（cyclooxgenase, COX）及基質耦合（substrate coupled）之一氧化氮合酶（nitric oxide synthase）。在上述酵素中，NOX可於健康及患病狀況下在非胞噬細胞內生成大量ROS。此現象值得進一步探討，因為若能抑制NOX活性，便可在不減損胞噬細胞免疫功能情形下減輕氧化壓力。
本發明係關於一系列 NADPH氧化酶抑制劑、包含該抑制劑的一醫藥組合物，以及一抑制NADPH氧化酶（NOX）的方法。
在一實施例中，提供一具化學式(I)的化合物，亦提供該化合物的醫藥上可接受鹽類、水合物或溶劑化物。
Figure 02_image001
(I) 其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代；B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基，且B選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代；R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代；
Figure 02_image003
為單鍵或雙鍵；n為0或1；X為N或C；Y為H、OH或NH2 ；Z為無取代基或C(O)；R3 及R4 各自為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基；且R5 為無取代基、H或C1 -C10 烷基。
在另一實施例中，提供一種醫藥組合物。該醫藥組合物包含該具化學式(I)的化合物，以及至少一醫藥上可接受的賦形劑或載體。
在又另一實施例中，提供一種抑制NADPH氧化酶（NOX）的方法。該方法包含對一細胞投予一有效量之具化學式(I)的化合物，或一有效量之包含具化學式(I)的化合物及至少一醫藥上可接受賦形劑或載體的醫藥組合物。
關於本發明前述及其他態樣，下文將搭配本文其他實施例詳述之。應了解，本發明可以不同方式予以實施，且不應被解釋為限於本文所述的實施例。相反地，本文所列舉的實施例可將本發明描述得更透徹完備，且對本發明所屬技術領域中具通常知識者而言，該等實施例亦完整包含本發明所請求的權利範圍。
本文中的術語僅用於描述本發明特定實施例，並無限制本發明之意圖。除非另有說明，本文及本發明請求項使用的「一」和「該」等單數用語亦指涉複數。
本文所使用的「包含」、「包括」、「具有」、「具（某）特徵」等詞或任何其他類似用語，其意圖涵蓋的範圍皆為非限制性的，若有其他限制性說明，則以該說明之範圍為準。舉例而言，包含一要件列表的組合物、混合物、製程或方法，其內容並不限於該等要件，而可包括其他未列出的其他要件或該組合物、混合物、製程或方法的固有要件。
「由......組成」一連接詞排除任何未闡明的要件、步驟或成分。在請求項中使用該連接詞時，除材料一般包含的不純物以外，僅包含所述的材料。「由......組成」位於請求項主體子句中，而非立刻接續於前言後方時，被限制對象僅限該子句所述的元素，其他元素則不被排除於該請求項整體範圍之外。
本發明中的基團及化合物所包含之所有碳、氫、氧、硫、鹵素或氮，皆可選擇性進一步被一或多個對應同位素取代，其中碳同位素包括12 C、13 C及14 C；氫同位素包括氫（H）、氘（D，又稱重氫）、氚（T，又稱超重氫）；氧同位素包括16 O、17 O、18 O；硫同位素包括32 S、33 S、34 S及36 S；氮同位素包括14 N及15 N；氟同位素包括17 F及19 F；氯同位素包括35 Cl及37 Cl；溴同位素包括79 Br及81 Br。
「烷基」係指一直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基，其具有1至20個碳原子，較佳具有1至10個碳原子。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、辛基及各種支鏈烷基異構物。
「烯基」係指一直鏈或支鏈的不飽和脂肪烴基，其具有1至3個碳-碳雙鍵，並包含2至20個碳原子，較佳包含2至8個碳原子。烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基、十一烯-3-基。「烯基」亦可包括多烯，如1,2-丙二烯基及2,4-己二烯基。
「炔基」係指一直鏈或支鏈的不飽和脂肪烴基，其具有1至3個碳-碳三鍵，並包含2至20個碳原子，較佳包含2至8個碳原子。炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔4-基、十一炔-3-基或十二炔-4-基。「炔基」亦可包括含多個三鍵的基團，如2,5-己二炔基。
「烷氧基」係指-O-烷基。烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基及環丁氧基。此定義適用本說明書中所述的所有烷氧基。
「鹵素」一詞，無論以本身或複合詞（如「鹵烷基」）形式出現，或用於如「被鹵素取代的烷基」等敘述中，皆包括氟、氯、溴或碘。另外，當「烷基」一詞用於如「鹵烷基」等複合詞中，或用於如「被鹵素取代的烷基」等敘述中，該烷基可部分或完全被相同或不同之鹵素原子取代。「鹵烷基」或「被鹵素取代的烷基」的非限制性實例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-及CF3CCl2-。
本文所使用的S(O)及S(=O)化學結構簡式，係代表一亞磺醯基基團。本文所使用的SO2 、S(O)2 及S(=O2 )結構簡式，係代表一磺醯基基團。本文所使用的C(O)及C(=O)化學結構簡式，係代表一羰基基團。本文所使用的CO2 、C(O)O及C(=O)O結構簡式，係代表一氧羰基基團。「CHO」係指甲醯基。
「芳香族」一詞係指環狀化合物中的每一原子皆位於同一平面上，並具有一與該環平面垂直的p軌域，且係指環狀化合物具有(4n+2)個π電子並構成該環（其中n為一正整數），以符合休克爾法則（Hückel’s rule）。「芳香環或環狀化合物」一詞係指一碳環或雜環化合物，或該化合物的環或其中至少一環屬於芳香族。「芳香環或環狀化合物」一詞亦稱為「芳香環」。芳香環中可包含具6至20個碳原子的環狀結構，包括苯基、苄基、萘基等。芳香環亦可包括被取代的芳基，如甲苯基（tolyl）。「芳香雜環化合物」一詞係指一雜環化合物的環或其中至少一環屬於芳香族。「芳香雜環化合物」一詞亦稱為「芳香雜環」。芳香雜環中可包含具1至20個碳原子的環狀結構，且可進一步包括至少一選自S、N或O的雜原子。
「碳環基」一詞係指一飽和或不飽和芳香環或非芳香環，且該芳香環或非芳香環可為一3至8元單環、一4至12元雙環或一10至20元三環。碳環基可具備橋環或螺環。碳環基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二基、環己烯基、
Figure 02_image005
,
Figure 02_image007
,
Figure 02_image009
及
Figure 02_image011
.。此定義適用本說明書中所述的所有碳環基。
「雜環基」一詞係指一被取代或未被取代、飽和或不飽和、芳香或非芳香環狀化合物，且該芳香或非芳香環狀化合物可具有一1至8元單環結構、一4至12元雙環結構或一10至20元三環結構，且包括至少一選自S、N或O的雜原子。在雜環上選擇性被取代的N或S原子可被氧化並進入各種氧化態。碳環可藉一雜原子或碳原子相連，且可有橋環或螺環。雜環基的非限制性實例包括環氧乙烷基（epoxyethyl）、氮雜環丙烷基（azacyclopropyl）、氧雜環丁烷基（oxzcyclobutyl）﹍、氮雜環丁烷基（azacyclobutyl）、1,3-二氧戊環（1,3-dioxolane）、1,4-二氧戊環（1,4-dioxolane）、1,3-二噁烷（1,3-dioxane）、氮雜環庚烷基（azacycloheptyl）、吡啶基（pyridinyl）、呋喃基（furyl）、苯硫基（thiophenyl）、哌喃基（pyranyl）、N-烷基吡咯（N-alkylpyrrolyl）、嘧啶基（pyrimidyl）、吡嗪基（pyrazinyl）、噠嗪基（pyridazinyl）、咪唑基（imidazolyl）、哌啶基（piperidinyl）、六氫吡啶基（hexahydropyridinyl）、嗎啉基（morpholinyl）、硫代嗎啉基（thiomorpholinyl）、 1,3-雙硫基（1,3-dithia-） 、二氫呋喃基（dihydrofuryl）、二氫哌喃基（dihydropyranyl）、二硫雜環戊烷基（dithiacyclopentyl）、四氫呋喃基（tetrahydrofuryl）、四氫吡咯基（tetrahydropyrrolyl）、四氫咪唑基（tetrahydroimidazolyl）、四氫噻唑基（tetrahydrothiazolyl）、四氫哌喃基（tetrahydropyranyl）、苯咪唑基（benzimidazolyl）、苯吡啶基（benzopyridinyl）、吡咯并吡啶基（pyrrolopyridinyl）、苯二氫呋喃基（benzodihydrofuryl）、氮雜二環[3.2.1]辛烷基（azabicyclo[3.2.1]octyl）、氮雜二環[5.2.0]壬烷基（azabicyclo[5.2.0]nonyl）、氮雜三環[5.3.1.1]十二烷基azatricyclo[5.3.1.1]dodecyl、氮雜金剛烷（aza-adamantanyl）、氧雜螺環[3.3]庚烷基（oxaspiro[3.3]heptyl）。此定義適用本說明書中所述的所有雜環基。
