CN112292131A - Nadph氧化酶抑制剂、含其的药学组合物、及其应用 - Google Patents

Nadph氧化酶抑制剂、含其的药学组合物、及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具化学式(I)的化合物、或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、阻转异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。本发明进一步涉及包含式(I)的化合物的组合物。本文所述的化合物及组合物可用于抑制NADPH氧化酶的活性。

Description

NADPH氧化酶抑制剂、含其的药学组合物、及其应用
背景技术
活性氧类(ROS)为多种衍生自氧分子的活性分子和自由基，其包括超氧离子(·O2 -)、过氧离子(·O2 -2)、过氧化氢(H2O2)、羟基(·OH)及羟基离子(OH-)。上述分子可于有氧呼吸过程中以副产物形式生成，或藉由氧化还原酶及由金属催化的氧化反应生成。一般而言，ROS在细胞凋亡、基因表达、细胞信号传递链等免疫及细胞信号传递功能中扮演重要角色。然而，当ROS生成量过高及/或ROS还原量不足，都可能导致ROS过载及形成氧化压力。
氧化压力形成时，ROS的系统表现(systemic manifestation)与生物体消除活性中间产物或修复反应后损伤的功能会失去平衡，经证实，此一失衡最终将导致各种与心血管、发炎、肿瘤及神经相关的急性及慢性病症。
细胞内外包含数种参与ROS生成的酵素，如烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase,NOX)、黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)、脂氧合酶(lipoxygenase)、环氧合酶(cyclooxgenase,COX)及基质耦合(substrate coupled)的一氧化氮合酶(nitricoxide synthase)。在上述酵素中，NOX可于健康及患病状况下在非胞噬细胞内生成大量ROS。此现象值得进一步探讨，因为若能抑制NOX活性，便可在不减损胞噬细胞免疫功能情形下减轻氧化压力。
发明内容
本发明涉及一系列NADPH氧化酶抑制剂、包含所述抑制剂的药学组合物，以及抑制NADPH氧化酶(NOX)的方法。
在一实施例中，提供具化学式(I)的化合物，亦提供所述化合物的药学上可接受盐类、水合物或溶剂化物。
Figure BDA0002847980240000011
其中A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代；B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基，且B选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
Figure BDA0002847980240000021
为单键或双键；n为0或1；X为N或C；Y为H、OH或NH2；Z为无取代基或C(O)；R3及R4各自为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基；且R5为无取代基、H或C1-C10烷基。
在另一实施例中，提供一种药学组合物。所述药学组合物包含所述具化学式(I)的化合物，以及至少一药学上可接受的赋形剂或载体。
在又另一实施例中，提供一种抑制NADPH氧化酶(NOX)的方法。所述方法包含对细胞投予有效量的具化学式(I)的化合物，或有效量的包含如式(I)所示的化合物及至少一药学上可接受赋形剂或载体的药学组合物。
具体实施方式
关于本发明前述及其他态样，下文将搭配本文其他实施例详述的。应了解，本发明可以不同方式予以实施，且不应被解释为限于本文所述的实施例。相反地，本文所列举的实施例可将本发明描述得更透彻完备，且对本领域技术人员而言，所述等实施例亦完整包含本发明技术方案的范围。
本文中的术语仅用于描述本发明特定实施例，并无限制本发明的意图。除非另有说明，本文及本发明请求项使用的“一”和“该”等单数用语亦指涉复数。
本文所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“具(某)特征”等词或任何其他类似用语，其意图涵盖的范围皆为非限制性的，若有其他限制性说明，则以该说明的范围为准。举例而言，包含一要件列表的组合物、混合物、制程或方法，其内容并不限于所述等要件，而可包括其他未列出的其他要件或所述组合物、混合物、制程或方法的固有要件。
“由......组成”一连接词排除任何未阐明的要件、步骤或成分。在权利要求中使用所述连接词时，除材料一般包含的不纯物以外，仅包含所述的材料。“由......组成”位于权利要求主体子句中，而非立刻接续于前言后方时，被限制对象仅限所述子句所述的元素，其他元素则不被排除于所述权利要求整体范围的外。
本发明中的基团及化合物所包含的所有碳、氢、氧、硫、卤素或氮，皆可选择性进一步被一或多个对应同位素取代，其中碳同位素包括12C、13C及14C；氢同位素包括氢(H)、氘(D，又称重氢)、氚(T，又称超重氢)；氧同位素包括16O、17O、18O；硫同位素包括32S、33S、34S及36S；氮同位素包括14N及15N；氟同位素包括17F及19F；氯同位素包括35Cl及37Cl；溴同位素包括79Br及81Br。
“烷基”是指一直链或支链的饱和脂肪烃基，其具有1至20个碳原子，较佳具有1至10个碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、辛基及各种支链烷基异构体。
“烯基”是指一直链或支链的不饱和脂肪烃基，其具有1至3个碳-碳双键，并包含2至20个碳原子，较佳包含2至8个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基、十一烯-3-基。“烯基”亦可包括多烯，如1,2-丙二烯基及2,4-己二烯基。
“炔基”是指一直链或支链的不饱和脂肪烃基，其具有1至3个碳-碳三键，并包含2至20个碳原子，较佳包含2至8个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔4-基、十一炔-3-基或十二炔-4-基。“炔基”亦可包括含多个三键的基团，如2,5-己二炔基。
“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基及环丁氧基。此定义适用本说明书中所述的所有烷氧基。
“卤素”一词，无论以本身或复合词(如“卤烷基”)形式出现，或用于如“被卤素取代的烷基”等叙述中，皆包括氟、氯、溴或碘。另外，当“烷基”一词用于如“卤烷基”等复合词中，或用于如“被卤素取代的烷基”等叙述中，所述烷基可部分或完全被相同或不同的卤素原子取代。“卤烷基”或“被卤素取代的烷基”的非限制性实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-及CF3CCl2-。
本文所使用的S(O)及S(＝O)化学结构简式，是代表亚磺酰基基团。本文所使用的SO2、S(O)2及S(＝O2)结构简式，是代表磺酰基基团。本文所使用的C(O)及C(＝O)化学结构简式，是代表羰基基团。本文所使用的CO2、C(O)O及C(＝O)O结构简式，是代表氧羰基基团。“CHO”是指甲酰基。
“芳香族”一词是指环状化合物中的每一原子皆位于同一平面上，并具有与所述环平面垂直的p轨域，且是指环状化合物具有(4n+2)个π电子并构成所述环(其中n为正整数)，以符合休克尔规则(Hückel’s rule)。“芳香环或环状化合物”一词是指碳环或杂环化合物，或所述化合物的环或其中至少一环属于芳香族。“芳香环或环状化合物”一词亦称为“芳香环”。芳香环中可包含具6至20个碳原子的环状结构，包括苯基、苄基、萘基等。芳香环亦可包括被取代的芳基，如甲苯基(tolyl)。“芳香杂环化合物”一词是指杂环化合物的环或其中至少一环属于芳香族。“芳香杂环化合物”一词亦称为“芳香杂环”。芳香杂环中可包含具1至20个碳原子的环状结构，且可进一步包括至少一选自S、N或O的杂原子。
“碳环基”一词是指一饱和或不饱和芳香环或非芳香环，且所述芳香环或非芳香环可为一3至8元单环、一4至12元双环或一10至20元三环。碳环基可具备桥环或螺环。碳环基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二基、环己烯基、
