DE2158071A1 - Therapeutisch wirksames Salz des Indomethacine - Google Patents
Therapeutisch wirksames Salz des IndomethacineInfo
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
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Description
Therapeutisch wirksames Salz des Indomethacine
Die Erfindung betrifft das therapeutisch wirksame Salz der
/l-(p-Ohlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-eeeigeäure «it
N-Methyl-D-glueamin, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie
ein dieses Salz enthaltendes Arzneimittel.
Bei der die Säurekomponente des erfindungsgemäßen Salzes darstellenden
Λ~(p-Ohlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3- essigsäure
handelt es sich um die unter der freien internationalen
Kurzbezeichnung "Indomethacin" bekannten Säure, von der bekannt ist, daß sie eine gute antiinflammatoriache sowie eine
muskelrelaxierende und anaigetische Wirkung hat. Diese Säure
hat jedoch den Jfachteil, daß sie nicht wasserlöslich genug ist,
um die vorteilhafte Herstellung flüssiger Präparate zur oralen und parenteral en Verabreichung au ermöglichen.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Derivat des Indomethacine
anzugeben, das extrem wasserlöslich ist» die gleichen therapeutischen
Anwendungen wie Indomethacin erlaubt und bei parenter
aler Verabreichung zu keinen Hekroseerscheinungen oder
lokalen Entzündungen fuhrt.
Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß
die angegebene Aufgabe in besonders vorteilhafter Weise dadurch
lösbar ist, daß das F-Methyl-D-glucaminsalz des Indomethacine
hergestellt wird, da es sich zeigte, daß sich dieses wasserlösliche
Salz nicht nur durch eine bessere Wirksamkeit, sondern auch durch eine geringere ioxizität als Indomethacin auszeichnet.
Das Salz der 1-(p-0hlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure
mit H-Methyl-D-glucamin nach der Erfindung entspricht
der folgenden Formel:
INSPECTBD
2098U/1212
-■ 2 -
CH2OOO9 CH H OHH H
I 3 I I. Il
e H—CH«—C-C-O-C-CH0OH
/Λ 2IiIl 2
HH OH H OH OH
Cl ·
Zum Unterschied Ton der Ausgangeaäure ist das erfindungsgeiiäße
SaIs dtretlDen «ear stark wasserlöslich. und ermöglicht daher
die Herstellung iron flüssigen" Äraparateni/fu^, die orale oder
parenteral* -Verabreiclmng besondere geeignet sind* Üfcerraechendenreise «eigte sieh ferner, daß eine wäßrige Lösung des *r-XindtungefemaßeaSaI»es einen dem pH-Wert der^ Gewebe angenäherten pH-Wert auiweiet, so &*& sie beim pHWerteniyeaii der @«we-
^e ohne Gefahr Ton AusXällungei?. injiaierbar ist. Vorteilhaft
ist ferner, daß die. in;)iaierbare» Lösungen schaeraloe verabreichbar Bind OT.d daß dae erfindiaigageaäße SaIa hamatiscae
Soneentrationeii an Indomethacin six erzielen ermöglicht, welche
sich, bei parenteral er Applikation rasch einstellen, sehr koch
sind und lange Zeit anhalten· B&e Salz hydrolysiert im Kreislauf und gibt Indomethacin frei, so daß es die gleichen therapeutischen Indikationen wie Indomethacin hat. ^
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird Indomethacin
in wasserfreiem Medium mit N-Hethyl-D-glucamin zum Salz umgesetzt«
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1
26 g (0,0726 Mol) 1-(p-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure wurden unter völlig wasserfreien Bedingungen unter
Rühren in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die erhaltene
209'844/~ 1212 . original inspected
Lösung wurde mit einer Lösung aus 22,3 g (0,114 Mol) N-Methyl-D-glucamin
in wasserfreiem Äthanol versetzt.
Bei Raumtemperatur wurde 1 Stunde lang weiter gerührt. Das erhaltene
Reaktionsgemiseh wurde sodann stark abgekühlt. Im Laufe von 12 Stunden setzt sich das gebildete Salz in 3?orm einer
kristallinen Masse ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, danach mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und anschließend über
P2O^ getrocknet.