本文中所使用的「選擇性」一詞，係指其描述的事件或情形可能但不必然發生，包括該事件或情形會發生或不發生。本文中所使用的「選擇性被取代」一詞，係描述未被取代的基團，或至少含一非氫取代基的基團，且該非氫取代基不破壞未被取代的類似物之生物活性。除非另有說明，本文相關詞彙應按照以下定義解釋。「選擇性被取代」一詞可與「被取代或未被取代」、「（未）被取代」交替使用。除非另有說明，一選擇性被取代的基團於每一可被取代的位置上可各具有一取代基，且各取代反應彼此獨立。舉例而言，「一被烷基選擇性取代的雜環」係指該烷基可能存在，但不必然存在，包括該雜環被該烷基取代或未被該烷基取代的情形。
本文中所使用的「醫藥上可接受」成分（如載體或賦形劑）一詞，係指該化合物或組合物適合投予一受試者以達本文所述的療效，且在不同疾病嚴重度或療程必需程度下，受試者不會經歷有害的副作用。「載體」一詞係指不會對生物體造成明顯刺激、且不會破壞特定化合物的生物活性之材料。「賦形劑」一詞係指於醫藥組合物中添加以促進化合物給藥流程的惰性物質。賦形劑的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物（包括微晶纖維素）、明膠、植物油、聚乙二醇、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、結合劑及崩散劑。
本文中所使用的「有效量」一詞，係指每一活性製劑於單獨給藥或與一或多個其他活性製劑給藥時，能對受試者產生預期效果（如抑制NADPH氧化酶）的所需劑量。本發明所屬技術領域中具通常知識者皆明瞭，有效量會隨所治療之病況種類、嚴重程度、病患條件（如年齡、生理條件、體型、性別和體重）、治療期、同步治療（若有實施的話）性質、特定給藥途徑，以及醫療從業人員熟知的相關因子而變化。對本發明所屬技術領域中具通常知識者而言，上述因子皆為習知知識，僅憑日常工作經驗即可應付。一般認為，對受試者投予個別成分或個別成分之組合時，較佳應給予最大劑量，意即妥善醫療判斷下的最大安全劑量。然而，本發明所屬技術領域中具通常知識者亦了解病患可能基於醫療、心理或任何其他可能因素，而堅持使用較低或可容忍劑量。
「立體異構物」係指組成分子相同、空間排列不同之異構物，包括順反異構物、鏡像異構物及構形異構物。本發明之化合物可以一或多個立體異構物形式存在。立體異構物的類型包括鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、阻轉異構物及幾何異構物。立體異構物為組成分子相同、原子排列位置各自不同的異構物，包括鏡像異構物、非鏡像異構物、順反異構物（又稱為幾何異構物）及阻轉異構物。阻轉異構物係因異構物之單鍵自由旋轉受阻，由於其旋轉能量障礙太高，因此形成一組異構物。本發明所屬技術領域中具通常知識者皆知悉，一立體異構物較其他立體異構物富集，或自其他立體異構物分離而出時，可具備更高活性及/或帶來正面效益。此外，本發明所屬技術領域中具通常知識者皆知悉如何分離、富集及/或選擇性製備所述立體異構物。本發明的化合物可以一立體異構物混合物、單獨立體異構物或具光學活性構造形式存在。
如發明內容一節所述的本發明各實施例，亦包括以下所述的實施例。在以下實施例中，除非進一步另外定義，所謂「一具化學式(I)的化合物」係包括發明內容一節中詳細定義的取代基。
實施例1：一具化學式(I)的化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代；B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基，且B選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代；R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代；
Figure 02_image003
為單鍵或雙鍵；n為0或1；X為N或C；Y為H、OH或NH2 ；Z為無取代基或C(O)；R3 及R4 各自為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基；且R5 為無取代基、H或C1 -C10 烷基。
實施例2：一具化學式(I)的化合物，其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基。
實施例3：一具化學式(I)的化合物，其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代。
實施例4：一具化學式(I)的化合物，其中A為C6 -C20 芳基。
實施例5：一具化學式(I)的化合物，其中A為與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基。
實施例6：一具化學式(I)的化合物，其中A為C1 -C20 雜芳基。
實施例7：一具化學式(I)的化合物，其中A為與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基。
實施例8：一具化學式(I)的化合物，其中A為被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代的C6 -C20 芳基。
實施例9：一具化學式(I)的化合物，其中A為與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，且進一步被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代。
實施例10：一具化學式(I)的化合物，其中A為被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代的C1 -C20 雜芳基。
實施例11：一具化學式(I)的化合物，其中A為與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且進一步被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代。
實施例12：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基。
實施例13：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基或C1 -C20 雜芳基。
實施例14：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C10 烷基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基。
實施例15：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基或C1 -C20 雜環基。
實施例16：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
實施例17：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C10 烷基或C1 -C20 雜芳基。
實施例18：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C10 烷基或C1 -C20 雜環基。
實施例19：一具化學式(I)的化合物，其中B為C6 -C20 芳基或C1 -C20 雜芳基。
