ITMI942316A1 - Sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con mono-, di- e trialcanolammine - Google Patents
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Description
"Sali dell'acido S(+) -2-(4-isobutilfenil)propionico con monodi- e trialcanolammine"
Descrizione
La presente invenzione riguarda sali dell’acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con mono-, di- e trialcanolammine e, più in particolare, riguarda sali dell'acido S(+)-2-(4-isobutilfeniD prop ionico con etanolammina, dietano larnmina, trietanolammina e propanolaminine.
L'acido 2-(4-isobutilfenil)propionico, che indicheremo d'ora in avanti con la denominazione comune intem azionale Ibuprofen, è un noto farmaco entiinfiammatorio non steroideo (The Merck Index - XI Ed., N. 4812, pag. 476) usato in terapia per la sua attività analgesica, antipiretica ed antiinfiammatoria.
Sebbene l 'Ibuprofen sia da anni utilizzato in terapia sotto forma racemica, è ormai noto da tempo che l'enantiomero attivo è quello a configurazione (S), d’ora in avanti indicato come S(+) -Ibuprofen.
Sono stati descritti in letteratura numerosi sali sia dell'Ibuprofen sia del suo enantiomero S(+)-Ibuprofen con basi organiche ed inorganiche.
Tra i sali dell'Ibuprofen con basi organiche citiamo, ad esempio, i sali con amminoacidi basici descritti nel brevetto U.S.A. n° 4279926
ed i sali con N-(2-idrossietil)pirrolidina e con N-(2-idrossietil)piperazina descritti rispettivamente nella domanda di brevetto europeo n° 0521344 (Altergon S.A.) e nel lavoro di Fini et al. pubblicato su Pharm. Acta Helv., voi. 60(2), pagg.
58-62 (1985).
Questi sali presentano un'elevata solubilità in acqua, contrariamente all'Ibuprofen.
Nonostante l'elevato numero di sali di Ibuprofen con basi organiche descritti in letteratura, i problemi legati all'ottenimento di sali di S(+) Ibuprofen con basi organiche non sono di facile soluzione.
Infatti, l'S(+)-Ibuprofen è un composto che si differenzia moltissimo dal corrispondente racemo tanto che la sua formulazione in forme farmaceutiche convenzionali e già normalmente utilizzate per il racemo non è realizzabile (A.J. Romero et al., J. Pharm. Belg., 1993, 48 1, 27-32).
Per quanto di nostra conoscenza, gli unici sali di S(+)-Ibuprofen con basi organiche descritti in letteratura ed utili per la preparazione di forme farmaceutiche sono sali con amminoacidi. Ad esempio, la domanda di brevetto europeo n° 424028
descrive sali di 8(+)-Ibuprofen con amminoacidi basici che hanno un effetto analgesico più rapido e migliorato mentre la domanda di brevetto WO 93/13770 descrive sali di S(+)-Ibuprofen con amminoacidi, che sono idrosolubili ed utili nella terapia oftalmica ed otorinolaringoiatrica.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato che i sali di SC+)-Ibuprofen con mono-, di- e trialcanolammine non solo presentano ottime caratteristiche di idrosolubilità e di biodisponibilità ma hanno anche caratteristiche fisiche che li rendono particolarmente idonei e vantaggiosi per la preparazione di forme farmaceutiche sia solide sia liquide.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione sali di S(+)-Ibuprofen con mono-, di- e trialcanolammine scelte tra etanolammina, dietano lammina, trietanolammina e propanolammine. I sali oggetto della presente invenzione sono altamente idrosolubili, hanno una buona biodisponibilità e sono particolarmente utili per la preparazione di forme farmaceutiche.
Qualora non diversamente specificato, il termine etanolammina si riferisce al 2-amminoetanolo (The Merck Index, XI ed. , n° 3681 , pag. 588) , il termine di etano lammina si riferisce al 2,2,-imminobisetanolo (The Merck Index, XI ed. , n° 3097, pag.
491 ) , il termine trietanolammina si riferisce al 2,2’ ,2"-nitrilotrisetanolo (The Merck Index, XI ed. , n° 9581 , pag. 1521 ) ed il termine propanolammine si riferisce al 2-ammino-1 -propanolo (The Merck Index, XI ed. , n° 480, pag. 76) e ai suoi isomeri 3 -ammino-1 -propanolo e 1 -ammino-2-propanolo.
Preferiti sono i sali di S(+)Ibuprofen con dietanolammina, trietanolammina e 2-ammino-1 -propanolo.
I sali di S( )-Ibuprofen oggetto della presente invenzione possono essere preparati per salificazione secondo tecniche convenzionali che prevedono la dissoluzione dell’S(+)-lbuprofen in un solvente organico quale etanolo o acetone e la cristallizzazione del sale desiderato per aggiunta della base alla soluzione.
Inoltre, i sali di S(+)-Ibuprofen oggetto della presente invenzione possono essere preparati per salificazione dell'S(+)-Ibuprofen in ambiente acquoso senza richiedere l'utilizzo di alcun solvente organico.
La preparazione dei sali di S(+)-Ibuprofen con mono-, di- e trialcanolammine per salificazione in ambiente acquoso, che costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione, viene effettuata per riscaldamento dell'S(+)-Ibuprofen fino a fusione in un adatto miscelatore, per successiva aggiunta di acqua calda e di base in quantità equimolare rispetto all'S(+)--Ibuprofen sotto agitazione e per evaporazione finale dell'acqua dalla massa omogenea così ottenuta.
I sali di S(+)-Ibuprofen con mono-, di- e trialcanolammine oggetto della presente invenzione possono essere formulati in composizioni farmaceutiche solide, liquide o semisolide adatte per la somministrazione parenterale, enterale o topica.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace di uno o più sali di S(+)-Ibuprofen con mono, di- o trialcanolammine in miscela con un adatto veicolante per uso farmaceutico.
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione possono essere preparate secondo tecniche convenzionali in quanto i sali di S(+)-Ibuprofen con mono-, di- o trialcanolammine non presentano gli inconvenienti formulativi dell'S(+)--Ibuprofen.
E' importante sottolineare, a questo proposito, che i sali di S(+)-Ibuprofen oggetto della presente invenzione possono essere vantaggiosamente formulati non solo in formulazioni liquide, grazie alla loro elevata idrosolubilità, ma anche in formulazioni solide quali granulati e compresse.
Pertanto, i sali di S(+)-Ibuprofen oggetto della presente invenzione presentano molteplici vantaggi sia da un punto di vista farmacologico sia da un punto di vista farmaceutico.
Infatti, oltre a mantenere i vantaggi terapeutici legati all’uso dell’enantiomero attivo S(+)-Ibuprofen, la loro elevata biodisponibilità permette di ottenere livelli plasmatici terapeuticamente efficaci entro un brevissimo intervallo di tempo (pochi minuti) dalla somministrazione.
Questa caratteristica è estremanente importante soprattutto per la terapia analgesica.
Dal punto di vista formulativo i sali di S(+)-Ibuprofen oggetto della presente invenzione sono particolarmente idonei perché sono composti molto idrosolubili, non igroscopici, stabili sia in soluzione sia allo stato solido.
Inoltre, le soluzioni acquose dei sali di S(+)-Ibuprofen oggetto della presente invenzione hanno un pH sostanzialmente neutro che rappresenta un vantaggio sia per formulazioni da somministrare per via iniettiva sia per formulazioni sia solide sia liquide da somministrare per via orale.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione dei sali di S(+)-Ibuprofen
S(+)-Ibuprofen (600 g; 2,9 moli) è stato posto in un miscelatore planetario riscaldato a 80°C e fuso sotto lenta agitazione. Alla massa fusa così ottenuta fe stata aggiunta, sotto agitazione, dìetanolammina (305,8 g; 2,9 moli) ed acqua distillata (103 mi) riscaldata a 95°C.
Dopo circa 1,5 ore, il sale ottenuto è stato setacciato (rete da A mm) ed è stato essiccato in stufa per 2 ore alla temperatura di 40°C.
Il granulare parzialmente essiccato è stato nuovamente setacciato (rete da 1 mm) ed essiccato per una notte in stufa a 45°C.
Il sale di S(+)-Ibuprofen con dìetanolammina è stato così ottenuto come polvere cristallina lievemente gialla con rese praticamente quantitative.
Il composto ottenuto è stato caratterizzato tramite analisi calorimetrica differenziale (DSC) che ha mostrato un unico picco endotermico relativo alla fusione del sale ottenuto (95,48°C).
