CH654288A5 - Sel d'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-propionique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant. - Google Patents
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Description
L'invention concerne un nouveau composé possédant une activité thérapeutique, un procédé pour la préparation de ce nouveau composé et des compositions thérapeutiques contenant celui-ci.
L'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique, connu sous la dénomination internationale de flurbiprofen, est un composé possédant des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. C'est un agent thérapeutique intéressant et il est utilisé, par exemple, dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde, de l'ostéo-arth-rite et de la spondylite ankylosante. Le flurbiprofen existe sous la forme d'un mélange racémique de deux isomères optiques, le dextro-rotatoire ou isomère (+) et le lévorotatoire ou isomère (—). L'invention concerne l'isomère (+) du flurbiprofen qui est l'isomère pharmacologiquement actif.
L'invention a pour objet le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique, un nouveau composé qui possède des propriétés avantageuses pour l'utilisation en thérapie. Par exemple, le sel a un taux de solubilité dans l'eau élevé et est utilisable pour la préparation de solutions aqueuses d'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique pour l'injection parentérale.
L'invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques qui contiennent le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique, désigné ci-après par nouveau sel, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent prendre la forme de toute composition connue pour une administration entérale (c'est-à-dire orale ou rectale), parentérale ou topique. Les procédés et excipients utilisés dans la préparation de ces compositions sont bien connus dans la technique pharmaceutique. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs autres ingrédients actifs.
Les compositions pour administration orale sont les formes 5 connues pour une telle administration, par exemple des comprimés, des gélules, des granulés et des sirops. Les comprimés peuvent être préparés en mélangeant le nouveau sel avec un diluant inerte tel que le lactose en présence d'un agent de désintégration, par exemple l'amidon de maïs, et un agent lubrifiant, par exemple l'acide stéari-io que, et en pressant le mélange en comprimés selon les procédés connus. De même, des gélules, par exemple des gélules de gélatine dures ou molles, contenant le nouveau sel avec ou sans excipient ajouté, peuvent être préparées d'une manière classique. Des granulés pour reconstitution avec de l'eau afin de produire une préparation 15 liquide pour une administration orale, peuvent être préparés en mélangeant le nouveau sel avec un diluant hydrosoluble, par exemple le saccharose ou le lactose, et avec une solution d'un liant, par exemple la polyvinylpyrrolidone, l'acacia ou la méthylcellulose, et en granu-lant le mélange par des procédés connus. Les granulés sont avanta-20 geusement emballés dans des sachets, chaque sachet fournissant une dose unitaire du nouveau sel. Des sirops aqueux contenant le nouveau sel peuvent être préparés d'une manière classique.
Les compositions pour une administration rectale sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par 25 exemple des suppositoires avec des bases telles que du beurre de cacao, du polyéthylèneglycol ou des triglycérides.
Les compositions pour une administration parentérale sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple des solutions stériles dans des milieux aqueux. 30 Les compositions pour une administration topique sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple des pommades, des crèmes, des lotions et des gels.
Les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants tels que des agents édulcorants, des parfums et des colo-35 rants.
Les compositions de l'invention sous la forme d'une dose unitaire contiennent avantageusement de 10 à 250 mg, en particulier de 25 à 100 mg du nouveau sel.
Le nouveau sel de l'invention peut être utilisé dans le traitement 40 de troubles rhumatismaux et d'autres états inflammatoires chez les humains. Ces troubles rhumatismaux sont entre autres l'arthrite rhumatoïde, l'ostéo-arthrite et la spondylite ankylosante. Le nouveau sel est également utile comme analgésique, par exemple pour soulager la douleur dans le cas de maux de tête, de maux de 45 dents, de douleurs consécutives à une épisiotomie et de douleurs associées à des dysménorrhées.
La dose journalière du nouveau sel pour des adultes est généralement de l'ordre de 10 à 500 mg, plus particulièrement de 30 à 300 mg, administrée en une dose unique ou en doses divisées. 50 Le nouveau sel selon l'invention peut être préparé par salification directe de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique.
La salification peut être effectuée dans un milieu liquide aqueux ou non aqueux. Par exemple, l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-propionique peut être ajouté par portions à une solution aqueuse de 55 la quantité stœchiométrique de N-méthyl-D-glucamine. Ou bien on peut ajouter une solution de l'acide dans l'éthanol à la solution aqueuse de la quantité stœchiométrique de l'amine. Le sel solide peut être isolé de la solution aqueuse de sel par des moyens classiques, par exemple évaporation à sec.
60 La salification peut être effectuée dans un solvant organique chaud approprié qui est ensuite refroidi pour provoquer la cristallisation du nouveau sel. Comme solvants appropriés utilisables, on citera par exemple l'isopropanol, le têtrahydrofuranne, l'éther bis-(méthoxyêthylique) et la 4-méthyl-l,2-dioxolan-2-one. Lorsqu'on 65 utilise le têtrahydrofuranne, il est préférable d'inclure une faible proportion, par exemple 2% en volume/volume, d'eau dans le solvant au stade de la salification, de manière à faciliter la dissolution de l'acide, puis d'éliminer l'eau par distillation azéotropique avant de
faire cristalliser le produit. De cette manière, le nouveau sel est obtenu avec un rendement très élevé et ce procédé constitue une technique préférée pour la préparation du nouveau sel de l'invention.