實施例20：一具化學式(I)的化合物，其中B為C6 -C20 芳基或C1 -C20 雜環基。
實施例21：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基。
實施例22：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C10 烷基。
實施例23：一具化學式(I)的化合物，其中B為C6 -C20 芳基。
實施例24：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C20 雜芳基。
實施例25：一具化學式(I)的化合物，其中B為C1 -C20 雜環基。
實施例26：如實施例12-25任一項的化合物，其中B被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代。
實施例27：如實施例26的化合物，其中B被一或多個C1 -C10 烷基取代，且所述C1 -C10 烷基被一或多個鹵素取代。
實施例28：如實施例8-11及26-27任一項的化合物，其中R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
實施例29：如實施例28的化合物，其中R11 、R12 、R21 、R22 各自為C1 -C10 烷基，且所述C1 -C10 烷基被一或多個鹵素取代。
實施例30：一具化學式(I)的化合物，其中n為0。
實施例31：一具化學式(I)的化合物，其中n為1。
實施例32：一具化學式(I)的化合物，其中X為N或C。
實施例33：一具化學式(I)的化合物，其中X為N且Y為H、OH或NH2 。
實施例34：一具化學式(I)的化合物，其中X為N且Y為H。
實施例35：一具化學式(I)的化合物，其中X為C且Y為H、OH或NH2 。
實施例36：一具化學式(I)的化合物，其中X為C且Y為H。
實施例37：一具化學式(I)的化合物，其中X為C且Y為OH。
實施例38：一具化學式(I)的化合物，其中X為C且Y為NH2 。
實施例39：一具化學式(I)的化合物，其中Z為無取代基或C(O)。
實施例40：一具化學式(I)的化合物，其中Z為無取代基。
實施例41：一具化學式(I)的化合物，其中Z為C(O)。
實施例42：一具化學式(I)的化合物，其中R3 及R4 各自為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
實施例43：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為無取代基且R4 為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
實施例44：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為無取代基且R4 為無取代基。
實施例45：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為無取代基且R4 為H。
實施例46：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為無取代基且R4 為C1 -C10 烷基。
實施例47：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為無取代基且R4 為C6 -C20 芳基。
實施例48：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為H且R4 為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
實施例49：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為H且R4 為無取代基。
實施例50：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為H且R4 為H。
實施例51：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為H且R4 為C1 -C10 烷基。
實施例52：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為H且R4 為C6 -C20 芳基。
實施例53：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C1 -C10 烷基且R4 為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
實施例54：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C1 -C10 烷基且R4 為無取代基。
實施例55：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C1 -C10 烷基且R4 為H。
實施例56：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C1 -C10 烷基且R4 為C1 -C10 烷基。
實施例57：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C1 -C10 烷基且R4 為C6 -C20 芳基。
實施例58：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C6 -C20 芳基且R4 為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
實施例59：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C6 -C20 芳基且R4 為無取代基。
實施例60：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C6 -C20 芳基且R4 為H。
實施例61：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C6 -C20 芳基且R4 為C1 -C10 烷基。
實施例62：一具化學式(I)的化合物，其中R3 為C6 -C20 芳基且R4 為C6 -C20 芳基。
實施例63：一具化學式(I)的化合物，其中R5 為無取代基、H或C1 -C10 烷基。
實施例64：一具化學式(I)的化合物，其中R5 為無取代基或H。
實施例65：一具化學式(I)的化合物，其中R5 為無取代基或C1 -C10 烷基。
實施例66：一具化學式(I)的化合物，其中R5 為H或C1 -C10 烷基。
實施例67：一具化學式(I)的化合物，其中R5 為無取代基。
實施例68：一具化學式(I)的化合物，其中R5 為H。
實施例69：一具化學式(I)的化合物，其中R5 為C1 -C10 烷基。
本發明的實施例（包括上述實施例1-69及任何其他本文所述的實施例）皆可以任何方式結合，且實施例中所述的變數除了關於具化學式(I)的化合物，亦關於用來製備具化學式(I)的化合物之起始化合物及中間化合物。此外，本發明的實施例（包括上述實施例1-69及任何其他本文所述的實施例）以及任何該等實施例的組合，皆關於本發明中的組合物及方法。
實施例1-69的組合，詳見以下實施例：
實施例A：一具化學式(I)的化合物
Figure 02_image001
(I) 其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代； B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基，且B選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代；
Figure 02_image003
為單鍵或雙鍵； n為0或1； X為N或C； Y為OH或NH2 ； Z為無取代基或C(O)； R3 及R4 各自為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基；且 R5 為無取代基、H或C1 -C10 烷基。
實施例B：如實施例A的化合物，且以化學式(II)表示：
Figure 02_image015
