IT8224624A1 - Sale metilglucamminico del flurbiprofen dotato di attivita' terapeutica e procedimento per la sua preparazione - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "SALE METILGLUCAMMINICO DEL FLURBIPROFEN DOTATO DI ATTIVIT? TERAPEUTICA E PROCEDIMENTO PER LA SUA PRE-PARAZIONE"
RIASSUNTO
Sale di N-metil-D-glucammina dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico, il quale ? un nuovo composto con propriet? analgesiche, ant infiammatorie ed antipiretiche ed ? utile nel trattamento di condizioni infiammatorie comprendenti disturbi reumatici nonch? come analgesico. Sono pure descritte composi zioni farmaceutiche contenenti il nuovo sale. Sono anche descritti procedimenti di preparazione del nuovo sale mediante salificazione diretta in un mezzo acquoso o non acquoso, ad esempio isopropanolo, tetraidrofurano acquoso, etere bis(metossietilico) e 4?metil-1,3-diossolan-2-one. L'isopropanolo ? particolarmente preferito.
La presente invenzione riguarda un nuovo composto dotato di attivit? terapeutica, un procedimento di preparazione del nuovo composto nonch? composizioni erapeutiche che lo contengono.
L' acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico, noto sotto la denominazione internazionale comune di flurbiprofen, ? un composto dotato di propriet? antiiniammatorie, analgesiche ed anche antipiretiche. E' un agente terapeutico di valore ed ? usato, ad esempio, nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell' osteoartrite e della spondilite anchilosante. Il flurbiprofen esiste come miscela racemica di due isomeri ottici, l ' isomero destrogiro o isomero (+) e l ' isomero levogiro o isomero (-) . La presente invenzione riguarda l ' isomero (+) del flurbiprofen, il quale l'isomero farmacologicamente attivo.
La presente invenzione fornisce il sale della
N-metil-D-glucammina dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico, un nuovo composto che ? risultato avere propriet? vantaggiose per l'impiego terapeutico. Ad esempio il sale presenta un alto livello di solubilit? in acqua ed ? utile per ]a preparazione di soluzioni acquose dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-dif enilil)propionico per iniezioni parente rali .
La presente invenzione fornisce composizioni farmaceutiche comprendenti il sale di N-metil-p-glucammina dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenil il)propi?nico, indicato nel seguito come "nuovo sale?, insieme con un eccipiente farmaceuticamente accettabile. Queste composizioni possono assumere la forma di una qualsiasi delle composizioni note per l'uso ?nterale (cio? orale o rettale) parenterale o topico. Le procedure e gli eccipienti usati nella preparazione di tali composizioni nono ben noti nella tecnica armaceutica. Le composizioni possono contenere uno o pi? ingredienti attivi supplementari.
Le composizioni per la somministrazione orale seno le forme note per tale somministrazione, ad esempio compresse, capsule, granuli e sciroppi. Le compresse possono essere preparate mescolando il nuovo sale con un diluente inerte come lattosio in presenza di un agente disintegrante ad esempio amido di mais, e di un agente lubrificante ad esempio acido stearico, e trasformando in compresse la miscela secondo metodi noti. Analogamente le capsule, ad esempio capsule di gelatina dura o molle contenenti il nuovo sale con O senza l'aggiunta di eccipienti, possono essere preparate in modo convenzionale. I granuli da ricostituire con acqua in modo da fornire una preparazione liquida per la somministrazione orale possono es sere preparati mescolando il nuovo sale con un diluente idrosolubile, ad esempio saccarosio o lattosio, nonch? con una soluzione di un agente legante, ad esempio polivinilpirrolidone, gomma arabica o metilcellulosla e granulando la miscela secondo metodi noti. I granuli sono opportunamente confezionati in sacchetti, ciascun sacchetto fornendo una dose unitaria del nuovo sale Sciroppi acquosi contenenti il nuovo sale possono essere preparati in modo convenzionale.