De façon surprenante, la titulaire a trouvé que l'utilisation d'iso-propanol comme solvant pour la salification et la cristallisation permet d'obtenir un rendement presque quantitatif du nouveau sel et l'utilisation d'isopropanol est donc particulièrement préférée.
La titulaire a trouvé que, grâce aux procédés décrits ci-dessus, qui impliquent une cristallisation du produit, le nouveau sel est obtenu sous une forme plus facilement filtrable que le sel de sodium correspondant lorsqu'il est préparé par un procédé semblable. Cela est un net avantage pour la préparation du nouveau sel de l'invention à une échelle industrielle. Sous une forme solide, le nouveau sel de l'invention est stable et non hygroscopique et présente l'avantage d'avoir une stabilité améliorée à la lumière par rapport à l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique dont il dérive.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants, dans lesquels le terme ingrédient actif désigne le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique.
Exemple 1:
On chauffe un mélange de 567 g (2,32 mol) d'acide (4-)-2-(2-fluo-ro-4-biphénylyl)propionique, 453,5 g (2,32 mol) de N-méthyl-D-glucamine et 5250 ml d'isopropanol à 70-80° C pour former une solution. On clarifie la solution par filtration sur un tampon de kiesel-guhr chaud qu'on lave ensuite avec 550 ml d'isopropanol chaud. On agite le filtrat et le liquide de lavage réunis et on refroidit entre 0 et 5° C pour obtenir un produit cristallin. On recueille le produit par filtration, on lave avec de l'isopropanol refroidi dans de la glace (500 ml) et on sèche sous vide à 50° C. On obtient le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propio-nique, point de fusion 115,5-118° C; [a]o (C = 1% en poids/volume dans l'éthanol) —21,6°. Le rendement en sel est de 1006,8 g, soit 98,6 % de la valeur théorique.
Exemple 2:
On chauffe un mélange de 2,44 g (0,01 mol) d'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique, 1,95 g (0,001 mol) de N-méthyl-D-glucamine, 50 ml de têtrahydrofuranne et 1 ml d'eau pour former une solution. On élimine l'eau du mélange par distillation azéotropique, on recueille ainsi 22 ml de distillât qu'on remplace par 22 ml de têtrahydrofuranne anhydre. On clarifie la solution chaude résultante par filtration sur un tampon de kieselguhr chaud et on refroidit en agitant à 5° C. On recueille le solide cristallin résultant par filtration,
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on lave avec 5,0 ml de têtrahydrofuranne refroidi dans de la glace et on sèche sous vide à 50° C. On obtient le sel de N-méthyl-D-gluc-amine de l'acide (+)-2-(2-fiuoro-4-biphénylyl)propionique, point de fusion 115,5-118°C; [a]n(C = 1% en poids/volume dans l'éthanol) —21,6°. Le rendement en produit est de 4,19 g, soit 95,4% de la valeur théorique.
Exemple 3:
On prépare des comprimés à partir des ingrédients suivants:
Parties en poids
Ingrédient actif 50,0
Lactose 78,5
Polyvinylpyrrolidone 5,0
Amidon de maïs 15,0
Stéarate de magnésium 1,5
On mélange l'ingrédient actif, le lactose et une partie de l'amidon et on granule avec une solution de la polyvinylpryrrolidone dans l'éthanol. On mélange le granulat avec le stéarate de magnésium et le restant de l'amidon et on comprime le mélange dans une machine à pastiller pour obtenir des comprimés contenant 50,0 mg de l'ingrédient actif.
Exemple 4:
On prépare des gélules de la manière suivante. On remplit des gélules de gélatine dure avec un mélange constitué de 45 parties en poids de l'ingrédient actif et 205 parties en poids de poudre de lactose, chaque gélule contenant 45 mg de l'ingrédient actif.
Exemple 5:
Dans la préparation de suppositoires, on incorpore 100 parties en poids de l'ingrédient actif finement broyé dans 1214 parties en poids de base de triglycéride pour suppositoires et on met le mélange sous forme de suppositoires contenant chacun 100 mg de l'ingrédient actif.
Exemple 6:
On prépare des fioles contenant une solution pour injection, à partir des ingrédients suivants:
Ingrédient actif 1100 g
Mannitol 1100 g
Eau complément à 111
On dissout l'ingrédient actif et le mannitol dans une partie de l'eau et on ajuste le volume de la solution à 111. On stérilise la solution résultante par filtration et on remplit des fioles stériles conte-. nant chacune 1,65 ml de solution.
3
5
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20
25
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35
40
45
R
Claims (11)
1. Sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphênylyl)propionique.
2. Sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique selon la revendication 1, en tant qu'agent anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique.
2
REVENDICATIONS
3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, sous forme de dose unitaire.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou injections parenterales.
6. Procédé de préparation du sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphênylyl)propionique, caractérisé en ce qu'il comprend la salification directe de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend la salification directe de l'acide (+)-2-(2-fluoro-4-biphényl-yl)propionique dans un. milieu solvant organique.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la salification est effectuée dans un solvant organique chaud qui est ensuite refroidi pour provoquer la cristallisation du sel.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant organique est l'isopropanol, le têtrahydrofuranne, l'éther bis-(méthoxyéthylique) ou la 4-méthyl-l,3-dioxolan-2-one.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant organique est l'isopropanol.
11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la salification est effectuée dans le têtrahydrofuranne aqueux chaud, l'eau est éliminée de la solution résultante par distillation azéotropique et la solution résultante est refroidie pour provoquer la cristallisation du sel.
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |