NL8204471A - Geneesmiddel. - Google Patents

Description

*·*.....*...... ............^ Λ

Geneesmiddel.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding met therapeutische aktiviteit, een werkwijze voor het bereiden daarvan en op farmaceutische preparaten die deze verbinding bevatten, 5 Het is bekend, dat 2-(2-fluoro-4-bifenylyl)- propionzuur, algemeen bekend als flurbiprofen, antiinflamma-toire, analgetische en antipyretische eigenschappen bezit.

Het is een waardevol geneesmiddel dat bijvoorbeeld wordt gebruikt voor het behandelen van rheumarthritis, osteoarthritis 10 an ankylosis spondylitis.

Flurbiprofen is een racemisch mengsel van twee optische isomeren, het dextro- of (+)-isomeer en het laevo-of (-)-isomeer. De uitvinding heeft betrekking op het (+)-isomeer van flurbiprofen, dat het farmakologisch aktieve iso-15 meer is.

Gevonden is, dat het N-methyl-D-glucaminezout van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)propionzuur, een nieuwe verbinding, voordelige eigenschappen bezit voor therapeutische toepassing. Zo bezit het zout een hoge oplosbaarheid in water 20 zodat het gebruikt kan worden voor het bereiden van waterige, parenterale injektieoplossingen van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)-propionzuur.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op het N-methyl-D-glucaminezout van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)-25 propionzuur, in het vervolg het nieuwe zout genoemd.

De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die het nieuwe zout als werkzaam bestanddeel bevatten.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvin-30 ding kunnen in voor enterale (orale of rectale), parenterale 8204471 ér' -Λ - 2 - of lokale (topische) toediening geschikte vorm verkeren.

Voor orale toediening geschikte preparaten zijn bijvoorbeeld tabletten, kapsules, korrels en siropen. Tabletten kunnen worden vervaardigd door het nieuwe zout te mengen met 5 een inert verdunningsmiddel zoals lactose bij aanwezigheid van een desintegreermiddel bijvoorbeeld maïszetmeel, en een smeermiddel bijvoorbeeld stearinezuur, om daarna het mengsel volgens gebruikelijke methoden te tabletteren. Kapsules, bijvoorbeeld harde en zachte gelatinekapsules, bevatten behalve 10 het nieuwe zout eventueel een excipient, en kunnen eveneens op gebruikelijke methode worden vervaardigd. Korrels voor reconstitutie met water om een vloeibaar preparaat voor orale toediening te verkrijgen, kunnen worden vervaardigd door het nieuwe zout te mengen met een in water oplosbaar verdunnings-15 middel bijvoorbeeld sucrose of lactose, en met een oplossing van een bindmiddel bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon, acacia of methylcellulose, om daarna het mengsel volgens gebruikelijke methoden te granuleren. De korrels worden verpakt in zakjes die elk een doseringseenheid van het nieuwe zout bevatten.

20 Waterige siropen van het nieuwe zout kunnen eveneens op ge bruikelijke wijze worden bereid.

Preparaten voor rectale toediening verkeren in de gebruikelijke vorm van bijvoorbeeld suppositoria die cacaoboter, polyethyleenglycol of triglyceride als basis bevatten.

25 Preparaten voor parenterale toediening verkeren in de gebruikelijke vorm van bijvoorbeeld steriele oplossingen in waterige media.

Preparaten voor topische toepassing verkeren in de gebruikelijke vorm van bijvoorbeeld zalven, cremes, lotions 30 en gelen.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen één of meer gebruikelijke toevoegingen zoals zoetstoffen, smaakmiddelen en kleurstoffen bevatten.

Een eenheidsdosering volgens de uitvinding be-35 vat gewoonlijk 10-250 mg en in het bijzonder 25-100 mg van het 8204471 - 3 - nieuwe zout.

Het nieuwe zout en de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt voor het behandelen van rheumatische stoornissen en andere inflammatoire aan-5 doeningen bij mensen. Dergelijke rheumatische stoornissen om vatten rheumarthritis, osteoarthritis en ankylosis spondylitis. Daarnaast zijn het nieuwe zout en de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding geschikt als analgetika bijvoorbeeld bij hoofdpijn, tand- of kiespijn, pijn na episiotomie 10 en pijn bij dysmenorrhoea.

De dagelijkse dosering van het nieuwe zout voor volwassenen bedraagt in het algemeen 10-500 mg en gewoonlijk 30-300 mg bij afzonderlijke of verdeelde doses.

De uitvinding heeft verder betrekking op een 15 werkwijze voor het bereiden van het nieuwe zout.

Het nieuwe zout kan worden bereid door rechtstreekse zoutvorming van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)propion-zuur.

De zoutvorming kan worden uitgevoerd in een 20 waterig of niet-waterig, vloeibaar medium. Het (+)-2-(2-fluoro- 4-bifenylyl)propionzuur kan bijvoorbeeld portiegewijs worden toégevoegd aan een waterige oplossing van een stoechiometrische hoeveelheid N-methyl-D-glucamine. Ook kan een oplossing van het zuur in ethanol worden toegevoegd aan een waterige oplos-25 sing van een stoechiometrische hoeveelheid van het amine. Het vaste zout kan op gebruikelijke wijze uit de waterige oplossing worden gewonnen, bijvoorbeeld door droogdampen.

Verder kan de zoutvorming worden uitgevoerd in een geschikt, heet, organisch oplosmiddel dat daarna wordt af-30 gekoeld om kristallisatie van het nieuwe zout te bewerkstelli gen. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld isopropanol, tetrahydrofuran, bis(methoxyethyl)ether en 4-methyl-1,3-dioxo-lan-2-on. Bij gebruik van tetrahydrofuran wordt bij voorkeur een kleine hoeveelheid, bijvoorbeeld 2 vol.water in het 35 oplosmiddel opgenomen bij de zoutvorming om het oplossen van 8204471 J Ί» - 4 - het zuur te vergemakkelijken, waarna het water alvorens het produkt te laten uitkristalliseren, wordt verwijderd door azeotrope destillatie. Aldus wordt het nieuwe zout in zeer hoge opbrengst verkregen en deze methode heeft dan ook de voorkeur.

5 Verrassenderwijs is gevonden, dat bij gebruik van isopropanol als oplosmiddel voor de zoutvorming en kristallisatie, de opbrengst aan het nieuwe zout praktisch kwantitatief is, en het gebruik van isopropanol heeft dan ook bijzondere voorkeur.

10 Gebleken is, dat bij de boven beschreven uit voeringsvormen die kristallisatie van het produkt omvatten, het nieuwe zout wordt verkregen in een vorm waarin het gemakkelijker filtreerbaar is dan het op dezelfde wijze bereide, overeenkomstige natriumzout. Voor bereiding op technische 15 schaal van het nieuwe zout is dit een duidelijk voordeel.

Het nieuwe zout is in vaste vorm stabiel en niet-hygroskopisch, en heeft het voordeel van een betere lichtbestendigheid dan het uitgangs (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)-propionzuur.

20 8204471 . . ' •-'Bas*1.?! :>τ;. .· _. .

”#* 'V

- 5 -

Voorbeeld I

Een mengsel van (+)-2-(fluoro-4-bifenylyl)-propionzuur (567 g, 2,32 mol), N-methyl-D-glucamine (453,5 g, 2,32 mol) en isopropanol (5250 ml) werd verwarmd bij 70-80°C.

5 De gevormde oplossing werd opgehelderd door filtreren over een warm kiezelgoerbed dat daarna werd gewassen met hete isopro-panol (550 ml). Het filtraat en de wasvloeistof werden gekom-bineerd, geroerd en afgekoeld tot 0-5°C onder uitkristalliseren. Het produkt werd verzameld door filtreren, gewassen met 10 ijskoude isopropanol (500 ml) en in vacuo gedroogd bij 50°C.

Aldus werd het N-raethyl-D-glucaminezout van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)propionzuur verkregen.

Smeltpunt 115,5-118°C.

/ö/7: -21,6° (concentratie:1 gew./vol.% in 15 ethanol).

Opbrengst: 1006,8 g (98,6% van de theoretische opbrengst).

Voorbeeld II

20 Een mengsel van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)- propionzuur (2,44 g, 0,01 mol), N-methyl-D-glucamine (1,95 g, 0,01 mol), tetrahydrofuran (50 ml) en water (1 ml) werd verwarmd om een oplossing te vormen. Water werd uit het mengsel verwijderd door azeotrope destillatie onder vervanging van 25 22 ml opgevangen destillaat door 22 ml droge tetrahydrofuran.

De gevormde, hete oplossing werd opgehelderd door filtreren over een warm kiezelgoerbed. Het filtraat werd onder roeren afgekoeld tot 5°C. Het gevormde, kristallijne produkt werd verzameld door filtreren, gewassen met ijskoude tetrahydro- 30 furan (5,0 ml) en in vacuo gedroogd bij 50°C. Aldus werd het N-methyl-D-giucaminezout van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)-propionzuur verkregen.

Smeltpunt: 115,5-118°C.

l°iJi -21,6° (concentratie .-1 gew./vol.% in 35 ethanol).