(II) 其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代； B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基，且B選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； Y為OH或NH2 ； Z為無取代基或C(O)；且 R5 為無取代基、H或C1 -C10 烷基。
實施例C：如實施例A的化合物，且以化學式(III)表示：
Figure 02_image017
(III) 其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代； B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基，且B選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； Z為無取代基或C(O)；且 R3 及R4 各自為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
實施例D：如實施例A-C任一項的化合物，其中A為被取代或未被取代的C6 -C20 芳基，或與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基。
實施例E：如實施例A-D任一項的化合物，其中A為被一或多個甲氧基、（二甲胺）苯基、Br、OR11 或C(O)R11 取代的苯基，其中R11 為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代。
實施例F：如實施例A-C任一項的化合物，其中A為被取代或未被取代的C1 -C20 雜環基，其具有至少一選自S、N或O的雜原子。
實施例G：如實施例F的化合物，其中A為吡咯啉（pyrroline）、呋喃、噻吩、吡啶、哌喃或硫代哌喃。
實施例H：如實施例A-D任一項的化合物，其中A為與C1 -C20 雜環基稠合的被取代或未被取代之C6 -C20 芳基，其具有至少一選自S、N或O的雜原子。
實施例I：如實施例H的化合物，其中A為1,3-苯并間二氧雜環戊烯（1,3-benzodioxole）、吲哚啉（indoline）、吲哚（indole）、吲唑（indazole）、苯并呋喃（benzofuran）、苯并[c]噻吩（benzo[c]thiophene）、苯并[b]噻吩（benzo[b]thiophene）、1,2-苯并異噁唑（1,2-benzisoxazole）、1,2-苯并異噻唑（1,2-benzisothiazole）、2,1-苯并異噻唑、苯并噁唑（benzoxazole）或苯并噻唑（benzthiazole）。
實施例J：如實施例A-I任一項的化合物，其中B為被取代或未被取代的C1 -C10 烷基。
實施例K：如實施例J的化合物，其中B為甲基、乙基、正丙基、異丙基或第三丁基。
實施例L：如實施例A-I任一項的化合物，其中B為被取代或未被取代的C6 -C20 芳基。
實施例M：如實施例L的化合物，其中B為被一或多個甲基、CF3 、鹵素、吡咯烷、OR21 、C(O)R21 、NR21 R22 或SO2 R21 取代的苯基。
實施例N：如實施例M的化合物，其中R21 為H、O、甲基、乙基、正丙基或CF3 ；且R22 為H或O。
實施例O：如實施例A-I任一項的化合物，其中B為被取代或未被取代的C1 -C20 雜環基。
實施例P：如實施例O的化合物，其中B為吡咯啉、呋喃、噻吩、吡啶、哌喃或硫代哌喃。
實施例Q：如實施例A-P任一項的化合物，其中n為0。
實施例R：如實施例A-Q任一項的化合物，其中X為C。
實施例S：如實施例A-R任一項的化合物，其中Y為H、OH或NH2 。
實施例T：如實施例A-Q任一項的化合物，其中X為N。
實施例U：如實施例T的化合物，其中Y為H或NH2 。
實施例V：如實施例A-U任一項的化合物，其中Z為無取代基或C(O)。
實施例W：如實施例A-P任一項的化合物，其中n為1。
實施例X：如實施例W的化合物，其中R3 及R4 各自為無取代基、H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、苯基、苄基或萘基。
實施例Y：如實施例A的化合物，其中R5 為無取代基、H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或第三丁基。
具體實施例包括選自一群組之具化學式(I)的化合物，該群組包含：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
本發明的其他重要實施例，係包含上述實施例任一項、本文所述任何其他實施例、前述實施例任何組合形成的化合物之組合物。該組合物可使用任何安全、有效、方便的劑型調製為可服用藥品。較佳地，該醫藥組合物可進一步包含如先前段落定義的一醫藥上可接受成分。諸多先前文獻（如由Raymond C Rowe、Paul J Sheskey、Marian E Quinn編輯之Handbook of Pharmaceuticals Excipients ）已揭露一可服用且醫藥上可接受的鹽類、載體或賦形劑。在一非限制性實施例中，所述醫藥上可接受載體或賦形劑可選自由惰性稀釋劑、分散劑及/或顆粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩散劑、結合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及油組成的群組。所述組合物選擇性進一步包含至少另一具生物活性的化合物或製劑。
在一具體實施例中，所述組合物可為一醫藥組合物。該醫藥組合物可包括但不限於具單位劑量的活性成分（如本發明的化合物）。為符合治療目的，劑量單位可為一完整獨立的藥品，包括但不限於藥錠或膠囊，或可為包含該活性成分單位劑量的溶液、懸浮液或其他類似液體之可量測體積。本文所使用的「單位劑量」一詞係指一活性製劑劑量，其給藥方式為對受試者單次給藥，但不限於口服、靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、脊髓腔內、穿皮、移植、舌下、口腔內、直腸內、陰道內、眼部、耳部、鼻部、吸入式或噴霧式給藥，以抑制NADPH氧化酶（NOX）活性。抑制NADPH氧化酶（NOX）活性可能需規律投予受試者單位劑量的本發明化合物，譬如一天投予兩次或兩次以上之一單位劑量、每餐投予一單位劑量、每四小時或其他時間間隔投予一單位劑量，或每天僅投予一單位劑量。
本發明其他重要實施例，係用於抑制NADPH氧化酶（NOX）活性的組合物，其包含上述實施例任一項、本文所述任何其他實施例、前述實施例任何組合形成的化合物，以及至少一選自惰性稀釋劑、分散劑及/或顆粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩散劑、結合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油組成之群組的醫藥上可接受賦形劑或載體。所述組合物選擇性進一步包含至少另一具生物活性的化合物或製劑。本發明實施例進一步包括用於抑制細胞內NADPH氧化酶（NOX）活性的方法，其包含對細胞投予一有效量之上述實施例任一項的化合物或醫藥組合物（如本文所述的組合物）。
實例
如方案I至XII所述，以下一或多種方法及變化可用於製備具化學式(I)的化合物。除非另有說明，以下對於化合物內組成物的定義皆與前述定義相同。各縮寫含義羅列如下：DCM係指二氯甲烷、DMF係指N,N-二甲基甲醯胺、DMSO係指二甲基亞碸、EA係指乙酸乙酯、MeOH係指甲醇、TFA係指三氟乙酸、THF係指四氫呋喃。核磁共振氫光譜（1 H NMR）測定係以四甲基矽烷作為參照物，回報低場區之ppm值；s係指單峰、d係指雙峰、t係指三重峰、q係指四重峰、m係指多重峰、dd係指雙重雙峰、dt係指雙重三重峰、br s係指寬化單峰。
A. 化合物合成
下述一般合成方法的各種變化，對本發明所屬技術領域中具通常知識者而言係屬明顯，且皆被視為包含於本發明申請專利範圍內。
A-1. 化合物 2-20 及 24-27 的合成
化合物2-20及24-27係透過下圖所示的方案I合成，細節於後文詳述。
Figure 02_image022
方案I
步驟 1 ：製備 2-(4- 甲氧基苯基 )-2- 氧乙基 2- 胺基 -4,5- 二甲氧基苯甲酸鹽（ 2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl 2-amino-4,5-dimethoxybenzoate ）