Das erhaltene Salz der 1-(p-Chlorobenzoyl)-5-Biethoxy-2-methyl- a
.indol-3-essigsäure mit N-Methyl-D~glucamin erwies sich als
ausgezeichnet wasserlöslich (50 % G/7), sowie löslich in Äthanol,
Benzol und Chloroform. Der Schmelzpunkt betrug P « 94 bis
950C (aus Äthanol umkristallisiert).
Analyse für CPAH OQNPC1 j C % H % N %
berechnet: 56,47 6,02 . 5,06
gefunden: 55,19 6,71 5,28
Es wurden toxikologische Vergleichsversuche durchgeführt mit
Indomethacin. Es wurden DLcQ-Werte an Ratten und Kaninchen be- {
stimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. ■
bei der Ratte Verabreichung
oral intraperi- subkutan
(mg/kg) toneal (mg/kg)
_ (mg/kg)
erfindungsgemäßes Salz 25 ± 4 22,6 +.1,5 21,2 ± 2,4
Indomethacin 15 ± 3,2 8 ±1,6 9,4 ±1,6
■■■■■- 3 a -209844/1212
Der DEcQ-Wert (die das durch Carreghenin in der Pfote der
latte bewirkte Ödem zu *~>Ό % verhindernde Dosis) beträgt
bei intramuskulärer Application 3,75 mg/kg (saures Indomethacin). . . .
209844/1212
- W - | Y e r a b r | 2158071 | |
BIicQ beim Kaninchen | oral immfkm) |
eic hung | |
425 +.12 ^35-jt 7*2 |
intravenös | ||
erfindungsgemäß»s SaIs Indomethacin |
• - | cleichea Bex | .'■ :. 246 £%%:- '■ ■ :.. '■=."-- .■-.-■ -"- -■-■'■- ■-- -' ■-;-■■■" |
Bie Ergebnisse aeifcen. | d&S bei | ■UÄKehalt an Indo- | |
methaein dme erfindungegemäße Salz eine geringere Toxizität
"bewirkt als
Bas erflnduagagejiaße Salz trarde Xaninoheß iftt3?|oFiii8ft 12 lö*
oliea lang in Bösen 70a 3Ί Bg/kg pro Sag" T»raT33?»i9|rfet -"bei
der anatti^i^-^iitölofiiCÄeÄ-I^t^^ii^^
Niere, der ^ΐ
- mit laMMm^imohm Iraee, Asotieie, 8^idiiii*;;r€^^":lie^^
festeuetellea waren· "'■■;-■ ": ; :/^ ~: , ;". ^: :;..;;:::-·^ v/ ';::"
Bas erfindungsgemäße Sal« wurde ferner Satten mit einem Gewicht von 330 g subkutan in Bösen, von 7 mg is 0,25 ml, öt5Ö ml
und 1 ml verabreicht, wobei es sich als gut verträglich erwies. Bie einige Stunden nach der Applikation oder nach 2 bis
4 Tagen vorgenommenen Untersuchungen ließen keinerlei lokale Nekro se schaden oder bemerkenswerte Eatsündungsersoheimingen
erkennen.
Bas erfindungsgeaäßö Salz zeigte ferner eine aatiinflammätorische
Wirkung bei Odem durch Ei albumin, durch Dextran und
Carraghenin bei der Satte in Bösen *u 0',? Jag/kg. Bie intramuskuläre Verabreichung bei Batten in Bösen von 1,54 mg/kg zeigte
eine analgetische Wirksamkeit mit einer Bauer toe über 2 Stunden bei 2 von 6 Queren, bei Bösen von 3 mg/kg war die analgetische
Wirkung vollkommen bei 4 von 6 Tieren und bei Bösen von
7*7 mg/kg war die analgetische Wirkung völlig eindeutig bei 6
von 6 fieren und die Wirkung hielt langer als 4 Stunden an.