Figure BDA0002847980240000041
此定义适用本说明书中所述的所有碳环基。
“杂环基”一词是指一被取代或未被取代、饱和或不饱和、芳香或非芳香环状化合物，且所述芳香或非芳香环状化合物可具有一1至8元单环结构、一4至12元双环结构或一10至20元三环结构，且包括至少一选自S、N或O的杂原子。在杂环上选择性被取代的N或S原子可被氧化并进入各种氧化态。碳环可藉一杂原子或碳原子相连，且可有桥环或螺环。杂环基的非限制性实例包括环氧乙烷基(epoxyethyl)、氮杂环丙烷基(azacyclopropyl)、氧杂环丁烷基(oxzcyclobutyl)﹍、氮杂环丁烷基(azacyclobutyl)、1,3-二氧戊环(1,3-dioxolane)、1,4-二氧戊环(1,4-dioxolane)、1,3-二恶烷(1,3-dioxane)、氮杂环庚烷基(azacycloheptyl)、吡啶基(pyridinyl)、呋喃基(furyl)、苯硫基(thiophenyl)、哌喃基(pyranyl)、N-烷基吡咯(N-alkylpyrrolyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、咪唑基(imidazolyl)、哌啶基(piperidinyl)、六氢吡啶基(hexahydropyridinyl)、吗啉基(morpholinyl)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、1,3-双硫基(1,3-dithia-)、二氢呋喃基(dihydrofuryl)、二氢哌喃基(dihydropyranyl)、二硫杂环戊烷基(dithiacyclopentyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢吡咯基(tetrahydropyrrolyl)、四氢咪唑基(tetrahydroimidazolyl)、四氢噻唑基(tetrahydrothiazolyl)、四氢哌喃基(tetrahydropyranyl)、苯咪唑基(benzimidazolyl)、苯吡啶基(benzopyridinyl)、吡咯并吡啶基(pyrrolopyridinyl)、苯二氢呋喃基(benzodihydrofuryl)、氮杂二环[3.2.1]辛烷基(azabicyclo[3.2.1]octyl)、氮杂二环[5.2.0]壬烷基(azabicyclo[5.2.0]nonyl)、氮杂三环[5.3.1.1]十二烷基azatricyclo[5.3.1.1]dodecyl、氮杂金刚烷(aza-adamantanyl)、氧杂螺环[3.3]庚烷基(oxaspiro[3.3]heptyl)。此定义适用本说明书中所述的所有杂环基。
本文中所使用的“选择性”一词，是指其描述的事件或情形可能但不必然发生，包括所述事件或情形会发生或不发生。本文中所使用的“选择性被取代”一词，是描述未被取代的基团，或至少含一非氢取代基的基团，且所述非氢取代基不破坏未被取代的类似物的生物活性。除非另有说明，本文相关词汇应按照以下定义解释。“选择性被取代”一词可与“被取代或未被取代”、“(未)被取代”交替使用。除非另有说明，选择性被取代的基团于每一可被取代的位置上可各具有取代基，且各取代反应彼此独立。举例而言，“被烷基选择性取代的杂环”是指所述烷基可能存在，但不必然存在，包括所述杂环被所述烷基取代或未被所述烷基取代的情形。
本文中所使用的“药学上可接受”成分(如载体或赋形剂)一词，是指所述化合物或组合物适合投予受试者以达本文所述的疗效，且在不同疾病严重度或疗程必需程度下，受试者不会经历有害的副作用。“载体”一词是指不会对生物体造成明显刺激、且不会破坏特定化合物的生物活性的材料。“赋形剂”一词是指于药学组合物中添加以促进化合物给药流程的惰性物质。赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、结合剂及崩散剂。
本文中所使用的“有效量”一词，是指每一活性制剂于单独给药或与一或多个其他活性制剂给药时，能对受试者产生预期效果(如抑制NADPH氧化酶)的所需剂量。本领域技术人员皆明白，有效量会随所治疗的病况种类、严重程度、病患条件(如年龄、生理条件、体型、性别和体重)、治疗期、同步治疗(若有实施的话)性质、特定给药途径，以及医疗从业人员熟知的相关因子而变化。对本领域技术人员而言，上述因子皆为公知知识，仅凭日常工作经验即可应付。一般认为，对受试者投予个别成分或个别成分的组合时，较佳应给予最大剂量，意即妥善医疗判断下的最大安全剂量。然而，本领域技术人员亦了解病患可能基于医疗、心理或任何其他可能因素，而坚持使用较低或可容忍剂量。
“立体异构体”是指组成分子相同、空间排列不同的异构体，包括顺反异构体、镜像异构体及构形异构体。本发明的化合物可以一或多个立体异构体形式存在。立体异构体的类型包括镜像异构体、非镜像异构体、外消旋体、阻转异构体及几何异构体。立体异构体为组成分子相同、原子排列位置各自不同的异构体，包括镜像异构体、非镜像异构体、顺反异构体(又称为几何异构体)及阻转异构体。阻转异构体是因异构体的单键自由旋转受阻，由于其旋转能量障碍太高，因此形成一组异构体。本领域技术人员皆知悉，立体异构体较其他立体异构体富集，或自其他立体异构体分离而出时，可具备更高活性及/或带来正面效益。此外，本领域技术人员皆知悉如何分离、富集及/或选择性制备所述立体异构体。本发明的化合物可以立体异构体混合物、单独立体异构体或具光学活性构造形式存在。
如发明内容一节所述的本发明各实施例，亦包括以下所述的实施例。在以下实施例中，除非进一步另外定义，所谓“一具化学式(I)的化合物”是包括发明内容一节中详细定义的取代基。
实施例1：一具化学式(I)的化合物：
Figure BDA0002847980240000061
其中A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代；B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基，且B选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
Figure BDA0002847980240000062
为单键或双键；n为0或1；X为N或C；Y为H、OH或NH2；Z为无取代基或C(O)；R3及R4各自为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基；且R5为无取代基、H或C1-C10烷基。
实施例2：一具化学式(I)的化合物，其中A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基。
实施例3：一具化学式(I)的化合物，其中A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代。
实施例4：一具化学式(I)的化合物，其中A为C6-C20芳基。
实施例5：一具化学式(I)的化合物，其中A为与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基。
实施例6：一具化学式(I)的化合物，其中A为C1-C20杂芳基。
实施例7：一具化学式(I)的化合物，其中A为与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基。
实施例8：一具化学式(I)的化合物，其中A为被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代的C6-C20芳基。
实施例9：一具化学式(I)的化合物，其中A为与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，且进一步被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代。
实施例10：一具化学式(I)的化合物，其中A为被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代的C1-C20杂芳基。
实施例11：一具化学式(I)的化合物，其中A为与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且进一步被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代。
实施例12：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基。
