DE2158071A1

DE2158071A1 - Therapeutisch wirksames Salz des Indomethacine

Info

Publication number: DE2158071A1
Application number: DE19712158071
Authority: DE
Inventors: Paolo Arenzano Genua Chiesi (Italien)
Original assignee: Farmaceutici Chiesi S n c , Parma (Italien)
Priority date: 1971-04-21
Filing date: 1971-11-23
Publication date: 1972-10-26
Also published as: FR2133556A1

Description

Therapeutisch wirksames Salz des Indomethacine

Die Erfindung betrifft das therapeutisch wirksame Salz der ^/l-(p-Ohlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-eeeigeäure «it N-Methyl-D-glueamin, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie ein dieses Salz enthaltendes Arzneimittel.

Bei der die Säurekomponente des erfindungsgemäßen Salzes darstellenden Λ~(p-Ohlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3- essigsäure handelt es sich um die unter der freien internationalen Kurzbezeichnung "Indomethacin" bekannten Säure, von der bekannt ist, daß sie eine gute antiinflammatoriache sowie eine muskelrelaxierende und anaigetische Wirkung hat. Diese Säure hat jedoch den Jfachteil, daß sie nicht wasserlöslich genug ist, um die vorteilhafte Herstellung flüssiger Präparate zur oralen und parenteral en Verabreichung au ermöglichen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Derivat des Indomethacine anzugeben, das extrem wasserlöslich ist» die gleichen therapeutischen Anwendungen wie Indomethacin erlaubt und bei parenter aler Verabreichung zu keinen Hekroseerscheinungen oder lokalen Entzündungen fuhrt.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß die angegebene Aufgabe in besonders vorteilhafter Weise dadurch lösbar ist, daß das F-Methyl-D-glucaminsalz des Indomethacine hergestellt wird, da es sich zeigte, daß sich dieses wasserlösliche Salz nicht nur durch eine bessere Wirksamkeit, sondern auch durch eine geringere ioxizität als Indomethacin auszeichnet.

Das Salz der 1-(p-0hlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure mit H-Methyl-D-glucamin nach der Erfindung entspricht der folgenden Formel:

INSPECTBD

2098U/1212

-■ 2 -

CH₂OOO⁹ _CH H OHH H

I ³ I I. Il

e H—CH«—C-C-O-C-CH₀OH

/Λ ²IiIl ² HH OH H OH OH

Cl ·

Zum Unterschied Ton der Ausgangeaäure ist das erfindungsgeiiäße SaIs dtretlDen «ear stark wasserlöslich. und ermöglicht daher die Herstellung iron flüssigen" Äraparateni/fu^, die orale oder parenteral* -Verabreiclmng besondere geeignet sind* Üfcerraechendenreise «eigte sieh ferner, daß eine wäßrige Lösung des *r-XindtungefemaßeaSaI»es einen dem pH-Wert der^ Gewebe angenäherten pH-Wert auiweiet, so &*& sie beim pHWerteniyeaii der @«we- ^e ohne Gefahr Ton AusXällungei?. injiaierbar ist. Vorteilhaft ist ferner, daß die. in;)iaierbare» Lösungen schaeraloe verabreichbar Bind OT.d daß dae erfindiaigageaäße SaIa hamatiscae Soneentrationeii an Indomethacin six erzielen ermöglicht, welche sich, bei parenteral er Applikation rasch einstellen, sehr koch sind und lange Zeit anhalten· B&e Salz hydrolysiert im Kreislauf und gibt Indomethacin frei, so daß es die gleichen therapeutischen Indikationen wie Indomethacin hat. ^

Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird Indomethacin in wasserfreiem Medium mit N-Hethyl-D-glucamin zum Salz umgesetzt«

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1

26 g (0,0726 Mol) 1-(p-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure wurden unter völlig wasserfreien Bedingungen unter Rühren in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die erhaltene

209'844/~ 1212 . original inspected

Lösung wurde mit einer Lösung aus 22,3 g (0,114 Mol) N-Methyl-D-glucamin in wasserfreiem Äthanol versetzt.