Le composizioni per la somministrazione rettale sono le note forme farmaceutiche per tale somministrazione, ad esempio supposte a base di burro di cacao polietilenglicol o trigliceridi
Le composizioni per la somministrazione parenterale sono le note forme farmaceutiche per tale somministrazione, ad esempio soluzioni sterili in ambiente acq so.
Le composizioni per la somministrazione topica sono le note forme farmaceutiche per tale somministrazi ne, ad esempio unguenti, creme, lozioni e gelatine
Le composizioni della presente invenzione possonio contenere uno o pi? ausiliari convenzionali come agenti edulcoranti, aromatizzanti e coloranti.
Le composizioni della presente invenzione sotto forma di dose unitaria contengono opportunamente
110-250 mg, particolarmente 25-100 mg del nuovo sale.
Il nuovo sale della presente invenzione pu? essere usato nel trattamento di disturbi reumatici e di altre condizioni infiammatorie nell'uomo. Tali disturbi reumatici comprendono l'artrite reumatoide , l'osteoartrite e la spondilite anchilosante. Il nuovo sale ? anche utile come analgesico, ad esempio per dare sollevo al dolore in casi di cefalea, mal di denti dolore dopo episiotomia e dolore associato con la dismenorrea.
La dose giornaliera per adulti del nuovo sale ? generalmente compresa nell'intervallo 10-500 mg pi? comunemente 50-500 mg somministrati in dose singola o in dosi refratte.
II nuovo sale della presente invenzione pu? essere preparato mediante salificazione diretta dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico.
L salificazione pu? essere effettuata in un mezzo liquido acquoso o non acquoso. Ad esempio l'acido (+)-2-(2-fluoro-4?difenilil)propionico pu? essere ag giunto a porzioni ad una soluzione acquosa della quantit? stechiometricadi N-metil-D-glucammina. Come alternativa, una soluzione dell'acido in etanolo pu? essere aggiunta alla soluzione acquosa della quantit? stechiometricadell'ammina. Il sale solido pu? essere isolato dalla sua soluzione acquosa mediante procedimenti convenzionali, ad esempio evap? razione a secchezza.
La salificazione pu? essere effettuata in un adatto solvente organico caldo che viene poi raffredda to in modo da provocare la cristallizzazione del nuovo sale. Solventi adatti che possono essere usati comprendono ad esempio isopropanolo, tetraidrofurano etere bis(metossietilico) e 4-metil -1,3-diossolan -2-one. Quando si usa tetraedrofurano, si preferisce comprendere nel solvente, in corrispondenza dello stadio di salificazione, una piccola quantit? ad esempio il 2% v/v, di acqua, allo scopo di facilitare la dissoluzione dell'acido, e quindi eliminare la acqua mediante distillazione azeotropica, prima della cristallizzazione del prodotto. In questo modo, il nuovo sale viene ottenuto con resa molto alta e questo procedimento costituisce un procedimento preferito di preparazione del nuovo sale secondo la presente invenzione.
E' stato sorprendentemente trovato che, quando come solvente per la salificazione e la cristallizzazione ? usato isopropanolo,si ottiene una resa quajsi quantitativa del nuovo sale e l'impiego dell'isopropanolo ? particolarmente preferito.
Si ? trovato che, mediante le procedure sopra d? scritte comprendenti la cristallizzazione del prodotto, il nuovo sale viene ottenuto in una forma che ? pi? facilmente filtrabile di quanto lo il corrispondente sale di sodio, quando sia preparato con un procedimento analogo Ci? costituisce un noievole vantaggio per la preparazione su scala commerciale del nuovo sale secondo l'invenzione. In formu solida, il nuovo sale della presente invenzione ? stabile e non igroscopico e presenta i1 vantaggio di una migliore stabilit? alla luce rispetto all'acido genitore, cio? l'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil) propionico.