实施例13：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C10烷基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基。
实施例14：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C10烷基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基。
实施例15：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C10烷基、C6-C20芳基或C1-C20杂环基。
实施例16：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C10烷基或C6-C20芳基。
实施例17：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C10烷基或C1-C20杂芳基。
实施例18：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C10烷基或C1-C20杂环基。
实施例19：一具化学式(I)的化合物，其中B为C6-C20芳基或C1-C20杂芳基。
实施例20：一具化学式(I)的化合物，其中B为C6-C20芳基或C1-C20杂环基。
实施例21：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基。
实施例22：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C10烷基。
实施例23：一具化学式(I)的化合物，其中B为C6-C20芳基。
实施例24：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C20杂芳基。
实施例25：一具化学式(I)的化合物，其中B为C1-C20杂环基。
实施例26：如实施例12-25任一项的化合物，其中B被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代。
实施例27：如实施例26的化合物，其中B被一或多个C1-C10烷基取代，且所述C1-C10烷基被一或多个卤素取代。
实施例28：如实施例8-11及26-27任一项的化合物，其中R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基或C6-C20芳基。
实施例29：如实施例28的化合物，其中R11、R12、R21、R22各自为C1-C10烷基，且所述C1-C10烷基被一或多个卤素取代。
实施例30：一具化学式(I)的化合物，其中n为0。
实施例31：一具化学式(I)的化合物，其中n为1。
实施例32：一具化学式(I)的化合物，其中X为N或C。
实施例33：一具化学式(I)的化合物，其中X为N且Y为H、OH或NH2。
实施例34：一具化学式(I)的化合物，其中X为N且Y为H。
实施例35：一具化学式(I)的化合物，其中X为C且Y为H、OH或NH2。
实施例36：一具化学式(I)的化合物，其中X为C且Y为H。
实施例37：一具化学式(I)的化合物，其中X为C且Y为OH。
实施例38：一具化学式(I)的化合物，其中X为C且Y为NH2。
实施例39：一具化学式(I)的化合物，其中Z为无取代基或C(O)。
实施例40：一具化学式(I)的化合物，其中Z为无取代基。
实施例41：一具化学式(I)的化合物，其中Z为C(O)。
实施例42：一具化学式(I)的化合物，其中R3及R4各自为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基。
实施例43：一具化学式(I)的化合物，其中R3为无取代基且R4为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基。
实施例44：一具化学式(I)的化合物，其中R3为无取代基且R4为无取代基。
实施例45：一具化学式(I)的化合物，其中R3为无取代基且R4为H。
实施例46：一具化学式(I)的化合物，其中R3为无取代基且R4为C1-C10烷基。
实施例47：一具化学式(I)的化合物，其中R3为无取代基且R4为C6-C20芳基。
实施例48：一具化学式(I)的化合物，其中R3为H且R4为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基。
实施例49：一具化学式(I)的化合物，其中R3为H且R4为无取代基。
实施例50：一具化学式(I)的化合物，其中R3为H且R4为H。
实施例51：一具化学式(I)的化合物，其中R3为H且R4为C1-C10烷基。
实施例52：一具化学式(I)的化合物，其中R3为H且R4为C6-C20芳基。
实施例53：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C1-C10烷基且R4为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基。
实施例54：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C1-C10烷基且R4为无取代基。
实施例55：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C1-C10烷基且R4为H。
实施例56：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C1-C10烷基且R4为C1-C10烷基。
实施例57：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C1-C10烷基且R4为C6-C20芳基。
实施例58：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C6-C20芳基且R4为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基。
实施例59：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C6-C20芳基且R4为无取代基。
实施例60：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C6-C20芳基且R4为H。
实施例61：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C6-C20芳基且R4为C1-C10烷基。
实施例62：一具化学式(I)的化合物，其中R3为C6-C20芳基且R4为C6-C20芳基。
实施例63：一具化学式(I)的化合物，其中R5为无取代基、H或C1-C10烷基。
实施例64：一具化学式(I)的化合物，其中R5为无取代基或H。
实施例65：一具化学式(I)的化合物，其中R5为无取代基或C1-C10烷基。
实施例66：一具化学式(I)的化合物，其中R5为H或C1-C10烷基。
实施例67：一具化学式(I)的化合物，其中R5为无取代基。
实施例68：一具化学式(I)的化合物，其中R5为H。
实施例69：一具化学式(I)的化合物，其中R5为C1-C10烷基。
本发明的实施例(包括上述实施例1-69及任何其他本文所述的实施例)皆可以任何方式结合，且实施例中所述的变数除了关于具化学式(I)的化合物，亦关于用来制备具化学式(I)的化合物的起始化合物及中间化合物。此外，本发明的实施例(包括上述实施例1-69及任何其他本文所述的实施例)以及任何所述等实施例的组合，皆关于本发明中的组合物及方法。
实施例1-69的组合，详见以下实施例：
实施例A：一具化学式(I)的化合物
Figure BDA0002847980240000101
其中A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代；
B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基，且B选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
Figure BDA0002847980240000103
为单键或双键；
n为0或1；