Figure 02_image024
將2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸（1.97g、10mmol）溶於DMF（20mL）中，再將碳酸鉀（1.38g、10mmol）加入該溶液中。將該反應混合液加熱至90°C並攪拌1小時，再將該溶液冷卻至20°C，並加入對甲氧基-2-溴苯乙酮（p-methoxy-2-bromoacetophenone）（2.4g、10.5mmol），產生微放熱反應，使溫度在5分鐘內提升至25-32°C。攪拌反應混合物30分鐘，並加熱至50°C，維持於此溫度下30分鐘。接著將燒瓶內容物倒入100g水冰混合物中。以過濾方式保留沉澱的固態物質，以水沖洗後使其乾燥。加入乙醇，使乾燥固體進一步再結晶，形成產量3.3g（95%）的化合物1，即2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基 2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸鹽。
步驟 2 ：製備 3- 羥基 -6,7- 二甲基 -2-(4- 二甲氧基苯基 ) 喹啉 -4(1H)- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽（ 3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl) quinolin-4(1H)-one 2,2,2-trifluoroacetate ）
Figure 02_image026
將化合物1（0.6g、1.74mmol）溶於TFA中，再將該溶液加熱並回流一夜，直到反應完全結束。接著將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中去除TFA。將水冰混合物加入萃餘物中攪拌30分鐘，保留固態物質並以水及甲醇清洗，以獲得產量0.5g（87%）的化合物2，即3-羥基-6,7-二甲基-2-(4-二甲氧基苯基)喹啉-4(1H)-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽。
步驟 3 ：製備 3,6,7- 三羥基 -2-(4- 羥基苯基 ) 喹啉 -4(1H)- 酮 氫溴酸鹽（ 3,6,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl) quinolin-4(1H)-one hydrobromide ）
Figure 02_image028
將化合物2（0.2g、0.6mmol）加入20 mL氫溴酸（47%）中形成懸浮液，並於乾燥氮氣中加熱23小時至100°C。接著使溶劑於外壓降低時揮發，產物以結晶方式析出（結晶過程中加入MeOH/EA = 1:3），最後獲得產率25%的化合物3，即3,6,7-三羥基-2-(4-羥基苯基)喹啉-4(1H)-酮 氫溴酸鹽。
同樣地，以所需材料取代步驟1的對甲氧基-2-溴苯乙酮，即可經上述步驟生成化合物4-20及24-27。
A-2. 化合物 21 及 22 的合成
步驟 1A ：製備 2- 溴 -1-(2- 乙氧基苯 ) 乙酮（ 2-bromo-1-(2-ethoxyphenyl) ethan-1-one ）
Figure 02_image030
方案II
將溴乙烷（5mL、67mmol）分別加入1-(2-羥基苯)乙酮（2.0g、14.69mmol）及無水碳酸鉀（2.6g、18.8mmol）的懸浮液以及DMF（80mL）中。將混合液加熱至50°C，直到最初的乙酮完全反應完畢。將混合液冷卻至室溫並過濾，再使用旋轉蒸發儀去除溶劑。使用快速柱層析法純化萃餘物，其產物為無色油狀的1-(2-乙氧基苯)乙酮，並使用正己烷/EA（9:1）為洗脫液。產物產率為95%。
另外，將1-(2-乙氧基苯)乙酮（2.55g、15.53mmol）溶於乙醚（40mL）中，於室溫、無光環境中攪拌混合液，同時將溴（0.7mL、14mmol）滴加入混合液中。使用飽和碳酸鈉水溶液沖洗反應混合物。產物以硫酸鎂乾燥後再過濾，過濾後保留濾液，並於低壓環境下去除揮發性物質，以生成2-溴-1-(2-乙氧基苯)乙酮。使用快速柱層析法純化此化合物（正己烷/EA = 9:1），產物的產量為1.8g（48%）。
將所獲得的化合物用於A-1的步驟1-3，取代其中的對甲氧基-2-溴苯乙酮以製備化合物21和22。
A-3. 化合物 23 的合成
步驟 1A ：製備 2- 溴 -1-(2- 甲基磺醯基）苯 ) 乙酮（ 2-bromo-1-(2-(methylsulfonyl)phenyl) ethan-1-one ）
Figure 02_image032
方案III
將加入10mL DMSO之1-(2-碘苯基)乙酮（1-(2-iodophenyl) ethan-1-one）（1.06g、4.06mmol）、甲基磺酸鈉（0.83g、8.12mmol）、碘化銅（77mg、0.4mmol）混合物在氬氣中加熱至100°C。使用EA及水替冷卻後的混合物分層，先分離出有機層，再使用EA萃取兩次水溶液層。合併後的有機層以食鹽水沖洗，再以硫酸鎂乾燥，最後於真空中濃縮以生成1-(2-甲基磺醯基)苯)乙酮產物，該產物係黃色固體，產量為0.77g（95%）。
在室溫下，將溶於EA（10mL）之1-(2-甲基磺醯基)苯)乙酮（0.1g、0.5mmol）滴加入與EA（6mL）相混且經攪拌之溴化銅（II）（0.22g、0.98mmol）混合物中。滴加步驟完成後，將混合物於80°C下加熱18小時。接著將混合物冷卻至室溫再加以過濾，並以EA（10mL）沖洗沉澱物。以水處理EA溶液並分離出有機層，再以硫酸鈉乾燥有機層，最後於真空中濃縮以獲得粗產物2-溴-1-(2-甲基磺醯基)苯)乙酮。使用管柱層析法純化此化合物（DCM/正己烷 = 2/1），以取得產量為0.115g（82%）的純化產物。
將所獲得的化合物用於A-1的步驟1-3，取代其中的對甲氧基-2-溴苯乙酮以製備化合物23。
A-4. 化合物 29 及 30 的合成
Figure 02_image034
方案IV
製備2-(2-胺苯基)-3-羥基-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮（2-(2-aminophenyl)-3-hydroxy-6,7-dimethoxyquinolin-4(1H)-one）
Figure 02_image036
按方案I的方法操作後，可獲得化合物29，即3-羥基-6,7-二甲氧基-2-(2-氮苯基) 喹啉-4(1H)-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-nitrophenyl) quinolin-4(1H)-one 2,2,2-trifluoroacetate）。將水合聯氨（hydrazine hydrate）（50%）（0.4mL、6.6mmol）加入含化合物29（0.3g、0.66mmol）的乙醇（12mL）溶液中，再將超量之雷尼鎳催化劑（Raney nickel slurry）緩緩加入水（1mmol）中。於70°C下攪拌反應混合物1小時，待氣泡不再生成後，將混合物冷卻至室溫並以Celite矽藻土過濾。於低壓下濃縮濾液，並以水/MeOH沖洗萃餘物，以生成產物30，即2-(2-胺苯基)-3-羥基-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮（0.19g、93%）。
A-5. 化合物 32 及 33 的合成
Figure 02_image038
方案V
步驟1：製備雙(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基) 2-胺基對苯二甲酸鹽（bis(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl) 2-aminoterephthalate）
Figure 02_image040
將碳酸鉀（1.38g、10mmol）及對甲氧基-2-溴苯乙酮（2.4g、10.5mmol）加入2-胺基對苯二甲酸（0.91g、5mmol）的DMF（20mL）溶液中。於50°C下加熱反應混合物並攪拌18小時。接著將燒瓶內容物倒入100g水冰混合物中。以過濾法保留沉澱析出的固態物質，並以水和甲醇沖洗之，以生成化合物31，即雙(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基) 2-胺基對苯二甲酸鹽，其產量為1.9g（80%）。