209 844/1212 orjgjnal
Das erfindungsgemäße Salz wurde ferner erwachsenen Männern"
intramuskulär in Mengen von 77 Bg9 entsprechend 5Q *g Indomethacin
appliziert und der Indomethacingeßalt des Serums
wurde "bestimmt. In der beigefügten Figur, in der auf der
Abszisse die Zeit in Minuten und auf der Ordinate der Genalt an Indomethacin im Serum in y/ml wiedergegeben sind, gibt
die durchgezogene Kurve die erhaltenen graphisch, ausgewerteten Ergebnisse wieder. Su Yargleichsawecken wurde erwachsenen
Männern intraimekulär 50 mg Indomethacin verabreicht, Die erhaltenen
Ergebnisse sind «me der gestrichelten Surre ersicht-
Die aus den beiden Kurven ersichtlichen Ergebniss· ieigen, daß
/ -;. . dungBgeaäSen Salzes - nicht nur höher: ist, sonder auch
Zur Herstellung von Ampullen mit einam Gehalt an lyophilisiertem
erfindungigemäßen Sals nurd® «ine Pafferlösung von pH 6,8, steril und mit Natriua-merthiolat stabilisiert, hergestellt unter
Teaeweadtiag vom SSgK)4 (0,39* %) wa& Mm^SO^ . 2H2O (0,516 %)
tinte? Rühren versetzt mit 100 ag/ail Mannit für injisierbare
Präparate als Lyophilisationsträger und 77 ag/ml des i~H#thyl~
gluöamin^Salzes der 1-(p-öiiloro"beazoyl)-5*Metho3qr-2HE#t2^lindol-3-essigsäure,
kristallisiert und purissimum.
Bit erhaltene Lösung wurde auf Piitriermembr-anea unter sterilen
Bedingungen filtriert und in Lyoph.il ::3ii»r-teipullea aus
KÄtritam-öalciumglas abgefüllt. Jed® Ispullc* aatklelt in, 1 ml
Lösung 77 mg des N-Methyl-B-glucamiiiEalaeii der 1»Cp-Chlorobenzoyi)
5-metho3cy-2-methylindol-3-essigsäure, äquivalent 50 mg Indomethacin.
Die Ampullen wurden in einem Lyophilisator 36 Stunden
lang lyophilisiert, worauf sie langsam abgekühlt wurden, um die Fällung einiger der vorhandenen Komponenten zu. vermeiden.
ORIGINAL INSPECTED
20S844/1212
Bei der Lyophilisierung mußte die Kühltemperatur -45°C betragen
und die Ampullen mußten 90 Hinuten lang bei dieser
temperatur gehalten werden, und die Diffusionspumpe blieb
für eine Zeitdauer von nicht weniger als 4 Stunden eingeschaltet. Ferner durfte die !Temperatur während der Liophylisierung
15°G nicht übersteigen.
Bei Bedarf wurden zur Herstellung einer gebrauchsfertigen
Lösung 2 ml bidestilliertes apyrogenes Wasser zugesetzt. Der
pH-Wert dieser lösung lag zwischen 7»6 und 7»9·
Bei der Herstellung einer zur oralen Verabreichung bestimmten Lösung des erfindungsgemäßen Salzes muß darauf geachtet
werden, daß einer durch zu langes Verweilen des Salzes in der Lösung bedingten partiellen Hydrolyse vorgebeugt werden
muß.
Es wurde daher ein zur improvisierten Lösung des Salzes bestimmtes
Präparat unter Verwendung von Flakons vorbereitet, welche eine Siruplösung der unten angegebenen Zusammensetzung
enthielten, und deren Behälter-Verschluß das erfindungsgemäße Salz in trockenem Zustand enthielt.
Es wurden zunächst 100 ml Lösung aus 70 ml Sirupus simplex
auf Saceharosebasis und 30 ml Citratpuffer von pH 6,8 (enthaltend
0,478 g-% Citronensäure und 2,751 g-% Na2HPO^ . 2H2O)
hergestellt, worauf das Ganze zweckmäßigerweise mit einem Zitrus-Pfeffenainzaroma aromatisiert, mit Natriumsaccharinat
(0,050 %) gesüßt und mit einem Methyl- und Propyl-p-oxybenzoat
(0,1 %) stabilisiert wurde.
0,772 g N-Methyl-D-glucaminsalz des Indomethaeins wurden in
einem Mikronisator mikronisiert und in den Behälter-Verschluß
. Samt liehe Vorgänge bei der Handhabung des erfin-
209844/1212
dungsgemäßen Salzes (Mikronisierung, Verschließen mit dem .