X为N或C；
Y为OH或NH2；
Z为无取代基或C(O)；
R3及R4各自为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基；且
R5为无取代基、H或C1-C10烷基。
实施例B：如实施例A的化合物，且以化学式(II)表示：
Figure BDA0002847980240000102
其中A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代；
B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基，且B选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
Y为OH或NH2；
Z为无取代基或C(O)；且
R5为无取代基、H或C1-C10烷基。
实施例C：如实施例A的化合物，且以化学式(III)表示：
Figure BDA0002847980240000111
其中A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代；
B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基，且B选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
Z为无取代基或C(O)；且
R3及R4各自为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基。
实施例D：如实施例A-C任一项的化合物，其中A为被取代或未被取代的C6-C20芳基，或与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基。
实施例E：如实施例A-D任一项的化合物，其中A为被一或多个甲氧基、(二甲胺)苯基、Br、OR11或C(O)R11取代的苯基，其中R11为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代。
实施例F：如实施例A-C任一项的化合物，其中A为被取代或未被取代的C1-C20杂环基，其具有至少一选自S、N或O的杂原子。
实施例G：如实施例F的化合物，其中A为吡咯啉(pyrroline)、呋喃、噻吩、吡啶、哌喃或硫代哌喃。
实施例H：如实施例A-D任一项的化合物，其中A为与C1-C20杂环基稠合的被取代或未被取代的C6-C20芳基，其具有至少一选自S、N或O的杂原子。
实施例I：如实施例H的化合物，其中A为1,3-苯并间二氧杂环戊烯(1,3-benzodioxole)、吲哚啉(indoline)、吲哚(indole)、吲唑(indazole)、苯并呋喃(benzofuran)、苯并[c]噻吩(benzo[c]thiophene)、苯并[b]噻吩(benzo[b]thiophene)、1,2-苯并异恶唑(1,2-benzisoxazole)、1,2-苯并异噻唑(1,2-benzisothiazole)、2,1-苯并异噻唑、苯并恶唑(benzoxazole)或苯并噻唑(benzthiazole)。
实施例J：如实施例A-I任一项的化合物，其中B为被取代或未被取代的C1-C10烷基。
实施例K：如实施例J的化合物，其中B为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
实施例L：如实施例A-I任一项的化合物，其中B为被取代或未被取代的C6-C20芳基。
实施例M：如实施例L的化合物，其中B为被一或多个甲基、CF3、卤素、吡咯烷、OR21、C(O)R21、NR21R22或SO2R21取代的苯基。
实施例N：如实施例M的化合物，其中R21为H、O、甲基、乙基、正丙基或CF3；且R22为H或O。
实施例O：如实施例A-I任一项的化合物，其中B为被取代或未被取代的C1-C20杂环基。
实施例P：如实施例O的化合物，其中B为吡咯啉、呋喃、噻吩、吡啶、哌喃或硫代哌喃。
实施例Q：如实施例A-P任一项的化合物，其中n为0。
实施例R：如实施例A-Q任一项的化合物，其中X为C。
实施例S：如实施例A-R任一项的化合物，其中Y为H、OH或NH2。
实施例T：如实施例A-Q任一项的化合物，其中X为N。
实施例U：如实施例T的化合物，其中Y为H或NH2。
实施例V：如实施例A-U任一项的化合物，其中Z为无取代基或C(O)。
实施例W：如实施例A-P任一项的化合物，其中n为1。
实施例X：如实施例W的化合物，其中R3及R4各自为无取代基、H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或萘基。
实施例Y：如实施例A的化合物，其中R5为无取代基、H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
具体实施例包括选自一群组的具化学式(I)的化合物，所述群组包含：
Figure BDA0002847980240000131
Figure BDA0002847980240000141
本发明的其他重要实施例，是包含上述实施例任一项、本文所述任何其他实施例、前述实施例任何组合形成的化合物的组合物。所述组合物可使用任何安全、有效、方便的剂型调制为可服用药品。较佳地，所述药学组合物可进一步包含如先前段落定义的药学上可接受成分。诸多先前文献(如由Raymond C Rowe、Paul J Sheskey、Marian E Quinn编辑的Handbook of Pharmaceuticals Excipients)已揭露可服用且药学上可接受的盐类、载体或赋形剂。在非限制性实施例中，所述药学上可接受载体或赋形剂可选自由惰性稀释剂、分散剂及/或颗粒剂、界面活性剂及/或乳化剂、崩散剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂及油组成的群组。所述组合物选择性进一步包含至少另一具生物活性的化合物或制剂。
在一具体实施例中，所述组合物可为药学组合物。所述药学组合物可包括但不限于具单位剂量的活性成分(如本发明的化合物)。为符合治疗目的，剂量单位可为一完整独立的药品，包括但不限于药锭或胶囊，或可为包含所述活性成分单位剂量的溶液、悬浮液或其他类似液体的可量测体积。本文所使用的“单位剂量”一词是指活性制剂剂量，其给药方式为对受试者单次给药，但不限于口服、静脉内、肌肉内、皮内、皮下、脊髓腔内、穿皮、移植、舌下、口腔内、直肠内、阴道内、眼部、耳部、鼻部、吸入式或喷雾式给药，以抑制NADPH氧化酶(NOX)活性。抑制NADPH氧化酶(NOX)活性可能需规律投予受试者单位剂量的本发明化合物，譬如一天投予两次或两次以上的一单位剂量、每餐投予一单位剂量、每四小时或其他时间间隔投予一单位剂量，或每天仅投予一单位剂量。
本发明其他重要实施例，是用于抑制NADPH氧化酶(NOX)活性的组合物，其包含上述实施例任一项、本文所述任何其他实施例、前述实施例任何组合形成的化合物，以及至少一选自惰性稀释剂、分散剂及/或颗粒剂、界面活性剂及/或乳化剂、崩散剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂及/或油组成的群组的药学上可接受赋形剂或载体。所述组合物选择性进一步包含至少另一具生物活性的化合物或制剂。本发明实施例进一步包括用于抑制细胞内NADPH氧化酶(NOX)活性的方法，其包含对细胞投予有效量的上述实施例任一项的化合物或药学组合物(如本文所述的组合物)。
实例
如方案I至XII所述，以下一或多种方法及变化可用于制备具化学式(I)的化合物。除非另有说明，以下对于化合物内组成物的定义皆与前述定义相同。各缩写含义罗列如下：DCM是指二氯甲烷、DMF是指N,N-二甲基甲酰胺、DMSO是指二甲基亚砜、EA是指乙酸乙酯、MeOH是指甲醇、TFA是指三氟乙酸、THF是指四氢呋喃。核磁共振氢光谱(1H NMR)测定是以四甲基硅烷作为参照物，回报低场区的ppm值；s是指单峰、d是指双峰、t是指三重峰、q是指四重峰、m是指多重峰、dd是指双重双峰、dt是指双重三重峰、br s是指宽化单峰。
A.化合物合成
下述一般合成方法的各种变化，对本领域技术人员而言是属明显，且皆被视为包含于本发明权利要求范围内。
A-1.化合物2-20及24-27的合成
化合物2-20及24-27是透过下图所示的方案I合成，细节于后文详述。
Figure BDA0002847980240000161
方案I