Bei Raumtemperatur wurde 1 Stunde lang weiter gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemiseh wurde sodann stark abgekühlt. Im Laufe von 12 Stunden setzt sich das gebildete Salz in 3?orm einer kristallinen Masse ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, danach mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und anschließend über P₂O^ getrocknet.

Das erhaltene Salz der 1-(p-Chlorobenzoyl)-5-Biethoxy-2-methyl- a .indol-3-essigsäure mit N-Methyl-D~glucamin erwies sich als ausgezeichnet wasserlöslich (50 % G/7), sowie löslich in Äthanol, Benzol und Chloroform. Der Schmelzpunkt betrug P « 94 bis 95⁰C (aus Äthanol umkristallisiert).

Analyse für C_PAH O_QN_PC1 j C % H % N %

berechnet: 56,47 6,02 . 5,06

gefunden: 55,19 6,71 5,28

Es wurden toxikologische Vergleichsversuche durchgeführt mit Indomethacin. Es wurden DLcQ-Werte an Ratten und Kaninchen be- { stimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. ■

Tabelle

bei der Ratte Verabreichung

oral intraperi- subkutan

(mg/kg) toneal (mg/kg)

_ (mg/kg)

erfindungsgemäßes Salz 25 ± 4 22,6 +.1,5 21,2 ± 2,4

Indomethacin 15 ± 3,2 8 ±1,6 9,4 ±1,6

■■■■■- 3 a -209844/1212

Der DEcQ-Wert (die das durch Carreghenin in der Pfote der latte bewirkte Ödem zu *~>Ό % verhindernde Dosis) beträgt bei intramuskulärer Application 3,75 mg/kg (saures Indomethacin). . . .

209844/1212

	- W -	Y e r a b r	2158071
BIicQ beim Kaninchen		oral *immfkm)*	eic hung
		425 +.12 ^35-jt 7*2	intravenös
erfindungsgemäß»s SaIs Indomethacin	• -	cleichea Bex	.'■ :. 246 £%%:- '■ ■ :.. '■=."-- .■-.-■ -"- -■-■'■- ■-- -' ■-;-■■■"
Bie Ergebnisse aeifcen.	d&S bei	■UÄKehalt an Indo-

methaein dme erfindungegemäße Salz eine geringere Toxizität "bewirkt als

Bas erflnduagagejiaße Salz trarde Xaninoheß iftt3?|oFiii8ft 12 lö* oliea lang in Bösen 70a 3Ί Bg/kg pro Sag" T»raT33?»i9|rfe_t -"bei der anatti^i^-^iitölofiiCÄeÄ-I^t^^ii^^ Niere, der ^ΐ

- mit laMMm^imohm Iraee, Asotieie, 8^idiiii*;;r€^^":lie^^ festeuetellea waren· "'■■;-■ "^: ; :/^ ~^: , ;". ^: ^:;..;;^:::-·^ v/ '^;::"

Bas erfindungsgemäße Sal« wurde ferner Satten mit einem Gewicht von 330 g subkutan in Bösen, von 7 mg is 0,25 ml, ö_t5Ö ml und 1 ml verabreicht, wobei es sich als gut verträglich erwies. Bie einige Stunden nach der Applikation oder nach 2 bis 4 Tagen vorgenommenen Untersuchungen ließen keinerlei lokale Nekro se schaden oder bemerkenswerte Eatsündungsersoheimingen erkennen.

Bas erfindungsgeaäßö Salz zeigte ferner eine aatiinflammätorische Wirkung bei Odem durch Ei albumin, durch Dextran und Carraghenin bei der Satte in Bösen *u 0',? Jag/kg. Bie intramuskuläre Verabreichung bei Batten in Bösen von 1,54 mg/kg zeigte eine analgetische Wirksamkeit mit einer Bauer toe über 2 Stunden bei 2 von 6 Queren, bei Bösen von 3 mg/kg war die analgetische Wirkung vollkommen bei 4 von 6 Tieren und bei Bösen von 7*7 mg/kg war die analgetische Wirkung völlig eindeutig bei 6 von 6 fieren und die Wirkung hielt langer als 4 Stunden an.