步驟2：製備2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基) 3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氫喹啉-7-羧酸鹽 2,2,2-三氟乙酸鹽（2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-7-carboxylate 2,2,2-trifluoroacetate）
將化合物31（0.5g、1.1mmol）溶於TFA（12mL）中，再將該溶液加熱並回流一夜，直到反應完全結束。接著將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中去除TFA。將水冰混合物加入萃餘物中攪拌30分鐘，保留固態物質並以水及甲醇清洗，以獲得產量0.5g（79%）的化合物32，即2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基) 3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氫喹啉-7-羧酸鹽 2,2,2-三氟乙酸鹽。
步驟3：製備3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氫喹啉-7-羧酸
Figure 02_image042
將5mL 1N氫氧化鋰水溶液（LiOH(aq) ）加入化合物32（0.1g、0.17mmol）的THF（5mL）溶液中，於室溫下攪拌並靜置一夜，直到反應完全結束。接著將反應混合物冷卻至0°C，並緩緩加入2N HCl直到pH值變為1-2。保留固態物質並以水及甲醇清洗，以獲得產量23mg的化合物33，即3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氫喹啉-7-羧酸。
A-6. 化合物 34 的合成
Figure 02_image044
方案VI
將乙醇鈉溶液（2mmol Na溶於5mL無水乙醇）加入2,3-二氫-2,3-二氧-1H-吲哚（2,3-dihydro-2,3-dioxo-1H-indole）（0.17g、1.0 mmol）及2-溴-2-甲氧基苯乙酮（2-bromo-2-methoxy acetophenone）（0.23g、1.0 mmol）的無水乙醇（5 mL）懸浮液中。將混合物維持於0-5°C下2小時。接著將反應混合物加熱至室溫，並攪拌18小時，再加入2N HCl(aq) 以酸化混合物，並使用EA進行萃取。以硫酸鎂乾燥有機層，並於低壓下濃縮以取得粗產物。使用管柱層析法純化粗產物（EA/正己烷 = 1/2），以生成產量0.1g（30%）之化合物34，即3-羥基-6-甲氧基-2-2-(甲氧基苯甲醯基)喹啉-4(1H)-酮（3-hydroxy-6-methoxy-2-(2-methoxybenzoyl) quinolin-4(1H)-one）。
A-7. 化合物 35-38 的合成
步驟 1 ：製備 2- 胺基 -1-(2- 氯苯基 ) 乙酮 氫氯酸鹽（ 2-amino-1-(2-chlorophenyl) ethan-1-one hydrochloride ）
Figure 02_image046
方案VII
於2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮（2-bromo-1-(2-chlorophenyl) ethan-1-one）（3.0g、12.85mmol）完全溶解的DMSO溶液中加入疊氮化鈉（sodium azide）（1.2g），並於室溫下攪拌混合物15小時，再以水稀釋。加入EA使混合物分層並萃取各層。以硫酸鎂乾燥合併的有機層，再經旋轉蒸發儀過濾並濃縮，以生成2.3g（11.8mmol）的化合物2-疊氮基-1-(2-氯苯基)乙酮（2-azido-1-(2-chlorophenyl) ethan-1-one）。
於2-疊氮基-1-(2-氯苯基)乙酮（2.3g、11.8 mmol）及5% Pd/C（0.5g）的100mL MeOH溶液中，加入於室溫及1大氣壓氫氣中攪拌6小時的濃縮HCl（2mL）。以Celite矽藻土過濾混合物，並濃縮濾液。不對萃餘物進行純化，以取得產量2.2g（10.73 mmol）的產物，即2-胺基-1-(2-氯苯基)乙酮氫氯酸鹽。
步驟 2 ：製備 2-(2- 氯苯基 )-7,8- 二甲氧基 -3,4- 二氫 -5H- 苯并 [e][1,4] 二氮平 -5- 酮（ 2-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-benzo[e][1,4] diazepin-5-one ）及 3- 胺基 -2-(2- 氯苯基 )-6,7- 二甲氧基喹啉 -4(1H)- 酮（ 3-amino-2-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinolin-4(1H)-one ）
Figure 02_image048
方案VIII
於80°C下，攪拌2-胺基-1-(2-氯苯基)乙酮氫氯酸鹽（1.0g、4.9 mmol）、靛紅酸酐（isatoic anhydride）（0.9g、4.45 mmol）及碳酸鈉（0.6g、5.34 mmol）的水（20mL）溶液4小時。溶液溫度降至室溫後，以過濾方式保留沉澱物並以水和乙醚沖洗之，以生成產量870.0mg（2.64 mmol）的化合物35，即2-(2-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,4-二氫-5H-苯并[e][1,4]二氮平-5-酮。
於150°C下，攪拌化合物35（2-(2-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,4-二氫-5H-苯并[e][1,4]二氮平-5-酮）（100.0mg、0.30 mmol）及PPA（5mL）混合物2小時。混合物溫度降至0°C後，倒入碳酸鈉水溶液中，待泡沫不再出現後再加水。經攪拌30分鐘，即可濾出一固態產物，以水和甲醇沖洗該產物以取得產量10.0mg（0.03 mmol）的化合物36，即3-胺基-2-(2-氯苯基)-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮。
同樣地，可按方案VII及VIII所述方法合成化合物37-38。
A-8. 化合物 39 的合成
Figure 02_image050
方案IX
化合物39係使用方案IX合成，其方法類似方案I。
A-9. 化合物 40 的合成
Figure 02_image052
方案X
將化合物25（0.3g、1.3 mmol）及3-(N,N-二甲胺基)苯硼酸（3-(N,N-dimethylamino)phenyl boronic acid）（0.258g、1.56 mmol）加入3mL乙醇中，再加入碳酸鈉（1.1g、10.4 mmol）及四(三苯基膦)鈀(0)（tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)）（0.075g、0.065 mmol）。將反應混合物加熱並回流一夜，待其冷卻至室溫後過濾出萃餘物。以EA萃取濾液並使其於真空中乾燥。接著以管柱層析法（洗脫液為1:1之EA:正己烷）處理乾燥萃餘物，以取得產量0.42g（80%）的化合物40。
A-10. 化合物 41-44 的合成
步驟 1 ：製備 3- 羥基 -6,7- 二甲基 -2-(2- 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4(1H)- 酮（ 3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-trifliuoromethyl)phenyl) quinolin-4(1H)-one ）
Figure 02_image053
方案XI
於化合物17（30.0mg、0.06 mmol）完全溶解的水溶液中加入1N NaOH（0.1 mL），並於室溫下攪拌混合物3小時。過濾混合物並保留析出的沉澱物，再以水沖洗之，以生成產量13.0 mg（0.04 mmol）的游離鹼化合物41，即3-羥基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮。