步骤1：制备2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸盐(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl 2-amino-4,5-dimethoxybenzoate)
Figure BDA0002847980240000162
将2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸(1.97g、10mmol)溶于DMF(20mL)中，再将碳酸钾(1.38g、10mmol)加入所述溶液中。将所述反应混合液加热至90℃并搅拌1小时，再将所述溶液冷却至20℃，并加入对甲氧基-2-溴苯乙酮(p-methoxy-2-bromoacetophenone)(2.4g、10.5mmol)，产生微放热反应，使温度在5分钟内提升至25-32℃。搅拌反应混合物30分钟，并加热至50℃，维持于此温度下30分钟。接着将烧瓶内容物倒入100g水冰混合物中。以过滤方式保留沉淀的固态物质，以水冲洗后使其干燥。加入乙醇，使干燥固体进一步再结晶，形成产量3.3g(95％)的化合物1，即2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸盐。
步骤2：制备3-羟基-6,7-二甲基-2-(4-二甲氧基苯基)喹啉-4(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)quinolin-4(1H)-one 2,2,2-trifluoroacetate)
Figure BDA0002847980240000163
将化合物1(0.6g、1.74mmol)溶于TFA中，再将所述溶液加热并回流一夜，直到反应完全结束。接着将反应混合物冷却至室温，并在真空中去除TFA。将水冰混合物加入萃余物中搅拌30分钟，保留固态物质并以水及甲醇清洗，以获得产量0.5g(87％)的化合物2，即3-羟基-6,7-二甲基-2-(4-二甲氧基苯基)喹啉-4(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐。
步骤3：制备3,6,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)喹啉-4(1H)-酮氢溴酸盐(3,6,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)quinolin-4(1H)-one hydrobromide)
Figure BDA0002847980240000171
将化合物2(0.2g、0.6mmol)加入20mL氢溴酸(47％)中形成悬浮液，并于干燥氮气中加热23小时至100℃。接着使溶剂于外压降低时挥发，产物以结晶方式析出(结晶过程中加入MeOH/EA＝1:3)，最后获得产率25％的化合物3，即3,6,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)喹啉-4(1H)-酮氢溴酸盐。
同样地，以所需材料取代步骤1的对甲氧基-2-溴苯乙酮，即可经上述步骤生成化合物4-20及24-27。
A-2.化合物21及22的合成
步骤1A：制备2-溴-1-(2-乙氧基苯)乙酮(2-bromo-1-(2-ethoxyphenyl)ethan-1-one)
Figure BDA0002847980240000172
方案II
将溴乙烷(5mL、67mmol)分别加入1-(2-羟基苯)乙酮(2.0g、14.69mmol)及无水碳酸钾(2.6g、18.8mmol)的悬浮液以及DMF(80mL)中。将混合液加热至50℃，直到最初的乙酮完全反应完毕。将混合液冷却至室温并过滤，再使用旋转蒸发仪去除溶剂。使用快速柱层析法纯化萃余物，其产物为无色油状的1-(2-乙氧基苯)乙酮，并使用正己烷/EA(9:1)为洗脱液。产物产率为95％。
另外，将1-(2-乙氧基苯)乙酮(2.55g、15.53mmol)溶于乙醚(40mL)中，于室温、无光环境中搅拌混合液，同时将溴(0.7mL、14mmol)滴加入混合液中。使用饱和碳酸钠水溶液冲洗反应混合物。产物以硫酸镁干燥后再过滤，过滤后保留滤液，并于低压环境下去除挥发性物质，以生成2-溴-1-(2-乙氧基苯)乙酮。使用快速柱层析法纯化此化合物(正己烷/EA＝9:1)，产物的产量为1.8g(48％)。
将所获得的化合物用于A-1的步骤1-3，取代其中的对甲氧基-2-溴苯乙酮以制备化合物21和22。
A-3.化合物23的合成
步骤1A：制备2-溴-1-(2-甲基磺酰基)苯)乙酮(2-bromo-1-(2-(methylsulfonyl)phenyl)ethan-1-one)
Figure BDA0002847980240000181
方案III
将加入10mL DMSO的1-(2-碘苯基)乙酮(1-(2-iodophenyl)ethan-1-one)(1.06g、4.06mmol)、甲基磺酸钠(0.83g、8.12mmol)、碘化铜(77mg、0.4mmol)混合物在氩气中加热至100℃。使用EA及水替冷却后的混合物分层，先分离出有机层，再使用EA萃取两次水溶液层。合并后的有机层以食盐水冲洗，再以硫酸镁干燥，最后于真空中浓缩以生成1-(2-甲基磺酰基)苯)乙酮产物，所述产物是黄色固体，产量为0.77g(95％)。
在室温下，将溶于EA(10mL)的1-(2-甲基磺酰基)苯)乙酮(0.1g、0.5mmol)滴加入与EA(6mL)相混且经搅拌的溴化铜(II)(0.22g、0.98mmol)混合物中。滴加步骤完成后，将混合物于80℃下加热18小时。接着将混合物冷却至室温再加以过滤，并以EA(10mL)冲洗沉淀物。以水处理EA溶液并分离出有机层，再以硫酸钠干燥有机层，最后于真空中浓缩以获得粗产物2-溴-1-(2-甲基磺酰基)苯)乙酮。使用管柱层析法纯化此化合物(DCM/正己烷＝2/1)，以取得产量为0.115g(82％)的纯化产物。
将所获得的化合物用于A-1的步骤1-3，取代其中的对甲氧基-2-溴苯乙酮以制备化合物23。
A-4.化合物29及30的合成
Figure BDA0002847980240000191
方案IV
制备2-(2-胺苯基)-3-羟基-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮(2-(2-aminophenyl)-3-hydroxy-6,7-dimethoxyquinolin-4(1H)-one)
Figure BDA0002847980240000192
按方案I的方法操作后，可获得化合物29，即3-羟基-6,7-二甲氧基-2-(2-氮苯基)喹啉-4(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-nitrophenyl)quinolin-4(1H)-one 2,2,2-trifluoroacetate)。将水合联氨(hydrazine hydrate)(50％)(0.4mL、6.6mmol)加入含化合物29(0.3g、0.66mmol)的乙醇(12mL)溶液中，再将超量的雷尼镍催化剂(Raney nickel slurry)缓缓加入水(1mmol)中。于70℃下搅拌反应混合物1小时，待气泡不再生成后，将混合物冷却至室温并以Celite硅藻土过滤。于低压下浓缩滤液，并以水/MeOH冲洗萃余物，以生成产物30，即2-(2-胺苯基)-3-羟基-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮(0.19g、93％)。
A-5.化合物32及33的合成
Figure BDA0002847980240000201
方案V
步骤1：制备双(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)2-胺基对苯二甲酸盐(bis(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)2-aminoterephthalate)
Figure BDA0002847980240000202
将碳酸钾(1.38g、10mmol)及对甲氧基-2-溴苯乙酮(2.4g、10.5mmol)加入2-胺基对苯二甲酸(0.91g、5mmol)的DMF(20mL)溶液中。于50℃下加热反应混合物并搅拌18小时。接着将烧瓶内容物倒入100g水冰混合物中。以过滤法保留沉淀析出的固态物质，并以水和甲醇冲洗的，以生成化合物31，即双(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)2-胺基对苯二甲酸盐，其产量为1.9g(80％)。