209 844/1212 orjgjnal

Das erfindungsgemäße Salz wurde ferner erwachsenen Männern" intramuskulär in Mengen von 77 Bg₉ entsprechend 5Q *g Indomethacin appliziert und der Indomethacingeßalt des Serums wurde "bestimmt. In der beigefügten Figur, in der auf der Abszisse die Zeit in Minuten und auf der Ordinate der Genalt an Indomethacin im Serum in y/ml wiedergegeben sind, gibt die durchgezogene Kurve die erhaltenen graphisch, ausgewerteten Ergebnisse wieder. Su Yargleichsawecken wurde erwachsenen Männern intraimekulär 50 mg Indomethacin verabreicht, Die erhaltenen Ergebnisse sind «me der gestrichelten Surre ersicht-

Die aus den beiden Kurven ersichtlichen Ergebniss· ieigen, daß / -_;. . dungBgeaäSen Salzes - nicht nur höher^: ist, sonder auch

Zur Herstellung von Ampullen mit einam Gehalt an lyophilisiertem erfindungigemäßen Sals nurd® «ine Pafferlösung von pH 6,8, steril und mit Natriua-merthiolat stabilisiert, hergestellt unter Teaeweadtiag vom SSgK)₄ (0,39* %) wa& Mm^SO^ . 2H₂O (0,516 %) tinte? Rühren versetzt mit 100 ag/ail Mannit für injisierbare Präparate als Lyophilisationsträger und 77 ag/ml des i~H#thyl~ gluöamin^Salzes der 1-(p-öiiloro"beazoyl)-5*Metho3qr-2HE#t2^lindol-3-essigsäure, kristallisiert und purissimum.

Bit erhaltene Lösung wurde auf Piitriermembr-anea unter sterilen Bedingungen filtriert und in Lyoph.il ::3ii»r-teipullea aus KÄtritam-öalciumglas abgefüllt. Jed® Ispullc* aatklelt in, 1 ml Lösung 77 mg des N-Methyl-B-glucamiiiEalaeii der 1»Cp-Chlorobenzoyi) 5-metho3cy-2-methylindol-3-essigsäure, äquivalent 50 mg Indomethacin. Die Ampullen wurden in einem Lyophilisator 36 Stunden lang lyophilisiert, worauf sie langsam abgekühlt wurden, um die Fällung einiger der vorhandenen Komponenten zu. vermeiden.

ORIGINAL INSPECTED

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Bei der Lyophilisierung mußte die Kühltemperatur -45°C betragen und die Ampullen mußten 90 Hinuten lang bei dieser temperatur gehalten werden, und die Diffusionspumpe blieb für eine Zeitdauer von nicht weniger als 4 Stunden eingeschaltet. Ferner durfte die !Temperatur während der Liophylisierung 15°G nicht übersteigen.

Bei Bedarf wurden zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung 2 ml bidestilliertes apyrogenes Wasser zugesetzt. Der pH-Wert dieser lösung lag zwischen 7»6 und 7»9·

Beispiel 5

Bei der Herstellung einer zur oralen Verabreichung bestimmten Lösung des erfindungsgemäßen Salzes muß darauf geachtet werden, daß einer durch zu langes Verweilen des Salzes in der Lösung bedingten partiellen Hydrolyse vorgebeugt werden muß.

Es wurde daher ein zur improvisierten Lösung des Salzes bestimmtes Präparat unter Verwendung von Flakons vorbereitet, welche eine Siruplösung der unten angegebenen Zusammensetzung enthielten, und deren Behälter-Verschluß das erfindungsgemäße Salz in trockenem Zustand enthielt.