步驟 2A ：製備 3- 羥基 -6,7- 二甲基 -2-(2- 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4(1H)- 酮 氫氯酸鹽（ 3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-trifliuoromethyl)phenyl) quinolin-4(1H)-one hydrocholoride ）
Figure 02_image055
方案XII
於化合物41（0.29g、0.79 mmol）完全溶解的MeOH/DCM（MeOH:DCM = 2:1）共溶劑溶液中加入溶於乙醚的2N HCl，並於室溫下攪拌混合物3小時。過濾混合物並保留析出的沉澱物，再以乙醚沖洗之，以生成產量0.17 g（0.42 mmol）的化合物42，即3-羥基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮氫氯酸鹽。
步驟 2B ：製備 3- 羥基 -6,7- 二甲基 -2-(2- 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4(1H)- 酮 乙酸鹽（ 3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-trifliuoromethyl)phenyl) quinolin-4(1H)-one acetate ）
Figure 02_image057
於化合物41（3-羥基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基）喹啉-4(1H)-酮）（28.0mg、0.08 mmol）完全溶解的MeOH/DCM（MeOH:DCM = 2:1）共溶劑溶液中加入乙酸（0.01mL），並於100°C下攪拌混合物15小時。過濾混合物並保留析出的沉澱物，再以乙醚沖洗之，以生成產量6.0 mg（0.014 mmol）的化合物43，即3-羥基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮乙酸鹽。
步驟 2C ：製備 3- 羥基 -6,7- 二甲基 -2-(2- 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4(1H)- 酮 甲基磺酸鹽（ 3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-trifliuoromethyl)phenyl) quinolin-4(1H)-one methanesulfonate ）
Figure 02_image059
於化合物41（3-羥基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基）喹啉-4(1H)-酮）（75.0mg、0.21 mmol）完全溶解的MeOH/DCM（MeOH:DCM = 2:1）共溶劑溶液中加入甲基磺酸（16.3µL），並於室溫下攪拌混合物15小時。過濾混合物並保留析出的沉澱物，再以乙醚沖洗之，以生成產量21.0 mg（0.046 mmol）的化合物44，即3-羥基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮甲基磺酸鹽。
A-11. 化合物 45-50 的合成
按方案XI所述方法合成化合物45-50。
A-12. 化合物 51-52 的合成
按方案XII所述方法合成化合物51-52。
B. 醫藥上可接受鹽類
本文使用的「活性製劑」一詞，包括該化合物的醫藥上可接受鹽類。醫藥上可接受鹽類係指保有預期生物活性的母化合物，且不造成非預期毒性現象之鹽類。所述鹽類的實例包括(a)由無機酸組成的acid addition鹽類，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；及由有機酸組成的鹽類，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；以及(b)由元素離子組成的鹽類，如氯、溴及碘離子。在其他具體實施例中，醫藥上可接受鹽類由蘋果酸組成。在具體實施例中，醫藥上可接受鹽類由鹽酸組成。用於製備本發明組合物的活性製劑，亦可具備一醫藥上可接受活性製劑游離鹼形式。該化合物游離鹼形式較鹽類難溶，因此游離鹼組合物具備使目標區域的活性製劑濃度更穩定之用途。目標區域附近未溶解的活性製劑無法引發生理反應，但可貯存會逐漸溶解的生體可利用藥物。
化合物索引表 *Chemical Formula：化學式 *Exact Mass：精確分子量 *Molecular Weight：分子量
Figure 108121355-A0304-0001
本發明生物實例
本發明另一態樣係關於抑制細胞內NADPH氧化酶（NOX）的方法，包含對該細胞投予如本案實施例所述之一有效量化合物或醫藥組合物。
如本案所述，NOX活性樣品包括酶；組織或細胞培養物；生物樣品，如生物材料樣品（血液、血清、尿液、腦脊髓液、淚液、痰、唾液、組織樣品等）；實驗室樣品；生物樣品，如細胞萃取物，特別是表現NOX的重組細胞等。樣品可包含於任何包括水及有機溶劑/水混合物的介質中。
使用該化合物或組合物後，若欲測定本發明化合物抑制NOX活性的效果，可使用包括直接或間接測量NOX活性的任何方法。以量化、質化及半量化方法測定NOX活性，皆為本發明設想之方法。常用方法係下述方法其中之一，但亦可採用任何其他方法，如測定活體生理特性。
針對本發明化合物或組合物抑制NOX活性的效果，可使用習知標準篩檢流程加以測定。舉例而言，可使用下述一般流程測定化合物或組合物抑制NOX活性的效果。
以表現 NOX1 的 HT29 細胞為對象之試驗：
於T75燒瓶（Corning）中培養HT29細胞，當細胞覆蓋率達70-80%時，使用胰蛋白酶將細胞切成小片段、以Hank's平衡鹽溶液（HBSS）收取之，並進行計數。將最終體積為70µL之1-2 x 105 個細胞分別置入96孔白色培養盤（Corning）之各孔中，再於37°C 下在不同細胞試驗盤中分別加入10µL的GKT137831、DMSO及測試化合物，讓反應進行30-60分鐘。混合物最終濃度相當於100nM、1000nM之GKT137831或測試化合物、0.1% DMSO。接著加入含100µM魯米諾（luminol）、0.4單位（最終濃度）HRP之20µL混合物。使用SpectraMax i3多功能測讀儀（Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA）測定發光度值。根據實驗設計，當化合物抑制NOX1活性時，會降低細胞內的ROS生成量，使探針與ROS不易產生反應，讓培養盤孔的發光度降低。針對每種化合物各測試兩次，測試濃度分別為100nM及1000nM。將DMSO及GKT137831孔分別設定為負控制組及正控制組，測得之活性分別設定為0%及100%。
以表現 NOX2 的 HL60 細胞為對象之試驗：
以佛波肉荳蔻醋酸（phorbol myristate acetate，PMA）刺激具NOX2高表現量之HL-60細胞，進行氧化爆發（oxidative burst）試驗。首先使用專一偵測O2- 之化學螢光探針L012測定實驗中生成的ROS，並以DMSO替HL-60細胞懸浮液分層，再加入L012，使最終濃度達100µM。接著將80µL之細胞懸浮液等份試樣（每份2.5 x 105 個細胞）移入96孔盤的各孔中。將特定濃度的測試化合物直接加入各孔中，並將混合物於37°C黑暗中靜置30-60分鐘。靜置結束後，加入10 ng/mL PMA引發細胞氧化爆發，並使用SpectraMax i3多功能測讀儀（Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA）每5分鐘紀錄一次化學螢光訊號值，總觀察時間為60分鐘。
以過量表現 NOX4 的 HEK293 細胞為對象之試驗：