步骤2：制备2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-7-羧酸盐2,2,2-三氟乙酸盐(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-7-carboxylate2,2,2-trifluoroacetate)
将化合物31(0.5g、1.1mmol)溶于TFA(12mL)中，再将所述溶液加热并回流一夜，直到反应完全结束。接着将反应混合物冷却至室温，并在真空中去除TFA。将水冰混合物加入萃余物中搅拌30分钟，保留固态物质并以水及甲醇清洗，以获得产量0.5g(79％)的化合物32，即2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-7-羧酸盐2,2,2-三氟乙酸盐。
步骤3：制备3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-7-羧酸
Figure BDA0002847980240000211
将5mL 1N氢氧化锂水溶液(LiOH(aq))加入化合物32(0.1g、0.17mmol)的THF(5mL)溶液中，于室温下搅拌并静置一夜，直到反应完全结束。接着将反应混合物冷却至0℃，并缓缓加入2N HCl直到pH值变为1-2。保留固态物质并以水及甲醇清洗，以获得产量23mg的化合物33，即3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-7-羧酸。
A-6.化合物34的合成
Figure BDA0002847980240000212
方案VI
将乙醇钠溶液(2mmolNa溶于5mL无水乙醇)加入2,3-二氢-2,3-二氧-1H-吲哚(2,3-dihydro-2,3-dioxo-1H-indole)(0.17g、1.0mmol)及2-溴-2-甲氧基苯乙酮(2-bromo-2-methoxy acetophenone)(0.23g、1.0mmol)的无水乙醇(5mL)悬浮液中。将混合物维持于0-5℃下2小时。接着将反应混合物加热至室温，并搅拌18小时，再加入2N HCl(aq)以酸化混合物，并使用EA进行萃取。以硫酸镁干燥有机层，并于低压下浓缩以取得粗产物。使用管柱层析法纯化粗产物(EA/正己烷＝1/2)，以生成产量0.1g(30％)的化合物34，即3-羟基-6-甲氧基-2-2-(甲氧基苯甲酰基)喹啉-4(1H)-酮(3-hydroxy-6-methoxy-2-(2-methoxybenzoyl)quinolin-4(1H)-one)。
A-7.化合物35-38的合成
步骤1：制备2-胺基-1-(2-氯苯基)乙酮氢氯酸盐(2-amino-1-(2-chlorophenyl)ethan-1-one hydrochloride)
Figure BDA0002847980240000213
方案VII
于2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮(2-bromo-1-(2-chlorophenyl)ethan-1-one)(3.0g、12.85mmol)完全溶解的DMSO溶液中加入迭氮化钠(sodium azide)(1.2g)，并于室温下搅拌混合物15小时，再以水稀释。加入EA使混合物分层并萃取各层。以硫酸镁干燥合并的有机层，再经旋转蒸发仪过滤并浓缩，以生成2.3g(11.8mmol)的化合物2-迭氮基-1-(2-氯苯基)乙酮(2-azido-1-(2-chlorophenyl)ethan-1-one)。
于2-迭氮基-1-(2-氯苯基)乙酮(2.3g、11.8mmol)及5％Pd/C(0.5g)的100mL MeOH溶液中，加入于室温及1大气压氢气中搅拌6小时的浓缩HCl(2mL)。以Celite硅藻土过滤混合物，并浓缩滤液。不对萃余物进行纯化，以取得产量2.2g(10.73mmol)的产物，即2-胺基-1-(2-氯苯基)乙酮氢氯酸盐。
步骤2：制备2-(2-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,4-二氢-5H-苯并[e][1,4]二氮平-5-酮(2-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-one)及3-胺基-2-(2-氯苯基)-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮(3-amino-2-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinolin-4(1H)-one)
Figure BDA0002847980240000221
方案VIII
于80℃下，搅拌2-胺基-1-(2-氯苯基)乙酮氢氯酸盐(1.0g、4.9mmol)、靛红酸酐(isatoic anhydride)(0.9g、4.45mmol)及碳酸钠(0.6g、5.34mmol)的水(20mL)溶液4小时。溶液温度降至室温后，以过滤方式保留沉淀物并以水和乙醚冲洗的，以生成产量870.0mg(2.64mmol)的化合物35，即2-(2-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,4-二氢-5H-苯并[e][1,4]二氮平-5-酮。
于150℃下，搅拌化合物35(2-(2-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,4-二氢-5H-苯并[e][1,4]二氮平-5-酮)(100.0mg、0.30mmol)及PPA(5mL)混合物2小时。混合物温度降至0℃后，倒入碳酸钠水溶液中，待泡沫不再出现后再加水。经搅拌30分钟，即可滤出一固态产物，以水和甲醇冲洗所述产物以取得产量10.0mg(0.03mmol)的化合物36，即3-胺基-2-(2-氯苯基)-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮。
同样地，可按方案VII及VIII所述方法合成化合物37-38。
A-8.化合物39的合成
Figure BDA0002847980240000231
方案IX
化合物39是使用方案IX合成，其方法类似方案I。
A-9.化合物40的合成
Figure BDA0002847980240000232
方案X
将化合物25(0.3g、1.3mmol)及3-(N,N-二甲胺基)苯硼酸(3-(N,N-dimethylamino)phenyl boronic acid)(0.258g、1.56mmol)加入3mL乙醇中，再加入碳酸钠(1.1g、10.4mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(0.075g、0.065mmol)。将反应混合物加热并回流一夜，待其冷却至室温后过滤出萃余物。以EA萃取滤液并使其于真空中干燥。接着以管柱层析法(洗脱液为1:1的EA:正己烷)处理干燥萃余物，以取得产量0.42g(80％)的化合物40。
A-10.化合物41-44的合成
步骤1：制备3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-trifliuoromethyl)phenyl)quinolin-4(1H)-one)
Figure BDA0002847980240000233
方案XI
于化合物17(30.0mg、0.06mmol)完全溶解的水溶液中加入1N NaOH(0.1mL)，并于室温下搅拌混合物3小时。过滤混合物并保留析出的沉淀物，再以水冲洗的，以生成产量13.0mg(0.04mmol)的游离碱化合物41，即3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮。
步骤2A：制备3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮氢氯酸盐(3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-trifliuoromethyl)phenyl)quinolin-4(1H)-onehydrocholoride)
Figure BDA0002847980240000241
方案XII