L 'invenzone ? ora illustrata sullabase dei se guenti esempi non limitativi in cui l'espressione "ingrediente attivo" indica il sale della N-metil -glucammina dell'acido (+)-2.-(2-fl.uoro-4-difenilil) propionico e le temperature sono riportate in ?C. ESEMPIO 1
Una miscela di acido (+)-2-(2-fluoro 4-difenilil)-propionico (567 g; 2,32 moli), N-metil-D-glucammin? (453, 5 g; 2,52 moli) ed isopropanolo (5250 ml) ? riscaldata a 70-80? per formare una soluzione. La soluzione ? chiarificata mediante filtrazione attraverso un tampone caldo di tripoli che viene quindi lavato con isopropanolo caldo (550 ml). Il filtrato combinato con il liquido di lavaggio viene agitato e raffreddato a 0-5? per dare un prodotto cristallino. Il prodotto ? raccolto per filtrazione, lavato con isopropanolo raffreddato con ghiaccio (500 ml ed essiccato sotto vuoto a 50?. Si ottiene il sale della N-metil-D-glucammina dell'acido (+)-2-(2-fluoro -4-difenilil)propionico, punto di fusione 115,5-118?. (a) (C=1% p/v in etanolo) -21,6?. La resa del sale ottenuto ? di 1006,8 g, che ? il 98,6% del valore teorico.
ESEMPIO 2
Una miscela di acido (+)-2(-2-f?uoro-4-difenilil) propionico (2,44 g; 0,01 moli), N-metil-D-glucammina (1,95 g; 0,01 moli), tetraidrofurano (50 ml) ed acqua (1 ml) ? scaldata per formare una soluzione. L'acqua ? allontanata dalla miscela mediante distillazione azeotropica, e si raccolgono 22 mi di distillato che sono sostituiti con 22 mi di tetraidrofurano anidro. La soluzione calda risultante viene chiarificata mediante filtrazione attraverso un tampone caldo di tripoli e quindi raffreddata sotto agitazione a 5?? Il solido cristallino risultante ? rac colto per filtrazione, lavato con tetraidrofurano, raffreddato con ghiaccio (5,0 ml) ed essiccato sotto vuoto a 50?. Si ottiene il sale della N-metil-D-glucammina dell'acido (+)-2(2-fluoro-4-difenilil)propionico, punto di fusione 115? 5-118?. (a) (C-1% p/v in etanolo) -21,6?. La resa del prodotto ottenuto ? 4,19 g, che ? il 95,4% del valore teorico.
ESEMPIO 5
Delle compresse vengono preparate a partire dai seguenti ingredienti:
L'ingrediente attivo, il lattosio ed un po' dell' amido sono miscelati e granulati con una soluzione: di polivinilpirrolidone in etanolo. Il granulato ? miscelato con lo stearato di magnesio e il resto dell'amido e la miscela ? compressa in una macchi na pastigliatrice per fornire compresse contenenti 50,0 mg dell'ingrediente attivo.
ESEMPIO 4
Delle capsule vengono preparate nel seguente modo. Una miscela dell'ingrediente attivo (45 parti
Claims (11)
1. Il sale di N-metil-D-glucammina dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico.
2. Composizioni farmaceutiche comprendenti il sale della N-metil-D-glucammina dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico insieme con un eccipienti farmaceuticamente accettabile.
3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2, sotto forma di dose unitaria.
4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3, sotto forma di compresse, capsule, granul: supposte o soluzioni iniettabili.
? Procedimento si preparazione del sale di N-metil-D-glucammina dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)-propionico comprendente la salificazioni diretta dell 'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)pr? -pionico.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, comprendente la salificazione diretta dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico in un solvente organico
7 Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui la salificazione ? effettuata in un solvente organico caldo che ? successivamente raffreddato per provocare la cristallizzazione del sale.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui il solvente organico comprende isopropanolo, tetraidrofurano, etere bis(metossietilico) o 4-metil1,3-di?ssolan-2-one.
9 Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui il solvente organico ? isopropanolo.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui la salificazione ? effettuata in tetraidrofu rano acquoso caldo, l'acqua ? eliminata dalla ione risultante mediante distillazione azeotropica e la soluzione risultante ? raffreddata per provocare la cristallizzazione del sale
11. Sale di N-metil-D-glucammina dell'acido (+)-2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico da utilizzare come agente antiinfiammatorio, analgesico ed antipi retico.
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