Stopfen, usw.) wurden in feuchtigkeitsregulierter Umgebung
vorgenommen.
Die rekohstituierte Lösung enthielt das F-Methyl-D-glucaminsalz
des Indomethacins in einer Konzentration von 0,772 g pro
100 ml und wurde in Mengen von 5 ml, entsprechend einem Gehalt von 38,6 mg erfindungsgemäßes Salz, entsprechend 25 mg
Indomethacin, pro Dosis.verabreicht. Die gebildete Lösung
hielt sich mindestens 30 Tage lang stabil.
Die therapeutischen Eigenschaften des W-Methyl-D-glucaminsalzes
des Indomethacins wurden in verschiedenster Hinsicht untersucht.
Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Salzes
bei parenteraler (intramuskulärer oder intravenöser) Verabreichung wurde klinisch an über 390 Patienten beiderlei Geschlechts,
die von gelenkrheumatologischen und außergelenkrheumatischen Leiden befallen waren, bestimmt.
Die krankhaften Erscheinungen waren: Rheumatische Arthritis, gelenkversteifende Spondylarthritis, Osteoarthritis, Gichtarthritis
und Außergelenkentzündungsformen (Fibrositis, Schleimbeutelentzündung, Sehnenentzündungen).
Die klinische Auswertung der Wirksamkeit des zu testenden Mittels wurde durch Beobachtung des objektiven Verschwindens
oder der Minderung der Entzündungserscheinungen und der Ent-*·
Schwellung an den Gelenken oder den befallenen Stellen durchgeführt
.
Die meistens angewandten objektiven Untersuchungen betrafen:
2098U/1212 ORlQiNAL iN§PI#f§§
1) die Schwellungen an den Gelenkköpfen,
2) die Schwellung zwischen den Phalanxen (Zehen- und Suß-
gliedern), . *
Greif. · ι
3) die kraft in mm Hg gemessen nach der Methode Iiansburyf
4-) sog. "Joint count" (Anzahl der befallenen Gelenke), verwiesen
sei auf das angegebene Buch von Hollander, Bd.I1 Seiten 285
und 286.
Die analgetische Wirksamkeit des zu testenden Mittels wurde
durch Beobachtung der subjektiven Änderungen (Sohmerzlinderung) untersucht, sowie objektiv durch Bestimmung der Zeit
in Minuten des Abklingens der morgendlichen Versteifungen
nach der Nachtruhe und Wiederaufnahme der freien Bewegungsfunktionen. ■"■■■■'
Die antiinflammatorische Wirkung des parenteral verabreichten
erfindungsgemäßen Salzes wurde an von schweren heteroplastischen Leiden (Karzinom, Sarköm, Lymphögranulose) unter Begleitung
von Hyperpyrexie höchsten Grades befallenen Patienten getestet.
Die in Betracht gezogenen Parameter bei diesen hyperpyretischen
Formen waren*
a) die nach Verabreichung des Mittels abgelaufene Zeit bis
zum Erreichen der De-Efferveszeaz
b) Dauer nach Stunden und Tagen der Apyrexie
c) Menge an Mittel zur Erzielung der Öe-Efferveszenau
Im Zusammenhang mit der weitgehenden klinische» Kasuistik, dit
gefunden wurdb, wurden ferner aufmerksam gewertetJ die zur
Induktion des pharmakologischen Effekts erforderliche Zeit üa&
die Wirksamkeitsdauer nach Verabreichung von 50 mg erfindungsgemäßen
Salzes im Vergleich zu der Wirkung einer gleichen» oral '
verabreichten: Dosis Endomethacin. ■
* verwiesen sei auf T»L. Hollander "Trattato di Beumatologia'%
Verlag Piccin in Padua, 1965, Bd. I, Seiten 289 und 299.
' . 209044/1212
Besondere Aufmerksamkeit wurde ferner gewidmet der Bewertung der lokalen Verträglichkeit (am Gesäß nach intramuskulärer
Verabreichung) sowie der allgemeinen Verträglichkeit (Auftreten von Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Heizung der Verdau- *
ungsorgane) nach Verabreichung des zu testenden Mittels.