于化合物41(0.29g、0.79mmol)完全溶解的MeOH/DCM(MeOH:DCM＝2:1)共溶剂溶液中加入溶于乙醚的2N HCl，并于室温下搅拌混合物3小时。过滤混合物并保留析出的沉淀物，再以乙醚冲洗的，以生成产量0.17g(0.42mmol)的化合物42，即3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮氢氯酸盐。
步骤2B：制备3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮乙酸盐(3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-trifliuoromethyl)phenyl)quinolin-4(1H)-oneacetate)
Figure BDA0002847980240000242
于化合物41(3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)(28.0mg、0.08mmol)完全溶解的MeOH/DCM(MeOH:DCM＝2:1)共溶剂溶液中加入乙酸(0.01mL)，并于100℃下搅拌混合物15小时。过滤混合物并保留析出的沉淀物，再以乙醚冲洗的，以生成产量6.0mg(0.014mmol)的化合物43，即3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮乙酸盐。
步骤2C：制备3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮甲基磺酸盐(3-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-(2-trifliuoromethyl)phenyl)quinolin-4(1H)-onemethanesulfonate)
Figure BDA0002847980240000251
于化合物41(3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)(75.0mg、0.21mmol)完全溶解的MeOH/DCM(MeOH:DCM＝2:1)共溶剂溶液中加入甲基磺酸(16.3μL)，并于室温下搅拌混合物15小时。过滤混合物并保留析出的沉淀物，再以乙醚冲洗的，以生成产量21.0mg(0.046mmol)的化合物44，即3-羟基-6,7-二甲基-2-(2-三氟甲基)苯基)喹啉-4(1H)-酮甲基磺酸盐。
A-11.化合物45-50的合成
按方案XI所述方法合成化合物45-50。
A-12.化合物51-52的合成
按方案XII所述方法合成化合物51-52。
B.药学上可接受盐类
本文使用的“活性制剂”一词，包括所述化合物的药学上可接受盐类。药学上可接受盐类是指保有预期生物活性的母化合物，且不造成非预期毒性现象的盐类。所述盐类的实例包括(a)由无机酸组成的acid addition盐类，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；及由有机酸组成的盐类，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚麸胺酸、萘磺酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；以及(b)由元素离子组成的盐类，如氯、溴及碘离子。在其他具体实施例中，药学上可接受盐类由苹果酸组成。在具体实施例中，药学上可接受盐类由盐酸组成。用于制备本发明组合物的活性制剂，亦可具备一药学上可接受活性制剂游离碱形式。所述化合物游离碱形式较盐类难溶，因此游离碱组合物具备使目标区域的活性制剂浓度更稳定的用途。目标区域附近未溶解的活性制剂无法引发生理反应，但可贮存会逐渐溶解的生体可利用药物。
化合物索引表
*Chemical Formula：化学式
*Exact Mass：精确分子量
*Molecular Weight：分子量
Figure BDA0002847980240000261
Figure BDA0002847980240000271
Figure BDA0002847980240000281
Figure BDA0002847980240000291
Figure BDA0002847980240000301
Figure BDA0002847980240000311
Figure BDA0002847980240000321
Figure BDA0002847980240000331
Figure BDA0002847980240000341
Figure BDA0002847980240000351
Figure BDA0002847980240000361
Figure BDA0002847980240000371
Figure BDA0002847980240000381
Figure BDA0002847980240000391
Figure BDA0002847980240000401
Figure BDA0002847980240000411
本发明生物实例
本发明另一态样是关于抑制细胞内NADPH氧化酶(NOX)的方法，包含对所述细胞投予如本案实施例所述的一有效量化合物或药学组合物。
如本案所述，NOX活性样品包括酶；组织或细胞培养物；生物样品，如生物材料样品(血液、血清、尿液、脑脊髓液、泪液、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；生物样品，如细胞萃取物，特别是表达NOX的重组细胞等。样品可包含于任何包括水及有机溶剂/水混合物的介质中。
使用所述化合物或组合物后，若欲测定本发明化合物抑制NOX活性的效果，可使用包括直接或间接测量NOX活性的任何方法。以量化、质化及半量化方法测定NOX活性，皆为本发明设想的方法。常用方法是下述方法其中的一，但亦可采用任何其他方法，如测定活体生理特性。
针对本发明化合物或组合物抑制NOX活性的效果，可使用习知标准筛检流程加以测定。举例而言，可使用下述一般流程测定化合物或组合物抑制NOX活性的效果。
以表达NOX1的HT29细胞为对象的试验：
于T75烧瓶(Corning)中培养HT29细胞，当细胞覆盖率达70-80％时，使用胰蛋白酶将细胞切成小片段、以Hank's平衡盐溶液(HBSS)收取的，并进行计数。将最终体积为70μL的1-2x105个细胞分别置入96孔白色培养盘(Corning)的各孔中，再于37℃下在不同细胞试验盘中分别加入10μL的GKT137831、DMSO及测试化合物，让反应进行30-60分钟。混合物最终浓度相当于100nM、1000nM的GKT137831或测试化合物、0.1％DMSO。接着加入含100μM鲁米诺(luminol)、0.4单位(最终浓度)HRP的20μL混合物。使用SpectraMax i3多功能测读仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)测定发光度值。根据实验设计，当化合物抑制NOX1活性时，会降低细胞内的ROS生成量，使探针与ROS不易产生反应，让培养盘孔的发光度降低。针对每种化合物各测试两次，测试浓度分别为100nM及1000nM。将DMSO及GKT137831孔分别设定为负控制组及正控制组，测得的活性分别设定为0％及100％。
以表达NOX2的HL60细胞为对象的试验：
以佛波肉荳蔻醋酸(phorbol myristate acetate，PMA)刺激具NOX2高表达量的HL-60细胞，进行氧化爆发(oxidative burst)试验。首先使用专一侦测O2-的化学萤光探针L012测定实验中生成的ROS，并以DMSO替HL-60细胞悬浮液分层，再加入L012，使最终浓度达100μM。接着将80μL的细胞悬浮液等份试样(每份2.5x 105个细胞)移入96孔盘的各孔中。将特定浓度的测试化合物直接加入各孔中，并将混合物于37℃黑暗中静置30-60分钟。静置结束后，加入10ng/mL PMA引发细胞氧化爆发，并使用SpectraMax i3多功能测读仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)每5分钟纪录一次化学萤光信号值，总观察时间为60分钟。
以过量表达NOX4的HEK293细胞为对象的试验：