Es wurden zunächst 100 ml Lösung aus 70 ml Sirupus simplex auf Saceharosebasis und 30 ml Citratpuffer von pH 6,8 (enthaltend 0,478 g-% Citronensäure und 2,751 g-% Na₂HPO^ . 2H₂O) hergestellt, worauf das Ganze zweckmäßigerweise mit einem Zitrus-Pfeffenainzaroma aromatisiert, mit Natriumsaccharinat (0,050 %) gesüßt und mit einem Methyl- und Propyl-p-oxybenzoat (0,1 %) stabilisiert wurde.

0,772 g N-Methyl-D-glucaminsalz des Indomethaeins wurden in einem Mikronisator mikronisiert und in den Behälter-Verschluß . Samt liehe Vorgänge bei der Handhabung des erfin-

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dungsgemäßen Salzes (Mikronisierung, Verschließen mit dem . Stopfen, usw.) wurden in feuchtigkeitsregulierter Umgebung vorgenommen.

Die rekohstituierte Lösung enthielt das F-Methyl-D-glucaminsalz des Indomethacins in einer Konzentration von 0,772 g pro 100 ml und wurde in Mengen von 5 ml, entsprechend einem Gehalt von 38,6 mg erfindungsgemäßes Salz, entsprechend 25 mg Indomethacin, pro Dosis.verabreicht. Die gebildete Lösung hielt sich mindestens 30 Tage lang stabil.

Beispiel 4-

Die therapeutischen Eigenschaften des W-Methyl-D-glucaminsalzes des Indomethacins wurden in verschiedenster Hinsicht untersucht.

Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Salzes bei parenteraler (intramuskulärer oder intravenöser) Verabreichung wurde klinisch an über 390 Patienten beiderlei Geschlechts, die von gelenkrheumatologischen und außergelenkrheumatischen Leiden befallen waren, bestimmt.

Die krankhaften Erscheinungen waren: Rheumatische Arthritis, gelenkversteifende Spondylarthritis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und Außergelenkentzündungsformen (Fibrositis, Schleimbeutelentzündung, Sehnenentzündungen).

Die klinische Auswertung der Wirksamkeit des zu testenden Mittels wurde durch Beobachtung des objektiven Verschwindens oder der Minderung der Entzündungserscheinungen und der Ent-*· Schwellung an den Gelenken oder den befallenen Stellen durchgeführt .

Die meistens angewandten objektiven Untersuchungen betrafen:

2098U/1212 ORlQiNAL iN§PI#f§§

1) die Schwellungen an den Gelenkköpfen,

2) die Schwellung zwischen den Phalanxen (Zehen- und Suß-

gliedern), . *

Greif. · ι

3) die kraft in mm Hg gemessen nach der Methode Iiansburyf

4-) sog. "Joint count" (Anzahl der befallenen Gelenke), verwiesen sei auf das angegebene Buch von Hollander, Bd.I₁ Seiten 285 und 286.

Die analgetische Wirksamkeit des zu testenden Mittels wurde durch Beobachtung der subjektiven Änderungen (Sohmerzlinderung) untersucht, sowie objektiv durch Bestimmung der Zeit in Minuten des Abklingens der morgendlichen Versteifungen nach der Nachtruhe und Wiederaufnahme der freien Bewegungsfunktionen. ■"■■■■'

Die antiinflammatorische Wirkung des parenteral verabreichten erfindungsgemäßen Salzes wurde an von schweren heteroplastischen Leiden (Karzinom, Sarköm, Lymphögranulose) unter Begleitung von Hyperpyrexie höchsten Grades befallenen Patienten getestet.