Zur Bestimmung der lokalen Verträglichkeit worden die ggf. auftretenden Erscheinungen an der Einspritzstelle,, Hyperämie,
Bildung von Ent zundungsdurch.se tzungen, überprüft.
Zur Bestimmung der allgemeinen Verträglichkeit wurden qualitativ
und quantitativ die hauptsächlichsten Anzeichen geprüft
(Kopfschmerzen, gastrische Entzündung, Brechreiz) in Abhängigkeit von der parenteralen Verabreichung von Indomethacin
in Torrn des erfindungsgemäßen Salzes bei Patientengruppen,
welche Indomethacin oral verabreicht bekommen hatten,
Aue der Analyse der erhaltenen Ergebnisse kann, geschlossen
werden;
1) Das N-Methyl-D-glucaminsalz des Indomethacine, das parenteral
in täglichen Dosen zwischen 50 und 150 eg während einer
durchschnittlichen Zeitdauer von 10" Tagen verabreicht worden
war, zeigtet
a) eine rasche und wirksame antiinflammatorische Wirksamkeit,
die mit derjenigen vergleichbar ist, welche mittels
gleicher Dosen oral verabreichten In&omethaeins erhalten
wurde,
b) eine analgetische Wirkung gleich desjenigen, die mit
gleichen Dosen Indomethacin bei oraler Verabreichung erhalten wurde, und
c) ein© sofortige und starke antipyretisehe Wirksamkeit,
die höher war als diejenige, welche alt einer gleichen
209844/1212
oral verabreichten Menge an Indomethacin erhalten wurde.
2) Die erforderliche Zeit bis zur Auslösung des pharmakologischen Effekts bzw. die Dauer der Wirksamkeit des erfindungsgeaäßen
Indomethacinsalzes waren jeweils kürzer bzw. *
größer als nach oraler Verabreichung von Indomethacin.
3) Die lokale Verträglichkeit bei Muskelinjektionen des erfindungsgemäßen
Indomethacinsalzee war ausgezeichnet.
Bei über 150 Patienten, welche eine Injektion von 50 mg
täglich während etwa 10 Tagen erhielten, zeigten nur 3
Patienten Anzeichen von Heizungen (Rötungen, Schmerz).
4) Die allgemeine Verträglichkeit war ausgezeichnet bezüglich des Auftretens von Heizungen der Verdauungsorgane
und besser als die Verträglichkeit von oral verabreichtem Indomethacin, was das Auftreten von Kopfschmerzen, Schwindel
Verwirrtheit u. dgl. Syptome anbelangt.
209844/1212
Claims (4)
- Patentansprüchey. Salz der 1-(p-OhlorolDenzoyl)-5-niethox3r-2-methylindol-5-essigsäure mit N-Methyl-D-glucamin.
- 2. Verfahren zur Herstellung des Salzes nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(p-Ghloro"benzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure in wasserfreiem Medium mit N-Methyl-D-glucamin umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wasserfreiem Ithanol durchführt.
- 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Salz der 1-(p-Chloro'benzoyl)-5-iaethoxy-2-methylindol-3-essigsäure mit N-Methyl-B-glueamin.2098U/1212
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2343971 | 1971-04-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2158071A1 true DE2158071A1 (de) | 1972-10-26 |
Family
ID=11207083
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712158071 Withdrawn DE2158071A1 (de) | 1971-04-21 | 1971-11-23 | Therapeutisch wirksames Salz des Indomethacine |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2158071A1 (de) |
FR (1) | FR2133556A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4501727A (en) * | 1981-12-08 | 1985-02-26 | The Boots Company Plc | Therapeutic agent |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2526427A1 (fr) * | 1982-05-04 | 1983-11-10 | Bouchara Emile | Nouveau sel d'indometacine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
-
1971
- 1971-11-23 DE DE19712158071 patent/DE2158071A1/de not_active Withdrawn
- 1971-11-23 FR FR7144558A patent/FR2133556A1/fr not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4501727A (en) * | 1981-12-08 | 1985-02-26 | The Boots Company Plc | Therapeutic agent |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2133556A1 (en) | 1972-12-01 |
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