Operando in maniera analoga sono stati preparati i seguenti composti:
sale di S(+)-Ibuprofen con trietanolammina
polvere cristallina lievemente gialla
DSC: 90,51°C
sale di S(+)-Ibuprofen con 2-antnino-1-propanolo
polvere cristallina bianco avorio
DSC: 148,21°C
Esempio 2
Preparazione di bustine contenenti il sale di S(+)-Ibuprofen con dietanolammina·
Il sale di S(+)-Ibuprofen con dietanolammina sotto forma di granulare, preparato come descritto nell’esempio 1, è stato posto in un miscelatore e sono stati aggiunti saccarosio, saccarina sodica, aspartame ed aroma menta in modo da ottenere la seguente composizione unitaria:
sale di S(+)-Ibuprofen con dietanolammina 302 mg [equivalente a 200 mg di S(+)-Ibuprofen]
saccarina sodica 15 mg aspartame 25 mg aroma menta 100 mg saccarosio q.b. a 3000 mg dopo miscelazione per 20 minuti e ripartizione in bustine.
Esempio 3
Preparazione di bustine contenenti il sale di S(+)-Ibuprofen con trietanalammina-Operando in maniera analoga a quella descritta nell'esempio 2 sono state preparate bustine aventi la seguente composizione unitaria:
sale di S(+)-Ibuprofen con trietanolammina 345 mg [equivalente a 200 mg di S(+)-Ibuprofen]
saccarina sodica 15 mg aspartame 25 mg aroma menta 100 mg saccarosio q.b. a 3000 mg Esempio 4
Preparazione di bustina contenenti il sale di S(+)-Ibuprofen con -2-ammino-l -propanolo
Operando in maniera analoga a quella descritta nell’esempio 2 sono state preparate bustine aventi la seguente composizione unitaria:
sale di S(+)-lbuprofen con 2-ammino-1 -propanolo 273 mg [equivalente a 200 mg di 5(+)-Ibuprofen]
saccarina sodica 15 mg aspartame 25 mg aroma menta 100 mg saccarosio q.b. a 3000 mg Esempio 5
Prove di solubilità
Le bustine preparate come descritto negli esempi 2, 3 e 4 sono state poste in 100 ml di acqua distillata a temperatura ambiente e sono stati valutati i seguenti parametri: velocità di dissoluzione e pH della soluzione.
I tempi di dissoluzione sono stati pari a circa 1 minuto per tutte le composizioni saggiate mentre i valori di pH delle soluzioni risultanti sono riportati nella seguente tabella. Tabella 1
Valori di pH delle soluzioni ottenute per dissoluzione dei granulati degli esempi 2, 3 e 4 in 100 ml di acqua.
Claims (9)
- Rivendicazioni 1) Sali dell'acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con mono-, di- e trialcanolammine scelte tra etanolammina, dietanolammina, trietanolanmina e propanolammine.
- 2) Sale dell’acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con dietanolammina.
- 3) Sale dell'acido S(+)-2-<4-isobutilfenil>propionico con trietanolammina.
- 4) Sale dell'acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con 2-ammino-1-propanolo.
- 5) Un processo per la preparazione dei sali dell'acido S(+)-2--(4-isobutilfenil)propionico secondo la rivendicazione 1 che comprende la miscelazione di quantità equimolari dell’acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con una mono-, di- o trialcanolammina in acqua e l'isolamento del sale dell'acido S(+)-2--(4-isobutilfenil)propionico per evaporazione dell'acqua.
- 6) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di uno o più sali dell'acido S(+)-2--(4-isobutilfenil)propionico secondo la rivendicazione 1 in miscela con un adatto veicolante per uso farmaceutico.
- 7) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace del sale dell'acido S(+)-2-(4-isobutìlfenil)propionico con dietanolammina in miscela con un adatto veicolante per uso farmaceutico.
- 8) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace del sale dell'acido S(+)-2-( A-isobutilfeniDpropionico con trietanolammina in miscela con un adatto veicolante per uso farmaceutico.
- 9) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace del sale dell'acido S(+)-2-(4-isobutilfeniDpropionico con 2-ammino-1-propanolo in miscela con un adatto veicolante per uso farmaceutico.
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Effective date: 19971020 |