使用AmplexTM Red过氧化氢/过氧化物酶试验套组(AmplexTM Red HydrogenPeroxide/Peroxidase Assay Kit)(型号A22188；Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)，针对稳定过量表达NOX4的HEK293细胞释出的胞外H2O2进行浓度测定。以胰蛋白酶将处于指数增生期的NOX4选殖细胞切成小片段，接着冲洗并均匀分散的。细胞切段完毕后，将细胞(3x104个)重新悬浮于100μL的1x Krebs-Ringer葡萄糖磷酸盐(KRPG)缓冲液中，所述缓冲液包含不同浓度的GKT137831或测试化合物，再将细胞于37℃下静置30分钟。将细胞与100μLAmplex Red制剂溶液(含50μM Amplex Red及0.1单位/mL HRP的KRPG缓冲液)混合，各试验条件分别测定两次。于37℃黑暗中静置样品90分钟，并以2,500g速度离心5分钟。将上清液置入96孔盘内，并使用SpectraMax i3多功能测读仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)分别于530nm及590nm发射波长下测定的。将DMSO及GKT137831孔分别设定为负控制组及正控制组，测得的活性分别设定为0％及100％。
可抑制NOX活性的具化学式(I)的化合物代表范例如下表所示。其中，A代表由化合物抑制的NOX百分比大于或等于80％；B代表由化合物抑制的NOX百分比介于50％至79％的间；C代表由化合物抑制的NOX百分比介于20％至49％的间；D代表由化合物抑制的NOX百分比小于或等于19％。
由化合物抑制的NOX百分比
Figure BDA0002847980240000421
Figure BDA0002847980240000431
Figure BDA0002847980240000441
本领域技术人员将了解，可对本发明所揭露的实施例进行各种修饰和变化。就目的而言，本说明书所述内容及实例应仅被视为范例，本发明的实际权利要求范围是由权利要求及同等叙述所定义。

Claims (20)

1.一种具化学式(I)的化合物、或其几何异构体、镜像异构体、非镜像异构体、外消旋体、阻转异构体、药学上可接受盐类、前药或溶剂化物：
Figure FDA0002847980230000011
其特征在于，
A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代；
B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基，且B选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
Figure FDA0002847980230000012
为单键或双键；
n为0或1；
X为N或C；
Y为H、OH或NH2；
Z为无取代基或C(O)；
R3及R4各自为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基；且
R5为无取代基、H或C1-C10烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，且以化学式(II)表示：
Figure FDA0002847980230000013
其特征在于，
A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代；
B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基，且B选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
Y为OH或NH2；
Z为无取代基或C(O)；且
R5为无取代基、H或C1-C10烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，且以化学式(III)表示：
Figure FDA0002847980230000021
其特征在于，
A为选择性与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基，或为选择性与C1-C20杂环基稠合的C1-C20杂芳基，且A选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、卤素、OR11、C(O)R11、C(O)OR11、NR11R12、SO2R11或SO2(OR11)取代；
B为C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C1-C20杂环基，且B选择性被一或多个C1-C10烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、卤素、OR21、C(O)R21、C(O)OR21、NR21R22、SO2R21或SO2(OR21)取代，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
R11、R12、R21、R22各自为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代；
Z为无取代基或C(O)；且
R3及R4各自为无取代基、H、C1-C10烷基或C6-C20芳基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A为被取代或未被取代的C6-C20芳基，或与C1-C20杂环基稠合的C6-C20芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，A为被一或多个甲氧基、(二甲胺)苯基、Br、OR11或C(O)R11取代的苯基，其中R11为H、O、C1-C10烷基、C6-C20芳基，其中所述C1-C10烷基选择性被一或多个卤素取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A为被取代或未被取代的C1-C20杂芳基，其具有至少一选自S、N或O的杂原子。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A为与C1-C20杂环基稠合的被取代或未被取代的C6-C20芳基，其具有至少一选自S、N或O的杂原子。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B为被取代或未被取代的C1-C10烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B为被取代或未被取代的C6-C20芳基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B为被一或多个甲基、CF3、卤素、吡咯烷、OR21、C(O)R21、NR21R22或SO2R21取代的苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R21为H、O、甲基、乙基、正丙基或CF3；且R22为H或O。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B为被取代或未被取代的C1-C20杂芳基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为0。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为C。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，Y为OH或NH2。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为无取代基。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为无取代基、H或甲基。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自一包含以下化合物的群组：
Figure FDA0002847980230000041
Figure FDA0002847980230000051
19.一种药学组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的化合物，以及至少一药学上可接受的赋形剂或载体。
20.一种抑制NADPH氧化酶的方法，其特征在于，包含：
对细胞投予有效量的如权利要求1所述的化合物，或如权利要求19所述的药学组合物。
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