使用AmplexTM Red過氧化氫/過氧化物酶試驗套組（AmplexTM Red Hydrogen Peroxide/Peroxidase Assay Kit）（型號 A22188；Invitrogen, Carlsbad, CA, USA），針對穩定過量表現NOX4的HEK293細胞釋出之胞外H2 O2 進行濃度測定。以胰蛋白酶將處於指數增生期之NOX4選殖細胞切成小片段，接著沖洗並均勻分散之。細胞切段完畢後，將細胞（3x104 個）重新懸浮於100µL之1x Krebs-Ringer葡萄糖磷酸鹽（KRPG）緩衝液中，該緩衝液包含不同濃度之GKT137831或測試化合物，再將細胞於37°C下靜置30分鐘。將細胞與100µL Amplex Red製劑溶液（含50µM Amplex Red及0.1單位/mL HRP之KRPG緩衝液）混合，各試驗條件分別測定兩次。於37°C黑暗中靜置樣品90分鐘，並以2,500g速度離心5分鐘。將上清液置入96孔盤內，並使用SpectraMax i3多功能測讀儀（Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA）分別於530nm及590nm發射波長下測定之。將DMSO及GKT137831孔分別設定為負控制組及正控制組，測得之活性分別設定為0%及100%。
可抑制NOX活性的具化學式(I)之化合物代表範例如下表所示。其中，A代表由化合物抑制的NOX百分比大於或等於80%；B代表由化合物抑制的NOX百分比介於50%至79%之間；C代表由化合物抑制的NOX百分比介於20%至49%之間；D代表由化合物抑制的NOX百分比小於或等於19%。
由化合物抑制的NOX百分比
Figure 108121355-A0304-0002
本發明所屬技術領域中具通常知識者將了解，可對本發明所揭露的實施例進行各種修飾和變化。就目的而言，本說明書所述內容及實例應僅被視為範例，本發明之實際申請專利範圍係由下述請求項及同等敘述所定義。
Figure 108121355-A0101-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種具化學式(I)的化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、阻轉異構物、醫藥上可接受鹽類、前藥或溶劑化物：
    Figure 03_image001
    (I) 其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代； B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基，且B選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代；
    Figure 03_image003
    為單鍵或雙鍵； n為0或1； X為N或C； Y為H、OH或NH2 ； Z為無取代基或C(O)； R3 及R4 各自為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基；且 R5 為無取代基、H或C1 -C10 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，且以化學式(II)表示：
    Figure 03_image015
    (II) 其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代； B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基，且B選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； Y為OH或NH2 ； Z為無取代基或C(O)；且 R5 為無取代基、H或C1 -C10 烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，且以化學式(III)表示：
    Figure 03_image017
    (III) 其中A為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基，或為選擇性與C1 -C20 雜環基稠合的C1 -C20 雜芳基，且A選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、鹵素、OR11 、C(O)R11 、C(O)OR11 、NR11 R12 、SO2 R11 或SO2 (OR11 )取代； B為C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基或C1 -C20 雜環基，且B選擇性被一或多個C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜環基、鹵素、OR21 、C(O)R21 、C(O)OR21 、NR21 R22 、SO2 R21 或SO2 (OR21 )取代，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； R11 、R12 、R21 、R22 各自為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代； Z為無取代基或C(O)；且 R3 及R4 各自為無取代基、H、C1 -C10 烷基或C6 -C20 芳基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A為被取代或未被取代的C6 -C20 芳基，或與C1 -C20 雜環基稠合的C6 -C20 芳基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中A為被一或多個甲氧基、（二甲胺）苯基、Br、OR11 或C(O)R11 取代的苯基，其中R11 為H、O、C1 -C10 烷基、C6 -C20 芳基，其中該C1 -C10 烷基選擇性被一或多個鹵素取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A為被取代或未被取代的C1 -C20 雜芳基，其具有至少一選自S、N或O的雜原子。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A為與C1 -C20 雜環基稠合的被取代或未被取代之C6 -C20 芳基，其具有至少一選自S、N或O的雜原子。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中B為被取代或未被取代的C1 -C10 烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中B為被取代或未被取代的C6 -C20 芳基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其中B為被一或多個甲基、CF3 、鹵素、吡咯烷、OR21 、C(O)R21 、NR21 R22 或SO2 R21 取代的苯基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中R21 為H、O、甲基、乙基、正丙基或CF3 ；且R22 為H或O。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中B為被取代或未被取代的C1 -C20 雜芳基。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中n為0。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中X為C。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中Y為OH或NH2 。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Z為無取代基。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R5 為無取代基、H或甲基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物選自一包含以下化合物的群組：
    Figure 03_image019
    Figure 03_image021
  19. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項所述的化合物，以及至少一醫藥上可接受的賦形劑或載體。
  20. 一種抑制NADPH氧化酶（NOX）的方法，包含： 對一細胞投予一有效量之如申請專利範圍第1項所述的化合物，或申請專利範圍第19項所述的醫藥組合物。
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