8204471 r * « - 6 -

Opbrengst: 4,19 g (95,4% van de theorie).

Voorbeeld III.

Tabletten werden vervaardigd uit de volgende 5 bestanddelen:

Gew. delen

Werkzaam bestanddeel (het nieuwe zout) 50,0

Lactose 78,5 10 Polyvinylpyrrolidon 5,0

Maïszetmeel 15,0

Magnesiumstearaat 1,5

Het werkzame bestanddeel, de lactose en een gedeelte van het zetmeel werden gemengd en gegranuleerd met 15 een oplossing van het polyvinylpyrrolidon in ethanol. Het granulaat werd gemengd met het magnesiumstearaat en de rest van het zetmeel waarna het mengsel machinaal werd getabletteerd tot tabletten die 50,0 mg werkzaam bestanddeel bevatten.

20 Voorbeeld IV

Kapsules werden vervaardigd door harde gelatine-kapsules af te vullen met een mengsel van het nieuwe zout (45 gew. delen) en lactosepoeder (205 gew. delen). Elke kapsu-le bevatte 45 mg werkzaam bestanddeel.

25

Voorbeeld V,

Suppositoria werden vervaardigd door 100 gew. delen werkzaam bestanddeel (het nieuwe zout) op te nemen in 1214 gew. delen triglyceride suppositorium basis. Het mengsel 30 werd tot suppositoria gevormd die elk 100 mg werkzaam bestand deel bevatten.

Voorbeeld VI

Injektieoplossingen werden bereid uit de volgen-35 de bestanddelen: 8204471 . --^- - 7 -

Werkzaam bestanddeel 1100 g

Mannitol 1100 g

Water tot11 liter

Het werkzame bestanddeel (het nieuwe zout) en 5 mannitol werden opgelost in een gedeelte van het water waarna het volume van de oplossing met de rest van het water op 11 liter werd gebracht. De gevormde oplossing werd gesteriliseerd door filtreren waarna er steriele flesjes mee werden afgevuld die elk 1,65 ml oplossing bevatten.

10 8204471

Claims (12)

1. Zout van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)-propionzuur, met het kenmerk, dat het zout het N-methyl-D-glucaminezout van (+)-2-(2-fluoro-4-bifeny!yl)propiozuur is.

2. Farmaceutisch preparaat op basis van (+)- 5 2-(2-fluoro-4-bifenylyl)propionzuur, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel het N-methyl-D-glucaminezout van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyL)propionzuur bevat.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 2 in de vorm van een eenheidsdosering.

4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3 in de vorm van tabletten, kapsules, korrels, suppositoria of parenterale injektieoplossingen.

5. Werkwijze voor het bereiden van een zout van (+)-2-(2-fluoro-4-bifenylyl)propionzuur, met het kenmerk, 15 dat het N-methyl-D-glucaminezout van (+)-2-(2-fluoro-4-bife- nylyl)propionzuur wordt bereid door rechtstreekse zoutvorming.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de rechtstreekse zoutvorming van het (+)- 2-(2-fluoro-4-bifenylyl)propionzuur wordt uitgevoerd in een 20 organisch oplosmiddel.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de zoutvorming wordt uitgevoerd in een heet, organisch oplosmiddel dat vervolgens wordt afgekoeld om het zout uit te laten kristalliseren.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat als organisch oplosmiddel isopropanol, tetrahydrofuran, bis(methoxyethyl)ether of 4-methyl-1,3-dioxo-lan-2-on wordt gebruikt.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, 30 met het kenmerk, dat als organisch oplosmiddel isopropanol wordt gebruikt. 8204471 '.ΪΖ.Γ-.'·2λ?Γ1ΓΙ!._· Tl:. 'JS&&&:rS... Λ - 9 -

10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de zoutvorming wordt uitgevoerd in hete, waterige tetrahydrofuran, uit de gevormde oplossing water wordt verwijderd door azeotrope destillatie en dat de gevormde op-5 lossing wordt afgekoeld om het zout uit te laten kristalliseren.

11. N-methyl-D-glucaminezout van (+)-2-(2- £luoro-4-bifenylyl)propionzuur als geneesmiddel tegen ontstekingen, pijn en koorts.

12. Produkten, werkwijzen alsmede daarbij toe- 10 gepaste, verkrijgbare en verkregen produkten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 15 8204471 V - Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage No. 82-04471 Ned. voorgesteld door Aanvrager d.d. 17 maart 1983. Blz. 5, regels 14 en 34: __21 /a/ wijzigen in /ot/ D * 8204471