Die in Betracht gezogenen Parameter bei diesen hyperpyretischen Formen waren*

a) die nach Verabreichung des Mittels abgelaufene Zeit bis zum Erreichen der De-Efferveszeaz

b) Dauer nach Stunden und Tagen der Apyrexie

c) Menge an Mittel zur Erzielung der Öe-Efferveszenau

Im Zusammenhang mit der weitgehenden klinische» Kasuistik, dit gefunden wurdb, wurden ferner aufmerksam gewertetJ die zur Induktion des pharmakologischen Effekts erforderliche Zeit üa& die Wirksamkeitsdauer nach Verabreichung von 50 mg erfindungsgemäßen Salzes im Vergleich zu der Wirkung einer gleichen» oral ' verabreichten: Dosis Endomethacin. ■

* verwiesen sei auf T»L. Hollander "Trattato di Beumatologia'% Verlag Piccin in Padua, 1965, Bd. I, Seiten 289 und 299.

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Besondere Aufmerksamkeit wurde ferner gewidmet der Bewertung der lokalen Verträglichkeit (am Gesäß nach intramuskulärer Verabreichung) sowie der allgemeinen Verträglichkeit (Auftreten von Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Heizung der Verdau- * ungsorgane) nach Verabreichung des zu testenden Mittels.

Zur Bestimmung der lokalen Verträglichkeit worden die ggf. auftretenden Erscheinungen an der Einspritzstelle,, Hyperämie, Bildung von Ent zundungsdurch.se tzungen, überprüft.

Zur Bestimmung der allgemeinen Verträglichkeit wurden qualitativ und quantitativ die hauptsächlichsten Anzeichen geprüft (Kopfschmerzen, gastrische Entzündung, Brechreiz) in Abhängigkeit von der parenteralen Verabreichung von Indomethacin in Torrn des erfindungsgemäßen Salzes bei Patientengruppen, welche Indomethacin oral verabreicht bekommen hatten,

Aue der Analyse der erhaltenen Ergebnisse kann, geschlossen werden;

1) Das N-Methyl-D-glucaminsalz des Indomethacine, das parenteral in täglichen Dosen zwischen 50 und 150 eg während einer durchschnittlichen Zeitdauer von 10" Tagen verabreicht worden war, zeigtet

a) eine rasche und wirksame antiinflammatorische Wirksamkeit, die mit derjenigen vergleichbar ist, welche mittels gleicher Dosen oral verabreichten In&omethaeins erhalten wurde,

b) eine analgetische Wirkung gleich desjenigen, die mit gleichen Dosen Indomethacin bei oraler Verabreichung erhalten wurde, und

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oral verabreichten Menge an Indomethacin erhalten wurde.

2) Die erforderliche Zeit bis zur Auslösung des pharmakologischen Effekts bzw. die Dauer der Wirksamkeit des erfindungsgeaäßen Indomethacinsalzes waren jeweils kürzer bzw. * größer als nach oraler Verabreichung von Indomethacin.

3) Die lokale Verträglichkeit bei Muskelinjektionen des erfindungsgemäßen Indomethacinsalzee war ausgezeichnet.

Bei über 150 Patienten, welche eine Injektion von 50 mg täglich während etwa 10 Tagen erhielten, zeigten nur 3 Patienten Anzeichen von Heizungen (Rötungen, Schmerz).

4) Die allgemeine Verträglichkeit war ausgezeichnet bezüglich des Auftretens von Heizungen der Verdauungsorgane und besser als die Verträglichkeit von oral verabreichtem Indomethacin, was das Auftreten von Kopfschmerzen, Schwindel Verwirrtheit u. dgl. Syptome anbelangt.

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Claims

Patentansprüche

y. Salz der 1-(p-OhlorolDenzoyl)-5-niethox3r-2-methylindol-5-essigsäure mit N-Methyl-D-glucamin.
2. Verfahren zur Herstellung des Salzes nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(p-Ghloro"benzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure in wasserfreiem Medium mit N-Methyl-D-glucamin umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wasserfreiem Ithanol durchführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Salz der 1-(p-Chloro'benzoyl)-5-iaethoxy-2-methylindol-3-essigsäure mit N-Methyl-B-glueamin.

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